罗苏伐他汀钙盐的制备方法 本发明涉及一种化学方法的改进，特别是一种制备(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸钙盐(如下图所示)的化学方法，该方法用于制备其中用于治疗高胆固醇血症、高脂蛋白血症和动脉粥样硬化的药物。
欧洲专利0521471公开了化合物(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸(以下称为“药物”)及其钠盐和钙盐。该专利也描述了合成这种药物钙盐的方法，该方法的最后一步是将这种药物的钠盐转换为钙盐。然后，收集所生成的钙盐并干燥，并且可按需要进一步处理。
这种将钠盐转换为钙盐，然后收集所生成的钙盐并干燥的方法也在我们的国际专利申请WO 00/49014中描述过。
上述两篇专利文件中描述的方法包括以下步骤：于20℃向所述钠盐的水溶液中滴加入氯化钙水溶液，搅拌所得混合物例如45分钟，然后过滤分离产物沉淀；洗涤过滤出的产物并于40℃减压干燥；需要充分洗涤以保证除去作为反应副产物的氯化钠；然后需要过滤和干燥，以使最终产品适合作为药物使用。
根据这些专利申请所描述的方法，在20℃沉淀可使生成的产物具有一种难于并减慢(即效率低)过滤的物理形式，并且过滤后保留大量的水。为了获得适合作为药物使用的最终产物，必须进一步干燥。虽然小试(实验室)、中试规模可操作，但在生产规模，操作要求如此处理的产品是很成问题的，并且在产量和潜在的产品质量方面不是令人满意的。
我们发现了一种令人惊奇的制备所述钙盐的改进方法，所述方法导致在分离过程中改善产物的过滤效率。
一般来说，提高过滤效率的标志是指在过滤过程中从产物中除去更多地溶剂如水，而使过滤更快。可理解通常为了达到相同的目标，分离后含少量溶剂(如水)的产物要比含溶剂量高的产物所需的干燥时间短。也可理解在产物最初的分离过程中，有效过滤对作为后续洗涤过程的一部分进行的过滤具有优势。
所以，可理解本发明方法具有显著的制备优势，例如增加产量。
相应地，本发明提供一种制备(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸钙盐的改进方法，所述方法包括将氯化钙溶液与(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸的水溶性盐溶液混合，选定其中的工艺参数以使生成的产物显示具有提高过滤效率的特性。
合适的水溶性盐可为金属盐，例如以下碱金属的盐，如钠、锂或钾；或铵盐或有机胺盐，如甲胺或TRIS(三(羟甲基)甲胺)盐。优选的盐有钠盐、钾盐和铵盐。进一步优选的盐有铵盐、甲胺盐和TRIS盐。更进一步优选TRIS盐。最优选钠盐。
为了避免疑惑，所述水溶性盐溶液可通过将固体形式的所述盐溶于水来制备。或者，所述水溶性盐溶液可由(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸或它的合适衍生物例如其它盐形式生成。例如，当所述水溶性盐为钠盐时，它可用例如碳酸钠或氢氧化钠、优选氢氧化钠的钠碱处理其它盐(固体形式或混悬液或水溶液)如胺盐(例如铵或甲胺盐)产生。钠碱水溶液更方便。类似地，其他碱如其他碱金属碱可用于制备其他水溶性盐溶液。
一般而言，氯化钙溶液应为水溶液或者大致为水溶液。通常所述水溶性盐溶液应为水溶液或者大致为水溶液。此处的大致为水溶液，我们指一种也可含少量有机化合物或无机化合物的水溶液，例如前面制备步骤后未完全除去的溶剂带来的有机化合物或无机化合物。可以理解的是，因有少量有机或无机杂质的存在而要求调整本文描述的工艺条件(例如温度)，以便获得能有效地过滤的产物，但是任何一种工艺条件的调整都不要求本领域技术人员进行不适当的试验。
一般而言，本发明的特征工艺参数包括两种溶液相加时的温度和任选两种溶液混合的时间。
通常，两种溶液的混合是由向药物水溶性盐溶液中加入氯化钙溶液来完成的。一般而言，加氯化钙溶液的过程需要一定的时间，下文中称为“加入时间”。当氯化钙溶液加完后，该混合物一般搅拌一段时间，下文中称为“保持时间”。上文中提及的将氯化钙溶液与所述水溶性盐溶液混合一段时间，可理解为指混合这些溶液所需的加入时间和保持时间。
本发明的一方面，选择加入温度以生成可以提高过滤效率的产物。
在一个实施方案中，加入是在30℃至约45℃之间的温度(以下称为“加入温度”)下进行的，优选在32℃至43℃之间，更优选在35℃至42℃之间，且最优选在约40℃。在另一个实施方案中，加入温度在30℃和43℃之间，通常在30℃和40℃之间。
因此，一方面本发明提供一种制备(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸钙盐的方法，所述方法包括在选择加入温度来生成显示提高过滤效率的产物的条件下，将氯化钙溶液与(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸的水溶性盐溶液混合。
在加到所述水溶性盐溶液中之前，可加热氯化钙溶液，然而可理解的是，加热应不造成加入温度升高到超过45℃，并优选不超过40℃。可以理解的是，加入温度是指所述水溶性盐溶液的温度。
本发明的一方面，选择加入温度、加入时间和保持时间以生成可以提高过滤效率的产物。
在本发明的一个实施方案中，加入时间为5-60分钟，特别为15-30分钟。
在一个实施方案中，保持时间为至少10分钟。在另一个实施方案中，保持时间为至少15分钟。在再一个实施方案中，保持时间为至少30分钟。通常在保持时间内、大约在加入温度下搅拌混合物。。
