一种6氯烟酸的制备方法.pdf

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1、(10)申请公布号 CN 103570612 A (43)申请公布日 2014.02.12 CN 103570612 A (21)申请号 201310553004.8 (22)申请日 2013.11.08 C07D 213/803(2006.01) C07D 213/80(2006.01) (71)申请人 常熟市联创化学有限公司 地址 215500 江苏省苏州市常熟市何市镇项 桥村 8 号 (72)发明人 陈华 (54) 发明名称 一种 6- 氯烟酸的制备方法 (57) 摘要 本发明公开了一种 6- 氯烟酸的制备方法， 以 氯苯为溶剂， 以 2- 氯 -5- 甲基吡啶为起始原料， 在醋酸钴的催。

2、化下， 经氧气直接氧化制得 6- 氯烟 酸粗品， 再经重结晶获得 6- 氯烟酸成品。本方法 避免了大量使用对环境污染较大的酸或高锰酸钾 等， 且反应条件温和， 产品质量与收率达到了较高 的水平。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 4 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书4页 (10)申请公布号 CN 103570612 A CN 103570612 A 1/1 页 2 1. 一种 6- 氯烟酸的制备方法， 其特征在于， 其化学反应式如下 ： 具体制备方法包括如下步骤 ： 1) 在反应容器中， 以氯苯为溶剂， 按照 100 ： 。

3、1 100 ： 15 的重量比投入 2- 氯 -5- 甲基 吡啶和催化剂醋酸钴 ； 2) 通入氧气进行氧化反应， 通入的氧气流量为 0.2L mim 1.0L mim， 反应温度控 制在 60 120， 反应时间为 2 8 小时 ； 3) 反应毕， 反应液冷却， 过滤得 6- 氯烟酸粗品与催化剂的混合物 ； 4) 所得 6- 氯烟酸粗品混合物经溶剂重结晶， 得 6- 氯烟酸成品。 2. 根据权利要求 1 所述的 6- 氯烟酸的制备方法， 其特征在于， 所述步骤 4) 中， 回收并 蒸发重结晶母液， 所得催化剂及残留产物的混合物直接用于下批投料。 3. 根据权利要求 2 所述的 6- 氯烟酸的制。

4、备方法， 其特征在于， 所述步骤 1) 中， 按照 100 ： 3 100 ： 12 的重量比投入 2- 氯 -5- 甲基吡啶和催化剂醋酸钴。 4. 根据权利要求 3 所述的 6- 氯烟酸的制备方法， 其特征在于， 所述步骤 1) 中， 按照 100 ： 5 100 ： 10 的重量比投入 2- 氯 -5- 甲基吡啶和催化剂醋酸钴。 5. 根据权利要求 1-4 中任一项所述的 6- 氯烟酸的制备方法， 其特征在于， 所述步骤 2) 中， 通入的氧气流量为 0.3L mim 0.8L mim， 反应温度控制在 70 100， 反应时间 为 4 7 小时。 6. 根据权利要求 5 所述的 6- 氯。

5、烟酸的制备方法， 其特征在于， 所述步骤 3) 中， 反应液 冷却至室温， 过滤得 6- 氯烟酸粗品与催化剂混合物， 用于重结晶。 7. 根据权利要求 6 所述的 6- 氯烟酸的制备方法， 其特征在于， 所述步骤 4) 中， 用于重 结晶的溶剂为甲醇或甲醇与乙醇的混合溶剂。 8.根据权利要求7所述的6-氯烟酸的制备方法， 其特征在于， 所述步骤4)包括如下具 体步骤 ： 将所得 6- 氯烟酸粗品混合物置于烧瓶中， 加入重结晶溶剂， 搅拌升温至回流， 待 6- 氯 烟酸粗品混合物全部溶解， 保温 3 7min， 保温毕体系内温降至 3 7， 析出结晶， 维持此 内温继续搅拌 1 1.5 小时， 。

