一种由醇氧化制备腈的方法(一)技术领域
本发明涉及一种由醇氧化制备腈的方法，具体涉及一种采用氧气作氧化剂，铜盐或铜粉
作催化剂，2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物(TEMPO)作助催化剂，官能化的氨基酸作配体，
氨水作氮源直接催化氧化醇生成腈的新方法。
(二)背景技术
腈类化合物在医药、农药、染料和精细化学品的生产中有着十分广泛的应用。目前，大
多数的腈类化合物主要通过传统的Sandmeyer反应，含卤化合物与无机氰化物的亲核取代反
应等方法制备。然而这些方法存在着诸多缺陷，如使用了化学计量的有毒金属氰化物作为氰
源；反应条件苛刻；产生无机盐等副产物；反应原子经济性差。近年来，采用氨水作氮源，
在氧化剂的作用下直接氧化醇制备腈类化合物的方法受到了广泛的关注。这些方法有效地避
免了使用剧毒无机氰化物，提高了原子利用率。目前，这类体系通常采用化学计量的氧化剂，
主要是氯铬酸吡啶盐(PCC)、高碘试剂、二氧化锰(MnO2)、叔丁基过氧化氢(TBHP)、
过硫酸钾(K2S2O8)以及二氯二氰基苯醌(DDQ)。但是由于这类氧化剂的氧化性较强，不
可避免的造成醇的过度氧化，从而导致反应收率较低。
同其他氧化剂相比，氧气不仅绿色温和、廉价易得，而且其最终还原副产物为水，既不
会对环境造成危害，也不会对产物造成二次污染，是一种清洁，环境友好的氧化剂。近年来，
采用氧气作为氧化剂，以醇作原料，经直接氧化氨化制备腈类化合物的方法受到人们的广泛
关注。例如：Mizuno课题组[Angew.Chem.Int.Ed.2009,48,6286–6288]采用负载的钌氢氧化
物Ru(OH)x/Al2O3作催化剂，在六个大气压，120℃，0.45mol/L氨水的四氢呋喃溶液条件下，
实现了一级芳香醇和芳杂醇到芳香腈的转化，收率最高可达96％。2013年，Muldoon课题
组[Chem.Commun.,2013,49,6030—6032]和Huang课题组[Org.Lett.,2013,8,1850-1853]分
别报道了一种由TEMPO和联吡啶共同参与的均相催化氧化体系，该体系采用铜盐作催化
剂，空气(氧气)作氧化剂，可以将一级芳香醇转化成腈，收率最高可达95％。以上所报
道的体系均为毫摩尔级别的反应，仅用于方法学研究，无法进行放大生产，不具备实际的应
用价值。
所以，研究采用氧气作氧化剂，氨水作氮源，将醇直接氧化氨化，实现克级至百克级以
上的腈类化合物的制备过程仍具有十分重要的意义。
(三)发明内容
本发明旨在提供一种采用氧气作氧化剂，铜盐或铜粉作催化剂，TEMPO作助催化剂，
官能化的氨基酸作配体，氨水作氮源直接催化氧化醇生成腈，且具备克级至百克级以上制备
规模的新方法。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种由醇氧化制备腈的方法，所述方法为：
将式(I)所示底物醇、催化剂、助催化剂TEMPO、配体、碱性物质、25wt％～28wt％
氨水和溶剂混合，在氧气(一般为常压)氛围下，于25～100℃搅拌反应2～24h，之后反应
液经后处理得到式(II)所示产物腈；
所述式(I)所示底物醇与催化剂、助催化剂TEMPO、配体、碱性物质的投料物质的量
之比为1：0.01～0.3：0.01～0.3：0.01～0.5：0～1；所述氨水的体积用量以所述底物醇的质量计
为1.0～6.6mL/g；
所述催化剂为铜盐或铜粉，所述铜盐选自下列之一：碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜、
氯化铜、溴化铜、三氟甲磺酸铜、氢氧化铜、硫酸铜、硝酸铜或醋酸铜；
所述配体选自下列之一：N-苯基甘氨酸、N-苯基缬氨酸、N-苯基苯丙氨酸、N-苯基丙
氨酸、脯氨酸、甘氨酸、组氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、丝氨酸或天门冬氨酸；
所述碱性物质选自下列之一：氢氧化钠、甲醇钠、碳酸钠、碳酸氢钠、醋酸钠、碳酸钾、
碳酸铯、叔丁醇钾或磷酸钾；