因此，一方面本发明提供一种制备(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸钙盐的方法，所述方法包括在选择加入温度、加入时间和保持时间(均如上文定义)以生成显示提高过滤效率的产物的条件下，将氯化钙溶液与(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸的水溶性盐溶液混合。
特别是在32℃至43℃之间、在15-30分钟内加入氯化钙，混合物在32℃至43℃之间保持至少15分钟，然后经过滤分离出产物并干燥。
特别是在32℃至43℃之间、在15-30分钟内加入氯化钙，混合物在32℃至43℃之间保持至少30分钟，然后经过滤分离出产物并干燥。
本发明再一方面，选择加入温度和保持时间以生成显示提高过滤效率的产物。
特别是加入温度为32℃-43℃，且保持时间为至少30分钟。另一方面，加入温度为32℃-43℃，且保持时间为至少15分钟。
本发明再一方面，选择加入温度以生成显示提高过滤效率的产物。特别是加入温度为32℃-43℃。在再一方面，温度为约40℃。
本发明的再一方面，选择加入时间以生成显示提高过滤效率的产物。特别是加入时间为15-30分钟。
本发明的再一方面，选择保持时间以生成显示提高过滤效率的产物。特别是保持时间为至少15分钟。
如前所述，本发明方法导致一种更有效的过滤方法，以致过滤器上分离出的固体产物比在20℃经过沉淀获得的等量产物含有较少量的水(因而“膏浓度(paste strength)”较高)。典型地，用本发明方法获得的膏浓度将大于45％w/w。做为膏浓度增强的结果，从过滤器中取出后的最后干燥时间可能缩短，因此产量可提高。
因此一方面，本发明提供一种制备(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸钙盐的方法，所述方法包括在选择加入温度、加入时间和保持时间以生成膏浓度大于45％w/w如约50％w/w、约55％w/w、约60％w/w、约65％w/w、约70％w/w、约75％w/w、约80％w/w、约85％w/w、约90％w/w或约95％w/w的产物的条件下，将氯化钙溶液与(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸的水溶性盐溶液混合。
本发明的再一方面提供一种制备(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸钙盐的方法，所述方法包括以下步骤：在30-45℃、5-60分钟内，将氯化钙溶液加入到(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸的水溶性盐溶液中，保持该混合物在30-45℃至少10分钟，过滤，任选洗涤并干燥所得产物。
本发明再一方面提供一种制备(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸钙盐的方法，所述方法包括以下步骤：在32-43℃、15-30分钟内，将氯化钙溶液加入到(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸的水溶性盐溶液中，保持该混合物在32-43℃至少15分钟，过滤，任选洗涤并干燥所得产物。
本发明再一方面提供一种制备(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸钙盐的方法，所述方法包括以下步骤：在30-45℃将氯化钙溶液加入到(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸的水溶性盐溶液中，过滤，任选洗涤并干燥所得产物。
本发明再一方面提供一种制备(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸钙盐的方法，所述方法包括以下步骤：在32-43℃将氯化钙溶液加入到(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸的水溶性盐溶液中，过滤，任选洗涤并干燥所得产物。
本发明再一方面提供一种制备(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸钙盐的方法，所述方法包括以下步骤：在30-45℃、5-60分钟内，将氯化钙溶液加入到(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸的水溶性盐溶液中，该混合物在30-45℃保持至少10分钟，过滤，任选洗涤并干燥所得产物，所得产物的膏浓度大于约45％w/w，如约50％w/w、约55％w/w、约60％w/w、约65％w/w、约70％w/w、约75％w/w、约80％w/w、约85％w/w、约90％w/w或约95％w/w。
本发明再一方面提供一种制备(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸钙盐的方法，所述方法包括以下步骤：在32-43℃、15-30分钟内，将氯化钙溶液加入到(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸的水溶性盐溶液中，该混合物在32-43℃保持至少15分钟，过滤，任选洗涤并干燥所得产物，所得产物的膏浓度大于约45％w/w，如约50％w/w、约55％w/w、约60％w/w、约65％w/w、约70％w/w、约75％w/w、约80％w/w、约85％w/w、约90％w/w或约95％w/w。