6、再过滤， 所得潮品于 75 90干燥 3 5 小时， 得 6- 氯烟酸 成品。 9. 根据权利要求 8 所述的 6- 氯烟酸的制备方法， 其特征在于， 所述催化剂循环使用时 的补加量占原催化剂投料量的 3 8。 权 利 要 求 书 CN 103570612 A 2 1/4 页 3 一种 6- 氯烟酸的制备方法 技术领域 0001 本发明涉及精细有机中间体的合成领域， 具体涉及一种催化氧化法制备 6- 氯烟 酸的方法。 背景技术 0002 6- 氯烟酸是他扎罗丁等药物的关键中间体， 也可用于新兴农药产品的合成领域 ； 目前报道的 6- 氯烟酸的制备方法， 主要有以下 3 条 ： 0003 (1)。

7、 以 2- 氯 -5- 三氯甲基吡啶为原料 0004 专利 CN1803772A 及 EP0092117B1 公开的方法为， 以 2- 氯 -5- 三氯甲基吡啶为原 料， 与大量的无机酸进行反应， 再进行水解获得产物 6- 氯烟酸。 0005 0006 该方法需要消耗大量的酸， 在工业化过程中， 将存在三废处理问题。 0007 (2)文献Synthesis and Applications of Isotopically Labelled Compounds， Proceedings of the International Symposium8th， Boston， MA， United S。

8、tates， June1-5， 2003， 2003， 309-312 ； 2004， 以 2- 氯 -5- 溴吡啶合成 6- 氯烟酸。 0008 0009 该方法需要在低于零下 70条件下反应， 且需要用到对空气湿度极为敏感的丁基 锂， 这不仅对工业化设备有较高要求， 还对安全生产带来一定的压力。 0010 (3) 文献 Heteroatom Chemistry.15(1).67-70 ； 2003 以及专利 PCT Int.Appl.， 2004096237， 11Nov2004 报道了高锰酸钾氧化 2- 氯 -5- 甲基吡啶， 再酸化生成 6- 氯烟酸的 工艺路线。 0011 0012 。

9、该方法会产生大量二氧化锰固体残渣， 在工业化过程中， 同样将存在三废处理问 题。 说 明 书 CN 103570612 A 3 2/4 页 4 发明内容 0013 本发明的目的在于提供一种 6- 氯烟酸的制备方法， 以 2- 氯 -5- 甲基吡啶为起始 原料， 在醋酸钴的催化下， 经氧气直接氧化制得 6- 氯烟酸。本方法避免了大量使用对环境 污染较大的液体酸或高锰酸钾， 且反应条件温和， 产品质量与收率达到了较好的水平。 0014 为实现上述目的， 本发明的技术方案是设计一种 6- 氯烟酸的制备方法， 以氯苯为 溶剂， 以 2- 氯 -5- 甲基吡啶为起始原料， 在醋酸钴的催化下， 经氧气直接。

10、氧化制得 6- 氯烟 酸粗品， 所得粗品经溶剂重结晶获得 6- 氯烟酸成品。 0015 本发明反应式如下 ： 0016 0017 具体制备方法包括如下步骤 ： 0018 1)在反应容器中， 以氯苯为溶剂， 按照100 ： 1100 ： 15的重量比投入2-氯-5-甲 基吡啶和催化剂醋酸钴 ； 0019 2) 通入氧气进行氧化反应， 通入的氧气流量为 0.2L mim 1.0L mim， 反应温 度控制在 60 120， 反应时间为 2 8 小时 ； 0020 3) 反应毕， 反应液冷却， 过滤得 6- 氯烟酸粗品与催化剂的混合物 ： 0021 4) 所得 6- 氯烟酸粗品混合物经溶剂重结晶， 。

11、得 6- 氯烟酸成品。 0022 优选的， 所述步骤 4) 中， 回收并蒸发重结晶母液， 所得催化剂及残留产物的混合 物直接用于下批投料。 0023 优选的， 所述步骤 1) 中， 按照 100 ： 3 100 ： 12 的重量比投入 2- 氯 -5- 甲基吡啶 和催化剂醋酸钴。 0024 优选的， 所述步骤 1) 中， 按照 100 ： 5 100 ： 10 的重量比投入 2- 氯 -5- 甲基吡啶 和催化剂醋酸钴。 0025 优选的， 所述步骤 2) 中， 通入的氧气流量为 0.3L mim 0.8L mim， 反应温度 控制在 70 100， 反应时间为 4 7 小时。 0026 优选的。