所述溶剂选自下列之一：甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、
水、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、环己烷、二氯甲烷或甲苯；
式(I)或式(II)中，R为氢、甲基、甲氧基、3,4-亚甲二氧基、甲硫基、氨基、烯丙
氧基、苯乙炔基、氰基、氟、氯、溴、碘或硝基；
n＝0或1；
m＝0或1；
X为C、S、N或O。
需要说明的是，本发明所述制备方法中，可以不加碱性物质，在这种情况下所述碱性物
质的投料比计为0。
本发明所述由醇氧化制备腈的方法，优选所述式(I)所示底物醇与催化剂、助催化剂
TEMPO、配体、碱性物质的投料物质的量之比为1：0.01～0.1：0.01～0.1：0.01～0.3：0.1～0.25；
优选所述氨水的体积用量以所述底物醇的质量计为1.5～3.5mL/g。
优选所述铜盐为碘化亚铜、三氟甲磺酸铜或氯化铜。
优选所述配体为N-苯基甘氨酸、N-苯基丙氨酸或N-苯基苯丙氨酸，并且其结构式分别
如下所示：
优选所述碱性物质为氢氧化钠、碳酸钠或磷酸钾。
优选所述溶剂为甲醇或乙醇；并且，推荐所述溶剂的体积用量以所述底物醇的质量计为
2.8～17.5mL/g，优选4～10mL/g。
优选反应温度为50～60℃，反应时间为12～24h。
所述反应液可以按如下方法进行后处理：反应结束后，待反应液冷却至室温，减压蒸除
溶剂，剩余物经水洗过滤，滤饼干燥后得到式(II)所示产物腈。
进一步，具体推荐本发明所述由醇氧化制备腈的方法为：
将式(I)所示底物醇、催化剂、助催化剂TEMPO、配体、碱性物质、25wt％～28wt％
氨水和溶剂混合，在氧气(一般为常压)氛围下，于50～60℃搅拌反应12～24h，之后待反
应液冷却至室温，减压蒸除溶剂，剩余物经水洗过滤，干燥后得到式(II)所示产物腈；
所述式(I)所示底物醇与催化剂、助催化剂TEMPO、配体、碱性物质的投料物质的量
之比为1：0.01～0.1：0.01～0.1：0.01～0.3：0.1～0.25；所述氨水的体积用量以所述底物醇的质
量计为1.5～3.5mL/g；
所述催化剂为铜盐或铜粉，所述铜盐为碘化亚铜、三氟甲磺酸铜或氯化铜；
所述配体为N-苯基甘氨酸、N-苯基丙氨酸或N-苯基苯丙氨酸；
所述碱性物质为氢氧化钠、碳酸钠或磷酸钾；
所述溶剂为甲醇或乙醇，所述溶剂的体积用量以所述底物醇的质量计为4～10mL/g。
本发明的有益效果主要体现在：
(1)使用绿色清洁的氧气作氧化剂，整个反应过程环境友好，无污染；
(2)底物适用范围广，收率高；
(3)反应条件温和，采用氧气做氧化剂，氨水作氮源，将醇直接氧化氨化，原料绿色
温和、廉价易得，具备克级至百克级以上制备规模，有较高的实际应用价值。
(四)具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此。
实施例1
在2L的圆底烧瓶中加入苯甲醇(108.02g，1000mmol，即结构式(I)中的R为H，X＝C，
n＝1，m＝0)，碘化亚铜(9.50g，50mmol)，N-苯基甘氨酸(7.51g，50mmol)，TEMPO
(7.80g，50mmol)，碳酸钠(10.60g，100mmol)，氨水(300mL，25～28％)，甲醇800mL，
在冰浴条件下，用氧气将圆底烧瓶中的空气抽换气3次，然后体系于50℃条件下搅拌12h，
反应结束后，反应液冷却至室温，减压蒸除溶剂后干燥，得到产物苯甲腈95.79g，收率
93％。1HNMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.61–7.53(m,3H),7.43(t,J＝7.8Hz,2H)。13C
NMR(126MHz,Chloroform-d)δ132.5,131.8,128.9,118.5,112.1。
实施例2
所用的反应物为对甲基苯甲醇(122.03g，1000mmol，即结构式(I)中的R为4-甲基，
n＝1，m＝0，X＝C)，碘化亚铜(9.50g，50mmol)，N-苯基甘氨酸(7.51g，50mmol)，TEMPO