本发明再一方面提供一种制备(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸钙盐的方法，所述方法包括以下步骤：在30-45℃将氯化钙溶液加入到(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸的水溶性盐溶液中，过滤，任选洗涤并干燥所得产物，所得产物的膏浓度大于约45％w/w，如约50％w/w、约55％w/w、约60％w/w、约65％w/w、约70％w/w、约75％w/w、约80％w/w、约85％w/w、约90％w/w或约95％w/w。
本发明再一方面提供一种制备(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸钙盐的方法，所述方法包括以下步骤：在32-43℃将氯化钙溶液加入到(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸的水溶性盐溶液中，过滤，任选洗涤并干燥所得产物，所得产物的膏浓度大于约45％w/w，如约50％w/w、约55％w/w、约60％w/w、约65％w/w、约70％w/w、约75％w/w、约80％w/w、约85％w/w、约90％w/w或约95％w/w。
本发明再一方面提供一种可通过本发明方法获得的产品。
本发明的另一方面提供一种通过本发明方法获得的产品。
本发明的另一方面提供一种本发明方法的产品，该产品由过滤器分离得到，具有大于45％w/w的膏浓度。本发明的另一方面提供一种本发明方法的产品，该产品由过滤器分离得到，具有大于50％w/w的膏浓度。本发明的另一方面提供一种本发明方法的产品，该产品由过滤器分离得到，具有大于70％w/w的膏浓度。本发明的另一方面提供一种本发明方法的产品，该产品由过滤器分离得到，具有大于80％w/w的膏浓度。可以理解的是，术语“膏浓度”定义为产品化合物在被分离的固体产品(含有大量平衡水)中的％w/w。
分离产品的适当条件包括加压过滤或离心。例如，产品可在氮气流或真空下通过压力过滤器或离心机来干燥，或从分离设备中放入到锥形干燥器中并真空干燥。
用本发明方法达到的过滤效率的提高，如上文所述，导致全部或部分得到的固体产品拥有与用先有技术所述方法获得的产品不同的物理形式。作为本发明再一方面提供了这种不同的物理形式。可以理解的是，用本发明方法和用先有技术所述方法获得的固体产品都是无定形的，因此，由本发明方法引起的任何物理形式的差别都不应归于结晶性。
这种不同的物理形式表现在由本发明方法获得的产品粒度的增加上。粒度可用例如本领域任何已知方法测量固体的比表面积来表示。由本发明方法获得的产品的比表面积一般小于约1m2/g(按费希尔(Fisher)法测定，例如，可参见：Gooden，Ernest L and Smith Charles M，IndEng Chem，Anal Ed.12，479-482(1940)，和Corman P.C.，J.Soc.Chem.Ind，57，225-239)。相反，用先有技术方法(在低温，如20℃)获得的产品的比表面积通常大于或等于约2m2/g。可理解低比表面积原料的产生一般导致产品在给定过滤时间后具有更高的膏浓度。或者，具有低比表面积的原料达到一定膏浓度所需的过滤时间通常较短。一般而言，用本发明方法可在最多15分钟内，在实验室规模达到至少50％的膏浓度。
一方面，用费希尔法测定的比表面积(SSA)为小于1m2/g。另一方面，SSA为小于0.9m2/g。另一方面，SSA为小于0.8m2/g。另一方面，SSA为小于0.7m2/g。另一方面，SSA为小于0.6m2/g另一方面，SSA为小于0.5m2/g。另一方面，SSA为小于0.4m2/g。另一方面，SSA为小于0.5m2/g。另一方面，SSA为小于0.3m2/g。
将认识到由本发明方法获得的产品粒度的增加也可导致经过滤、任选洗涤和干燥后获得的原料具有有益的特性。例如，随着粒度增加，经过滤和干燥的原料更易流动和/或更易粉碎和/或更易于配制(例如用本领域任何已知方法压成片剂)。
一方面，本发明提供一种制备(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸钙盐的方法，所述方法包括以下步骤：在选择加入温度以生成比表面积小于1m2/g(用费希尔法测定)的产品的条件下，将氯化钙溶液与(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸的水溶性盐溶液混合。
一方面，本发明提供一种制备(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸钙盐的方法，所述方法包括在选择加入温度以生成比表面积小于0.8m2/g(用费希尔法测定)的产品的条件下，将氯化钙溶液与(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸的水溶性盐溶液混合。
一方面，本发明提供一种制备(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸钙盐的方法，所述方法包括在选择加入温度以生成比表面积小于0.6m2/g(用费希尔方法测定)的产品的条件下，将氯化钙溶液与(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸的水溶性盐溶液混合。