12、， 所述步骤 3) 中， 反应液冷却至室温， 过滤得 6- 氯烟酸粗品与催化剂混合 物， 用于重结晶。 0027 优选的， 所述步骤 4) 中， 用于重结晶的溶剂为甲醇或甲醇与乙醇的混合溶剂。 0028 优选的， 所述步骤 4) 包括如下具体步骤 ： 0029 将所得 6- 氯烟酸粗品混合物置于烧瓶中， 加入重结晶溶剂， 搅拌升温至回流， 待 6-氯烟酸粗品混合物全部溶解， 保温37min， 保温毕体系内温降至37， 析出结晶， 维 持此内温继续搅拌 1 1.5 小时， 再过滤， 所得潮品于 75 90干燥 3 5 小时， 得 6- 氯 烟酸成品。 0030 优选的， 所述催化剂循环使用时的补。

13、加量占原催化剂投料量的 3 8。 0031 在本发明反应过程中， 氯苯作为溶剂， 其在反应容器中的添加量可根据需要适当 添加。 0032 本发明的优点和有益效果在于 ： 提供一种6-氯烟酸的制备方法， 以2-氯-5-甲基 吡啶为起始原料， 在醋酸钴的催化下， 经氧气直接氧化制得 6- 氯烟酸。本方法避免了大量 说 明 书 CN 103570612 A 4 3/4 页 5 使用对环境污染较大的液体酸或高锰酸钾， 且反应条件温和， 产品质量与收率达到了较好 的水平。本发明的优点还在于， 使得 6- 氯烟酸能够安全地、 成本经济地进行工业化的大规 模生产。 具体实施方式 0033 下面结合实施例， 。

14、对本发明的具体实施方式作进一步描述。以下实施例仅用于更 加清楚地说明本发明的技术方案， 而不能以此来限制本发明的保护范围。 0034 本发明具体实施的技术方案是 ： 0035 实施例 1 0036 在 1000mL 烧瓶中， 搅拌下加入 450g 氯苯， 100g 的 2- 氯 -5- 甲基吡啶， 以及 3g 催 化剂醋酸钴， 加热体系升温至 80， 通入氧气， 氧气流量控制在 0.4L mim， 在此条件下反 应 4 小时。反应毕， 将体系冷却至室温并过滤， 干燥得 119g6- 氯烟酸与醋酸钴的混合物。 0037 将所得上述混合粗品置于1000mL烧瓶中， 加入600g重结晶溶剂甲醇， 搅。

15、拌升温至 回流， 待6-氯烟酸粗品全部溶解， 保温5min后， 体系缓慢降温至5， 析出白色结晶， 维持此 内温继续搅拌 1 小时后， 过滤， 少量冷却的甲醇洗涤滤饼一次， 所得潮品于 80下干燥 4 小 时， 得 6- 氯烟酸 98.5g， 纯度 99.52 (HPLC)， 收率 79.7 ( 不计母液中残存的产物， 后面 略写为 “不计母液” )。 0038 回收重结晶母液， 所得催化剂及残余产物不分离， 直接用于下次投料。 0039 实施例 2 0040 在 1000mL 烧瓶中， 搅拌下加入 600g 氯苯， 100g 的 2- 氯 -5- 甲基吡啶， 以及 1g 催 化剂醋酸钴， 加。

16、热体系升温至 70， 通入氧气， 氧气流量控制在 1.0L mim， 在此条件下反 应 5 小时。反应毕， 将体系冷却至室温并过滤， 烘干得 107g6- 氯烟酸与醋酸钴的混合物。 0041 将所得上述混合粗品置于1000mL烧瓶中， 加入550g重结晶溶剂甲醇， 搅拌升温至 回流， 待 6- 氯烟酸粗品全部溶解， 保温 3min 后， 体系降温至 7， 析出白色结晶， 维持此内 温继续搅拌 70min 后滤去结晶母液， 所得潮品置烘箱中于 75下干燥 5 小时， 得 87.6g 的 6- 氯烟酸， 纯度 98.24 (HPLC)， 收率 70.9 ( 不计母液 )。 0042 回收重结晶母液。