(7.80g，50mmol)，氢氧化钠(4.00g，100mmol)，氨水(300mL，25～28％)，乙醇800mL，
在冰浴条件下，用氧气将圆底烧瓶中的空气抽换气3次，然后体系于25℃条件下搅拌24h，
反应结束后，反应液冷却至室温，旋蒸除去溶剂，剩余物水洗过滤，干燥后得产物
107.64g，收率92％。1HNMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.54(d,J＝8.2Hz,2H),7.28(d,J＝
8.0Hz,2H),2.43(s,3H)。13CNMR(126MHz,Chloroform-d)δ143.6,131.9,129.8,119.1,
109.3,21.8。
实施例3
所用的反应物为邻甲氧基苯甲醇(138.02g，1000mmol，即结构式(I)中的R为2-甲
氧基，n＝1，m＝0，X＝C)，实验方法和步骤同实施例2，不同之处在于：碘化亚铜(9.50g，
50mmol)，N-苯基丙氨酸(8.26g，50mmol)，TEMPO(7.80g，50mmol)，氢氧化钠(4.00g，
100mmol)，氨水(300mL，25～28％)，甲醇800mL，于60℃条件下搅拌24h，最终得到
产物119.71g，收率90％。1HNMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.57–7.51(m,2H),7.04–6.95
(m,2H),3.93(s,3H)。13CNMR(126MHz,Chloroform-d)δ161.2,134.3,133.7,120.7,116.4,
111.3,101.8,55.9。
实施例4
所用的反应物为3,4,5-三甲氧基苯甲醇(23.76g，120mmol，即结构式(I)中的R为3,4,5-
三甲氧基，X＝C，n＝1，m＝0)，实验方法和步骤同实施例2，不同之处在于：碘化亚铜
(1.83g，9.60mmol)，N-苯基甘氨酸(9.12g，60mmol)，TEMPO(1.50g，9.60mmol)，
氢氧化钠(0.50g，12mmol)，氨水(36mL，25～28％)，甲醇96mL，于100℃条件下搅拌
2h，最终得到产物21.53g，收率93％。1HNMR(500MHz,Chloroform-d)δ6.88(s,2H),3.91
(s,3H),3.89(s,6H)。13CNMR(126MHz,Chloroform-d)δ153.6,142.4,118.9,109.5,106.7,
61.1,56.4。
实施例5
所用的反应物为对烯丙氧基苯甲醇(24.60g，150mmol，即结构式(I)中的R为4-烯
丙氧基，X＝C，n＝1，m＝0)，实验方法和步骤同实施例2，不同之处在于：氯化铜(1.28g，
7.5mmol)，N-苯基甘氨酸(1.13g，7.5mmol)，TEMPO(1.17g，7.5mmol)，氢氧化钠
(0.61g，15mmol)，氨水(45mL，25～28％)，甲醇120mL，于50℃条件下搅拌24h，最
终得到产物21.46g，收率90％。1HNMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.59(d,J＝8.9Hz,2H),
6.98(d,J＝8.9Hz,2H),6.05(ddd,J＝22.5,10.5,5.3Hz,1H),5.43(d,J＝17.3Hz,1H),5.35(d,
J＝10.5Hz,1H),4.60(d,J＝5.3Hz,2H)。13CNMR(126MHz,Chloroform-d)δ161.9,133.9,
132.1,119.1,118.4,115.5,104.2,69.0。
实施例6
所用的反应物为对苯乙炔基苯甲醇(41.60g，200mmol，即结构式(I)中的R为4-苯
乙炔基，X＝C，n＝1，m＝0)，实验方法和步骤同实施例2，不同之处在于：碘化亚铜
(3.81g，20mmol)，N-苯基甘氨酸(3.03g，20mmol)，TEMPO(3.13g，20mmol)，磷