一方面，本发明提供一种制备(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸钙盐的方法，所述方法包括在选择加入温度以生成比表面积小于0.5m2/g(用费希尔方法测定)的产品的条件下，将氯化钙溶液与(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸的水溶性盐溶液混合。
一方面，本发明提供一种制备(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸钙盐的方法，所述方法包括在选择加入温度以生成比表面积小于0.4m2/g(用费希尔方法测定)的产品的条件下，将氯化钙溶液与(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸的水溶性盐溶液混合。
一方面，本发明提供一种制备(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸钙盐的方法，所述方法包括在选择加入温度、加入时间和保持时间(均如上定义)以生成比表面积小于1m2/g(用费希尔法测定)的产品的条件下，将氯化钙溶液与(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸的水溶性盐溶液混合。
一方面，本发明提供一种制备(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸钙盐的方法，所述方法包括在选择加入温度、加入时间和保持时间(均如上定义)以生成比表面积小于0.8m2/g(用费希尔法测定)的产品的条件下，将氯化钙溶液与(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸的水溶性盐溶液混合。
一方面，本发明提供一种制备(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸钙盐的方法，所述方法包括在选择加入温度、加入时间和保持时间(均如上定义)以生成比表面积小于0.6m2/g(用费希尔法测定)的产品的条件下，将氯化钙溶液与(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸的水溶性盐溶液混合。
一方面，本发明提供一种制备(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸钙盐的方法，所述方法包括在选择加入温度、加入时间和保持时间(均如上定义)以生成比表面积小于0.5m2/g(用费希尔法测定)的产品的条件下，将氯化钙溶液与(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸的水溶性盐溶液混合。
一方面，本发明提供一种制备(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸钙盐的方法，所述方法包括在选择加入温度、加入时间和保持时间(均如上定义)以生成比表面积小于0.4m2/g(用费希尔法测定)的产品的条件下，将氯化钙溶液与(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸的水溶性盐溶液混合。
本发明的再一方面提供一种制备(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸钙盐的方法，所述方法包括以下步骤：在30-45℃将氯化钙溶液加到(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸的水溶性盐溶液中，过滤，任选洗涤并干燥所得产物，得到比表面积小于1m2/g(用费希尔法测定)的产品。
本发明的再一方面提供一种制备(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸钙盐的方法，所述方法包括以下步骤：在30-45℃将氯化钙溶液加到(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸的水溶性盐溶液中，过滤，任选洗涤并干燥所得产物，得到比表面积小于0.8m2/g(用费希尔法测定)的产品。
本发明的再一方面提供一种制备(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸钙盐的方法，所述方法包括以下步骤：在30-45℃将氯化钙溶液加到(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸的水溶性盐溶液中，过滤，任选洗涤并干燥所得产物，得到比表面积小于0.6m2/g(用费希尔法测定)的产品。
本发明的再一方面提供一种制备(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸钙盐的方法，所述方法包括以下步骤：在30-45℃将氯化钙溶液加到(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸的水溶性盐溶液中，过滤，任选洗涤并干燥所得产物，得到比表面积小于0.5m2/g(用费希尔法测定)的产品。
本发明的再一方面提供一种制备(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸钙盐的方法，所述方法包括以下步骤：在30-45℃将氯化钙溶液加到(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸的水溶性盐溶液中，过滤，任选洗涤并干燥所得产物，得到比表面积小于0.4m2/g(用费希尔法测定)的产品。
