维拉唑酮及其盐的合成方法.pdf

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1、(10)申请公布号 CN 103360374 A (43)申请公布日 2013.10.23 CN 103360374 A *CN103360374A* (21)申请号 201310291437.0 (22)申请日 2013.07.12 C07D 405/12(2006.01) (71)申请人 苏州永健生物医药有限公司 地址 215200 江苏省苏州市苏州工业园区星 湖街 218 号生物纳米园 C9 楼 301 室 (72)发明人 胡凡 王伸勇 邵长坤 李胜 王晓俊 胡隽恺 (74)专利代理机构 浙江杭州金通专利事务所有 限公司 33100 代理人 周希良 徐关寿 (54) 发明名称 维拉唑酮及。

2、其盐的合成方法 (57) 摘要 本发明涉及一种维拉唑酮及其盐的合成方 法， 属于药物合成技术领域。 所述的合成方法包括 以下步骤 ： 以 5- 氟 -2- 羟基苯甲醛为原料， 在缚 酸剂的作用下与溴乙酰胺反应得式 （） 化合物 ； 在碱的作用下， 使哌嗪与式 （） 化合物在 100 140反应得式 （） 化合物 ； 在催化剂、 碱的作用 下， 将 3-(4- 氯代丁基 )-5- 氰基吲哚与式 （） 化合物回流反应 14 18 小时， 然后加入碱性水 溶液中至析出固体得式 （） 化合物即维拉唑酮 ； 其中式 （） 、 式 （） 和式 （） 化合物的结构式如 下 ： 该合成方法的 生产成本低， 绿。

3、色环保， 转化率高， 生成副产物少， 产物的收率和纯度高， 质量好， 适合大规模工业化 生产。 (51)Int.Cl. 权利要求书 2 页 说明书 11 页 附图 1 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书2页 说明书11页 附图1页 (10)申请公布号 CN 103360374 A CN 103360374 A *CN103360374A* 1/2 页 2 1. 一种维拉唑酮的合成方法， 其特征在于， 所述的合成方法包括以下步骤 ： S1、 氮气保护下， 将原料 5- 氟 -2- 羟基苯甲醛溶于溶剂中， 加入缚酸剂， 再搅拌均匀后 加入溴乙酰胺， 在室温的。

4、条件下搅拌至反应完全， 然后抽滤， 浓缩滤液得式 （） 化合物 ； S2、 氮气保护下， 将哌嗪、 碱与步骤 S1 中制得的式 （）化合物溶于溶剂中， 加热至 100 140进行搅拌直至反应完全， 将反应液分离提纯后得式 （） 化合物 ； S3、 氮气保护下， 将 3-(4- 氯代丁基 )-5- 氰基吲哚、 催化剂、 碱和步骤 S2 中制得的式 （） 化合物溶于溶剂中， 回流搅拌 14 18 小时至反应完全， 然后缓慢加入到碱性水溶液中 搅拌至析出固体， 抽滤， 滤饼水洗后得式 （） 化合物即维拉唑酮 ； 其中式 （） 、 式 （） 和式 （） 化合物的结构式如下 ： 2.根据权利要求1所述的。

5、维拉唑酮的合成方法， 其特征在于， 步骤S1中， 所述的溶剂为 乙腈、 N,N- 二甲基甲酰胺、 四氢呋喃、 乙二醇二甲醚、 乙醚、 甲基叔丁基醚、 甲苯、 二甲苯、 二 氯甲烷、 三氯甲烷中的一种或多种， 所述的缚酸剂为碳酸铯、 三乙胺、 N- 甲基吗啉、 吡啶、 甲 醇钠、 乙醇钠、 叔丁醇钠、 叔丁醇钾、 甲胺、 乙胺、 二甲胺、 二乙胺、 三甲胺、 三丙胺、 三丁胺、 三 戊胺、 三正辛胺、 正丁胺、 四丁基氢氧化铵、 吗啉、 N,N- 二异丙基乙胺、 4- 二甲氨基吡啶、 碳 酸钾、 碳酸钠、 碳酸氢钠、 碳酸氢钾、 氢氧化钠、 氢氧化钾中的一种。 3. 根据权利要求 1 或 2 所。

6、述的维拉唑酮的合成方法， 其特征在于， 步骤 S1 中， 所述的 5-氟-2-羟基苯甲醛与溴乙酰胺的摩尔比为1 ：（0.51.5） ， 所述的5-氟-2-羟基苯甲醛 与缚酸剂的摩尔比为 1 ：（0.5 2） 。 4.根据权利要求1所述的维拉唑酮的合成方法， 其特征在于， 步骤S2中， 所述的碱为碳 酸钾、 三乙胺、 N- 甲基吗啉、 吡啶、 甲醇钠、 乙醇钠、 叔丁醇钠、 叔丁醇钾、 甲胺、 乙胺、 二甲胺、 二乙胺、 三甲胺、 三丙胺、 三丁胺、 三戊胺、 三正辛胺、 正丁胺、 四丁基氢氧化铵、 吗啉、 N,N- 二 异丙基乙胺、 4- 二甲氨基吡啶、 碳酸钠、 碳酸铯、 碳酸氢钠、 碳酸氢。