17、， 所得催化剂及剩余产物用作下次投料。 0043 实施例 3 0044 在 1000mL 烧瓶中， 搅拌下加入 400g 氯苯， 100g 的 2- 氯 -5- 甲基吡啶， 以及 10g 催 化剂醋酸钴， 加热体系升温至100， 通入氧气， 氧气流量控制在0.4Lmim， 在此条件下反 应 7 小时。反应毕， 将体系冷却至室温并过滤， 烘干得 114g6- 氯烟酸与醋酸钴的混合物 0045 将所得上述混合粗品置于1000mL烧瓶中， 加入570g重结晶溶剂甲醇， 搅拌升温至 回流， 待 6- 氯烟酸粗品全部溶解， 保温 7min 后， 体系降温至 3， 析出白色结晶， 维持此内 温继续搅拌 9。

18、0min 后滤去结晶母液， 所得潮品置烘箱中于 90下干燥 3 小时， 得 95.2g 的 6- 氯烟酸正品， 纯度 99.39 (HPLC)， 收率 77.1 ( 不计母液 )。 0046 回收重结晶母液， 所得催化剂及剩余产物用作下次投料。 0047 实施例 4 0048 在实施例 1 的基础上， 仅改变催化剂醋酸钴投入量为 5g， 反应时间为 8 小时， 所得 产物纯度 99.53 (HPLC)， 收率 79.5 ( 不计母液 )。 说 明 书 CN 103570612 A 5 4/4 页 6 0049 实施例 5 0050 在实施例 1 的基础上， 仅改变催化剂醋酸钴投入量为 7g， 。

19、氧气流量为 0.8L mim， 所得产物纯度 99.74 (HPLC)， 收率 79.4 ( 不计母液 )。 0051 实施例 6 0052 在实施例 1 的基础上， 仅改变催化剂醋酸钴投入量为 12g， 氧气流量为 0.3L mim， 反应时间为 2 小时， 所得产物纯度 99.31 (HPLC)， 收率 75.2 ( 不计母液 )。 0053 实施例 7 0054 在实施例 1 的基础上， 仅改变催化剂醋酸钴投入量为 15g， 反应温度为 60， 所得 产物纯度 98.19 (HPLC)、 收率 65.6 ( 不计母液 )。 0055 实施例 8 0056 在实施例 1 的基础上， 仅改变。

20、氧气流量控制在 0.2L mim， 反应温度为 120， 所 得产物纯度 94.66 (HPLC)， 收率 68.4 ( 不计母液 )。 0057 实施例 9 0058 在实施例 1 的基础上， 仅改变重结晶溶剂为甲醇与乙醇的混合溶剂 ( 混合溶剂体 积比为 V 甲醇 V 乙醇 =5 1)， 其用量是所得反应粗品的 8 倍 ( 重量 )， 所得产物纯度 99.61 (HPLC)， 收率 77.23 ( 不计母液 )。 0059 实施例 10 0060 在实施例 1 的基础上， 催化剂醋酸钴连同残留的产物一起投入下一批反应体系， 催化剂每次补加原投料量的 5， 重复使用至第 8 次， 粗品以 5。

21、 倍量甲醇结晶， 产物纯度 (HPLC)99.26， 平均收率为 83.22 ( 不计母液 )。 0061 实施例 11 0062 在实施例 1 的基础上， 催化剂醋酸钴连同从上一料回收的产物一起投入下一批反 应体系， 催化剂每次补加原投料量的 3， 重复使用至第 9 次， 粗品以 5 倍量甲醇结晶， 产物 纯度 (HPLC)99.18， 平均收率为 82.12 ( 不计母液 )。 0063 实施例 12 0064 在实施例 1 的基础上， 催化剂醋酸钴连同从上一料回收的产物一起投入下一批反 应体系， 催化剂每次补加原投料量的 8， 重复使用至第 6 次， 粗品以 5 倍量甲醇结晶， 产物 纯度 (HPLC)99.51， 平均收率为 83.14 ( 不计母液 )。 0065 以上所述仅是本发明的优选实施方式， 应当指出， 对于本技术领域的普通技术人 员来说， 在不脱离本发明技术原理的前提下， 还可以做出若干改进和润饰， 这些改进和润饰 也应视为本发明的保护范围。 说 明 书 CN 103570612 A 6 。