本发明的再一方面提供一种制备(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸钙盐的方法，所述方法包括以下步骤：在32-43℃将氯化钙溶液加到(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸的水溶性盐溶液中，过滤，任选洗涤并干燥所得产物，得到比表面积小于1m2/g(用费希尔法测定)的产品。
本发明的再一方面提供一种制备(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸钙盐的方法，所述方法包括以下步骤：在32-43℃将氯化钙溶液加到(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸的水溶性盐溶液中，过滤，任选洗涤并干燥所得产物，得到比表面积小于0.8m2/g(用费希尔法测定)的产品。
本发明的再一方面提供一种制备(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸钙盐的方法，所述方法包括以下步骤：在32-43℃将氯化钙溶液加到(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸的水溶性盐溶液中，过滤，任选洗涤并干燥所得产物，得到比表面积小于0.6m2/g(用费希尔法测定)的产品。
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本发明的再一方面提供一种制备(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸钙盐的方法，所述方法包括以下步骤：在32-43℃将氯化钙溶液加到(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸的水溶性盐溶液中，过滤，任选洗涤并干燥所得产物，得到比表面积小于0.4m2/g(用费希尔法测定)的产品。
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本发明的再一方面提供一种制备(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸钙盐的方法，所述方法包括以下步骤：在约40℃将氯化钙溶液加到(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸的水溶性盐溶液中，过滤，任选洗涤并干燥所得产物，得到比表面积小于0.5m2/g(用费希尔法测定)的产品。
本发明的再一方面提供一种制备(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸钙盐的方法，所述方法包括以下步骤：在约40℃将氯化钙溶液加到(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸的水溶性盐溶液中，过滤，任选洗涤并干燥所得产物，得到比表面积小于0.4m2/g(用费希尔法测定)的产品。
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本发明的再一方面提供一种制备(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸钙盐的方法，所述方法包括以下步骤：在30-45℃、5-60分钟内，将氯化钙溶液加到(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸的水溶性盐溶液中，该混合物在30-45℃保持至少10分钟，过滤，任选洗涤并干燥所得产物，得到比表面积小于0.8m2/g(用费希尔法测定)的产品。
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本发明的再一方面提供一种制备(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸钙盐的方法，所述方法包括以下步骤：在30-45℃、5-60分钟内将氯化钙溶液加到(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸的水溶性盐溶液中，该混合物在30-45℃保持至少10分钟，过滤，任选洗涤并干燥所得产物，得到比表面积小于0.5m2/g(用费希尔法测定)的产品。
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本发明的再一方面提供一种制备(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸钙盐的方法，所述方法包括以下步骤：在32-43℃、15-30分钟内，将氯化钙溶液加到(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸的水溶性盐溶液中，该混合物在32-43℃保持至少15分钟，过滤，任选洗涤并干燥所得产物，得到比表面积小于1m2/g(用费希尔法测定)的产品。
