一种贝凡洛尔药物中间体3-间甲苯氧基-1,2-环氧丙烷的合成方法技术领域
本发明涉及一种贝凡洛尔药物中间体3-间甲苯氧基-1,2-环氧丙烷的合成方法。
背景技术
贝凡洛尔药物用于轻度或中度高血压.心绞痛。包括选择性的β1受体阻滞、轻度α1受体阻滞和轻度钙离
子拮抗作用。贝凡洛尔对抗异丙肾上腺上腺上腺素的作用较阿替洛尔强，对β1受体的阻滞作用较β2受
体的阻滞作用强11.5～32倍。贝凡洛尔无内源性拟交感活性，但具有膜稳定特性。β1受体或α1受体阻
滞效力比约为14:1。贝凡洛尔的α1受体阻滞与钙离子拮抗作用之比约为4:1。自发性高血压(SHR)、肾
性高血压大鼠和高血压大鼠在服用贝凡洛尔后立记得显示出稳定的降压作用。口服生物利用度57％，成人
1次口服贝凡洛尔100mg时，约1h后达到最大血药浓度，血药浓度达峰时间(tmax)为0.75h。半衰期约
10h，连续给药无蓄积性。除对心脏的β受体(β1受体)有阻断作用外，对支气管及血管平滑肌的β受体
(β2受体)亦有阻断作用，可引起支气管痉挛及鼻粘膜微细血管收缩，故忌用于哮喘及过敏性鼻炎病人。
忌用于窦性心动过缓、重度房室传导阻滞、心源性休克、低血压症病人。充血性心力衰竭病人(继发于心
动过速者除外)，须等心衰得到控制后始可用本品。不宜与抑制心脏的麻醉药(如乙醚)合用。有增加洋
地黄毒性的作用，对已洋地黄化而心脏高度扩大、心率又较不平稳的病人忌用。不宜与单胺氧化酶抑制剂
(如帕吉林)合用。3-间甲苯氧基-1,2-环氧丙烷作为贝凡洛尔药物中间体，其合成方法优劣对于提高药
物合成产品质量，减少副产物含量具有重要经济意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种贝凡洛尔药物中间体3-间甲苯氧基-1,2-环氧丙烷的合成方法，包括如下步骤：
(i)在安装有搅拌器、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入间甲苯酚(2)0.61mol,亚硫酸氢钾溶
液0.71mol,丙睛0.16mol,控制搅拌速度在130—170rpm,缓慢加入环氧氨基丙烷(3)1.3—1.5mol,滴加时
间控制在90—120min,升高溶液温度至60--65℃，搅拌4—5h,用硝基甲烷提取3—5次，盐溶液洗涤，脱
水剂脱水，甲苯洗涤，在环己烷中重结晶，得晶体3-间甲苯氧基-1,2-环氧丙烷(1)。
其中，步骤(i)所述的亚硫酸氢钾溶液质量分数为20—25％，步骤(i)所述的丙睛质量分数为60—65％，
步骤(i)所述的盐溶液为溴化钠、硫酸钾中的任意一种，步骤(i)所述的脱水剂为无水碳酸钾、活性氧
化铝中的任意一种，步骤(i)所述的甲苯质量分数为75—80％，步骤(i)所述的环己烷质量分数为90—95％。
整个反应过程可用如下反应式表示：
本发明优点在于：减少了反应的中间环节，降低了反应温度及反应时间，提高了反应收率。
具体实施方式
下面结合具体实施实例对本发明作进一步说明：
一种贝凡洛尔药物中间体3-间甲苯氧基-1,2-环氧丙烷的合成方法
实例1：
在安装有搅拌器、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入间甲苯酚(2)0.61mol,质量分数为20％亚
硫酸氢钾溶液0.71mol,质量分数为60％丙睛0.16mol,控制搅拌速度在130rpm,缓慢加入环氧氨基丙烷(3)
1.3mol,滴加时间控制在90min,升高溶液温度至60℃，搅拌4h,用硝基甲烷提取3次，溴化钠溶液洗涤，
无水碳酸钾脱水，质量分数为75％甲苯洗涤，在质量分数为90％环己烷中重结晶，得晶体3-间甲苯氧基-1,2-
环氧丙烷82.05g,收率82％。
实例2：
在安装有搅拌器、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入间甲苯酚(2)0.61mol,质量分数为23％亚
硫酸氢钾溶液0.71mol,质量分数为62％丙睛0.16mol,控制搅拌速度在150rpm,缓慢加入环氧氨基丙烷(3)
1.4mol,滴加时间控制在110min,升高溶液温度至62℃，搅拌4h,用硝基甲烷提取4次，硫酸钾溶液洗涤，
活性氧化铝脱水，质量分数为78％甲苯洗涤，在质量分数为92％环己烷中重结晶，得晶体3-间甲苯氧基-1,2-
环氧丙烷87.03g,收率87％。
实例3：
在安装有搅拌器、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入间甲苯酚(2)0.61mol,质量分数为25％亚
硫酸氢钾溶液0.71mol,质量分数为65％丙睛0.16mol,控制搅拌速度在170rpm,缓慢加入环氧氨基丙烷(3)
1.5mol,滴加时间控制在120min,升高溶液温度至65℃，搅拌5h,用硝基甲烷提取5次，溴化钠溶液洗涤，
无水碳酸钾脱水，质量分数为80％甲苯洗涤，在质量分数为95％环己烷中重结晶，得晶体3-间甲苯氧基-1,2-
环氧丙烷100.19g,收率91％。