酸钾(8.49g，40mmol)，氨水(60mL，25～28％)，甲醇160mL，于50℃条件下搅拌24h，
最终得到产物18.07g，收率89％。1HNMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.68–7.61(m,4H),
7.58–7.53(m,3H),7.40(dd,J＝5.1,1.9Hz,2H)。13CNMR(126MHz,Chloroform-d)δ133.4,
132.7,132.1,131.8,129.1,128.5,128.3,128.0,122.2,118.5,118.0,111.5,111.3,93.8,
87.7。
实施例7
所用的反应物为对甲硫基苯甲醇(23.10g，150mmol，即结构式(I)中的R为4-甲硫
基，X＝C，n＝1，m＝0)，实验方法和步骤同实施例2，不同之处在于：碘化亚铜(2.85g，
15mmol)，N-苯基甘氨酸(2.27g，15mmol)，TEMPO(2.34g，15mmol)，氢氧化钠(1.22g，
30mmol)，氨水(45mL，25～28％)，甲醇120mL，于50℃条件下搅拌24h，最终得到产
物20.56g，收率92％。1HNMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.54(d,J＝8.6Hz,2H),7.28(d,J
＝8.5Hz,2H),2.52(s,3H)。13CNMR(126MHz,Chloroform-d)δ146.1,132.2,125.7,118.9,
107.9,14.8。
实施例8
所用的反应物为对硝基苯甲醇(30.60g，200mmol，即结构式(I)中的R为4-硝基，
X＝C，n＝1，m＝0)，实验方法和步骤同实施例2，不同之处在于：碘化亚铜(11.41g，
60mmol)，N-苯基甘氨酸(9.00g，60mmol)，TEMPO(1.56g，10mmol)，氨水(60mL，
25～28％)，甲醇160mL，于50℃条件下搅拌24h，最终得到产物28.15g，收率92％。1H
NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.38(d,J＝8.9Hz,2H),7.90(d,J＝8.9Hz,2H)。13CNMR
(126MHz,Chloroform-d)δ150.1,133.5,124.3,118.4,116.7。
实施例9
所用的反应物为对氯苯甲醇(28.40g，200mmol，即结构式(I)中的R为4-氯，X＝C，
n＝1，m＝0)，实验方法和步骤同实施例2，不同之处在于：碘化亚铜(1.90g，10mmol)，
N-苯基苯丙氨酸(2.41g，10mmol)，TEMPO(1.56g，10mmol)，氢氧化钠(0.80g，
20mmol)，氨水(60mL，25～28％)，乙醇160mL，于80℃条件下搅拌24h，最终得到产
物24.66g，收率90％。1HNMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.62(d,J＝8.7Hz,2H),7.49(d,J
＝8.7Hz,2H)。13CNMR(126MHz,Chloroform-d)δ139.6,133.4,129.7,117.9,110.9。
实施例10
所用的反应物为对溴苯甲醇(37.00g，200mmol，即结构式(I)中的R为4-溴，X＝C，
n＝1，m＝0)，实验方法和步骤同实施例2，不同之处在于：三氟甲磺酸铜(3.62g，
10mmol)，N-苯基甘氨酸(1.50g，10mmol)，TEMPO(1.56g，10mmol)，氢氧化钠(2.00g，
50mmol)，氨水(60mL，25～28％)，甲醇160mL，于50℃条件下搅拌24h，最终得到产
物34.78g，收率94％。1HNMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.65(d,J＝8.6Hz,2H),7.54(d,J
＝8.6Hz,2H)。13CNMR(126MHz,Chloroform-d)δ133.4,132.7,128.0,117.9,111.4。