本发明的再一方面提供一种制备(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸钙盐的方法，所述方法包括以下步骤：在32-43℃、15-30分钟内，将氯化钙溶液加到(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸的水溶性盐溶液中，该混合物在32-43℃保持至少15分钟，过滤，任选洗涤并干燥所得产物，得到比表面积小于0.8m2/g(用费希尔法测定)的产品。
本发明的再一方面提供一种制备(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸钙盐的方法，所述方法包括以下步骤：在32-43℃、15-30分钟内，将氯化钙溶液加到(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸的水溶性盐溶液中，该混合物在32-43℃保持至少15分钟，过滤，任选洗涤并干燥所得产物，得到比表面积小于0.6m2/g(用费希尔法测定)的产品。
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本发明优选的方面提供一种包括将氯化钙溶液与(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸的水溶性盐溶液混合的方法，调节加入温度、加入时间和保持时间以生成具有使产品分离最佳化的比表面积的产品。就产品分离而言，我们是指产品的过滤、任选洗涤和干燥。
由本发明方法获得的产品可以常规药用组合物形式给予其中需要治疗涉及HMG CoA还原酶的疾病的温血动物、特别是人。因此，本发明的另一方面提供一种药用组合物，所述组合物包含与药学上可接受的稀释剂或载体混合的、用上述本发明方法获得的产品。本发明的另一方面提供一种药用组合物，所述组合物包含与药学上可接受的稀释剂或载体混合的、用上述本发明方法获得的产品。在我们的专利申请WO 01/60804和WO 01/54668中描述了合适的药学上可接受的稀释剂或载体。
通过(但不限于)以下实施例来进一步说明本发明。
实施例1
以甲胺盐为原料制备
产生下列数据的试验按如下方法进行。将(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸甲胺盐，2M氢氧化钠溶液(0.93mol当量)和水一起混合，在小于40℃下将该溶液减压蒸发至小体积，以除去甲胺，然后加水使该钠盐的浓度为0.2M。取等分试样的储液，按下述试验设计的条件(温度、加入时间、保持时间和搅拌速率)，滴加入氯化钙溶液(0.6mol当量，0.7M水溶液)使钙盐析出。然后，冷却反应混合物至20℃，过滤，水洗三次，在测定所分离原料膏浓度前在标准时间内脱水。
数据
下列数据显示膏浓度的提高与温度、加入时间和保持时间有关。这些数据主要是用上述方法进行作为部分析因试验设计的试验时产生的。
试验序号 NaOH (当量) 搅拌 (转/分) 温度(℃) 加入时间 (分) 保持时间 (分) 膏浓度 (％w/w) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 0.99 0.93 0.96 0.99 0.99 0.96 0.93 0.99 0.96 0.99 0.93 0.93 0.93 0.99 0.93 0.93 0.99 0.99 0.96 0.93 550 550 400 550 550 400 250 250 400 250 550 250 550 250 250 250 550 250 400 550 32 40 36 40 40 36 32 32 36 40 32 40 32 40 32 40 32 32 36 40 15 15 6 0 15 6 0 15 6 15 0 0 15 0 15 15 0 0 6 0 10 10 10 10 30 10 30 30 10 10 10 10 30 30 10 30 30 10 10 30 41.4％ 55.9％ 42.7％ 48.7％ 62.9％ 42.4％ 40.5％ 39.5％ 43.3％ 53.9％ 34.8％ 53.9％ 51.6％ 60.7％ 42.9％ 62.0％ 37.0％ 29.1％ 42.9％ 64.6％
实施例2
在40℃以甲胺盐为原料制备
将氢氧化钠(8％w/w水溶液；13.6ml)加到搅拌着的(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸甲胺盐(15.0克)和水(117ml，纯净的)的混合物中。在真空蒸除甲胺(最大批温度为40℃)之前，呈线形加水(2ml，纯净的)洗涤。加水(45ml，纯净的)，再进行真空蒸馏(最大批温度为40℃)。在用玻璃纤维垫过滤之前，再向该混合物中加水(55ml，纯净的)。加纯净水使总体积至蒸馏前的初始体积。于40℃、用20分钟时间，滴加入氯化钙二水合物(2.58克)的水(25ml，纯净的)溶液。混合物保持在40℃ 15分钟，在1小时内冷却至20℃，然后在过滤分离之前于20℃搅拌。固体用水洗三次(45ml，纯净的)，氮气、环境温度下真空干燥，得到非结晶态的(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸钙盐。
在20℃以甲胺盐为原料制备
将氢氧化钠(8％ w/w水溶液；13.6ml)加到搅拌着的(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸甲胺盐(15.0克)和水(117ml，纯净的)的混合物中。在真空蒸除甲胺(最大批温度为40℃)之前，呈线形加水(2ml，纯净的)洗涤。加水(45ml，纯净的)，并再进行真空蒸馏(最大批温度为40℃)。在用玻璃纤维垫过滤之前，再加水(55ml，纯净的)。加纯净水使总体积至蒸馏前的初始体积。于20℃、用20分钟时间，滴加入氯化钙二水合物(2.58克)的水(25ml，纯净的)溶液。在过滤分离之前，搅拌混合物2小时。固体用水洗三次(45ml，纯净的)，氮气、环境温度下真空干燥，得到非结晶态的(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸钙盐。
实施例1和实施例2中的起始原料甲胺盐可按WO 00/49104描述的方法制备。
比较膏浓度
在40℃制备的、经15分钟过滤的样品的膏浓度为80％。在20℃制备的、经15分钟过滤的样品的膏浓度为14％。
实施例3
在40℃以铵盐为原料制备
在20℃将氢氧化钠(8％ w/w水溶液；10.9ml)加到搅拌着的(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸铵盐(11.7克)和脱气水(94ml)的混合物中，搅拌混合物直到得到溶液。在小于40℃真空浓缩反应混合物以除去氨，加入足够的水使总体积至初始体积，然后加热反应混合物至40℃。于约40℃、用20分钟时间，滴加入氯化钙二水合物(2.1克)的水(20ml)溶液。搅拌混合物15分钟，在60分钟内冷却至20℃，在该温度下进一步保持60分钟，过滤所得固体。固体用水(100ml)洗，氮气流下干燥，得到非结晶态的(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸钙盐。
在20℃以铵盐为原料制备
在20℃将氢氧化钠(8％ w/w水溶液；10.9ml)加到搅拌着的(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸铵盐(11.7克)和脱气水(94ml)的混合物中，搅拌混合物直到得到溶液。在小于40℃真空浓缩反应混合物以除去氨，加入足够的水使总体积至初始体积，然后调节反应混合物至20℃。于约20℃、用20分钟时间，滴加入氯化钙二水合物(2.1克)的水(20ml)溶液。搅拌混合物1.5小时，过滤所得固体。固体用水(100ml)洗，氮气流下干燥，得到非结晶态的(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸钙盐。
(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸铵盐的制备
于35℃、用100分钟，向(6-{2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]乙烯基}(4R，6S)-2，2-二甲基[1，3]二噁烷-4-基)乙酸叔丁酯(按WO 00/49014描述的方法制备)(20.0g，34.6mMol)的乙腈(140ml)溶液中加入盐酸(35ml，0.02M)，在该温度下保持到反应完成。将反应混合物冷却至25℃，然后加入氢氧化钠溶液(1M，38ml)，搅拌反应混合物1小时。加水(100ml)，在约40℃真空除去乙腈；如果有必要，重复该过程直到除去所有的乙腈。将混合物过滤，加入乙酸正丁酯(250ml)，冷却混合物至0℃。用盐酸(1M，约38克)调节pH至约pH3.2，搅拌混合物约15分钟，除去底部水相。再向有机相加入乙酸正丁酯(250ml)，在加入氨的甲醇溶液(7N，7.5ml)之前，溶液再次冷却至0℃。加热所得混合物至30℃，并且在开始结晶后在该温度保持30分钟，然后冷却至0℃，在该温度再保持2小时。将固体过滤，用乙酸正丁酯洗涤并真空干燥，得到标题化合物(14.8克，86％)。
比较膏浓度
过滤5分钟后，测定滤得产物的膏浓度。在40℃由铵盐制备的样品的膏浓度为75％。在20℃由铵盐制备的样品的膏浓度为45％。
实施例4
在40℃以TRIS为原料制备
于20℃将(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸TRIS盐(17.7g)溶于脱气水(120ml)中，然后加热溶液至40℃。于约40℃、用20分钟时间，滴加入氯化钙二水合物(2.6克)的水(25ml)溶液。搅拌混合物15分钟，在60分钟内冷却至20℃，在该温度下再保持60分钟，过滤所得固体。固体用水洗涤(140ml)，氮气流下干燥，得到非结晶态的(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸钙盐。
在20℃以TRIS盐为原料制备
于20℃将(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸TRIS盐(17.7g)溶于脱气水(120ml)中。于大20℃、用20分钟时间，滴加入氯化钙二水合物(2.6克)的水(25ml)溶液。搅拌混合物60分钟，过滤所得固体。固体用水洗涤(140ml)，氮气流下干燥，得到非结晶态的(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸钙盐。
TRIS盐的制备
(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸三(羟甲基)甲胺盐(TRIS盐)可按WO01/60804中描述的方法制备。
比较膏浓度
过滤5分钟后，测量滤得产物的膏浓度。在40℃由TRIS盐制备的样品的膏浓度为82％。在20℃由TRIS盐制备的样品的膏浓度为36％。