实施例11
所用的反应物为邻溴苯甲醇(37.00g，200mmol，即结构式(I)中的R为2-溴，X＝C，
n＝1，m＝0)，实验方法和步骤同实施例2，不同之处在于：碘化亚铜(1.90g，10mmol)，
N-苯基甘氨酸(1.50g，10mmol)，TEMPO(1.56g，10mmol)，氢氧化钠(8.00g，
200mmol)，氨水(60mL，25～28％)，甲醇160mL，于100℃条件下搅拌18h，最终得到
产物32.93g，收率90％。1HNMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.69(ddd,J＝14.0,7.8,1.5Hz,
2H),7.46(dtd,J＝19.4,7.6,1.5Hz,2H)。13CNMR(126MHz,Chloroform-d)δ134.3,133.8,
133.2,127.6,125.34,117.1,115.9。
实施例12
所用的反应物为肉桂醇(134.00g，1000mmol，即结构式(I)中的R为H，X＝C，n＝1，
m＝1)，实验方法和步骤同实施例1，不同之处在于：碘化亚铜(9.50g，50mmol)，N-苯
基甘氨酸(7.51g，50mmol)，TEMPO(7.80g，50mmol)，氢氧化钠(4.00g，50mmol)，
氨水(300mL，25～28％)，甲醇800mL，于50℃条件下搅拌24h，最终得到产物118.68g，
收率92％。1HNMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.53–7.36(m,6H),5.90(d,J＝16.7Hz,1H)。
13CNMR(126MHz,Chloroform-d)δ150.6,133.6,131.2,129.1,127.3,118.1,96.4。
实施例13
所用的反应物为2-噻吩甲醇(57.12g，500mmol，即结构式(I)中的R为H，X＝S，n＝0，
m＝0)，实验方法和步骤同实施例1，不同之处在于：碘化亚铜(4.76g，25mmol)，N-苯
基甘氨酸(3.79g，25mmol)，TEMPO(3.91g，25mmol)，氢氧化钠(2.03g，50mmol)，
氨水(60mL，25～28％)，甲醇160mL，于50℃条件下搅拌24h，最终得到产物49.05g，收
率90％。1HNMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.60(d,J＝4.4Hz,2H),7.11(t,J＝4.4Hz,
1H)。13CNMR(126MHz,Chloroform-d)δ137.2,132.5,127.5,114.0,109.5。
实施例14
所用的反应物为3,4-亚二甲氧基苯甲醇(45.65g，1000mmol，即结构式(I)中的R为
3,4-亚二甲氧基，X＝C，n＝1，m＝0)，实验方法和步骤同实施例2，不同之处在于：碘化亚
铜(1.90g，10mmol)，N-苯基甘氨酸(1.50g，10mmol)，TEMPO(1.56g，10mmol)，
氢氧化钠(7.2g，180mmol)，氨水(300mL，25～28％)，甲醇800mL，于50℃条件下搅
拌24h，最终得到产物136.85g，收率93％。1HNMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.23(dd,J＝
8.1,1.4Hz,1H),7.06(d,J＝1.4Hz,1H),6.88(d,J＝8.1Hz,1H),6.09(s,2H)。13CNMR(126
MHz,Chloroform-d)δ151.6,148.1,128.2,118.8,111.5,109.2,105.2。
由上述的实施例表明，本发明所提供的常压下利用氧气作氧化剂，铜盐或铜粉作催化剂，
官能化的氨基酸作配体，TEMPO作助催化剂，氨水作氮源，在一定温度及碱性条件下，实
现醇氧化生成腈的方法，具有底物适用范围广泛、反应速度快、操作易于控制、成本低、安
全、整个过程对环境友好，无污染等特点。