7、钾、 氢氧化钠、 氢氧化钾中 的一种， 所述的溶剂为二甲基亚砜、 N,N- 二甲基甲酰胺、 N- 甲基吡咯烷酮、 氯苯、 二氯苯、 二 乙二醇单甲醚、 二乙二醇二乙醚、 正丁醇、 甲苯、 二甲苯中的一种或多种。 5.根据权利要求1或4所述的维拉唑酮的合成方法， 其特征在于， 步骤S2中， 所述的式 （） 化合物与碱的摩尔比为 1 ：（1 3） ， 所述的式 （） 化合物与哌嗪的摩尔比为 1 ：（1 2） 。 权 利 要 求 书 CN 103360374 A 2 2/2 页 3 6. 根据权利要求 1 所述的维拉唑酮的合成方法， 其特征在于， 步骤 S3 中， 所述的催化 剂为碘化物和溴化物中的。

8、一种， 所述的碱为碳酸钾、 三乙胺、 N- 甲基吗啉、 吡啶、 甲醇钠、 乙 醇钠、 叔丁醇钠、 叔丁醇钾、 甲胺、 乙胺、 二甲胺、 二乙胺、 三甲胺、 三丙胺、 三丁胺、 三戊胺、 三 正辛胺、 正丁胺、 四丁基氢氧化铵、 吗啉、 N,N- 二异丙基乙胺、 4- 二甲氨基吡啶、 碳酸钠、 碳 酸铯、 碳酸氢钠、 碳酸氢钾、 氢氧化钠、 氢氧化钾中的一种， 所述的溶剂为 N,N- 二甲基甲酰 胺、 四氢呋喃、 甲醇、 乙醇、 异丙醇、 正丁醇、 氯苯、 二氯苯、 乙酸乙酯、 醋酸异丙酯、 二甲亚砜、 N- 甲基吡咯烷酮、 乙二醇、 乙二醇二甲醚、 乙醚、 甲基叔丁基醚、 甲苯、 二甲苯、 二。

9、氯甲烷、 三 氯甲烷、 乙腈中的一种或多种， 所述的碱性水溶液为碳酸氢钠、 碳酸氢钾、 碳酸钠、 碳酸钾、 氢氧化钠、 氢氧化钾中的一种。 7. 根据权利要求 6 所述的维拉唑酮的合成方法， 其特征在于， 所述的碘化物为碘化锂、 碘化钠、 碘化钾、 碘化铷、 碘化铯、 碘化亚铜中的一种， 所述的溴化物为溴化锂、 溴化钠、 溴化 钾、 溴化铷、 溴化铯、 溴化亚铜中的一种。 8.根据权利要求1或6所述的维拉唑酮的合成方法， 其特征在于， 步骤S3中， 所述的式 （） 化合物与 3-(4- 氯代丁基 )-5- 氰基吲哚的摩尔比为 1 ：（0.5 2） ， 所述的式 （） 化合 物与催化剂的摩尔比为。

10、 1 ：（0.5 2） ， 所述的式 （） 化合物与碱的摩尔比为 1 ：（0.5 2） 。 9. 一种维拉唑酮盐的合成方法， 其特征在于， 该合成方法包括以下步骤 ： 选取如权利 要求 1 8 所述的合成方法制得的式 （） 化合物即维拉唑酮溶于有机溶剂中， 加热至式 （） 化合物全部溶解， 搅拌下缓慢加入酸充分反应后析出固体， 搅拌冷却后抽滤、 洗涤、 烘 干得式 （） 化合物维拉唑酮盐 ； 其中式 （） 化合物的结构式如下 ： 其中， HX 取自为盐酸、 硫酸、 氢溴酸、 醋酸、 酒石酸、 马 来酸、 富马酸、 草酸、 柠檬酸、 磷酸、 三氟乙酸、 甲酸、 琥珀酸、 扁桃酸、 甲磺酸、 对甲。

11、苯磺酸、 苯 甲酸、 对硝基苯甲酸、 对羟基苯甲酸中的一种。 10. 根据权利要求 9 所述的维拉唑酮盐的合成方法， 其特征在于， 所述的有机溶剂为 直链烷基醇， 环链烷基醇、 芳香醇中的一种以及甲基叔丁基醚、 正庚烷、 石油醚、 正己烷、 乙 醚、 环己烷、 乙酸乙酯、 1,4- 二氧六环、 四氢呋喃、 乙二醇二甲醚中的一种或多种 ； 所述加入 的酸为盐酸、 硫酸、 氢溴酸、 醋酸、 酒石酸、 马来酸、 富马酸、 草酸、 柠檬酸、 磷酸、 三氟乙酸、 甲 酸、 琥珀酸、 扁桃酸、 甲磺酸、 对甲苯磺酸、 苯甲酸、 对硝基苯甲酸、 对羟基苯甲酸中的一种。 权 利 要 求 书 CN 103360。

12、374 A 3 1/11 页 4 维拉唑酮及其盐的合成方法 技术领域 0001 本发明涉及维拉唑酮及其盐的合成方法， 属于药物合成技术领域。 背景技术 0002 维拉唑酮化学名称为 5-（4-（4-（5- 氰基 -3- 吲哚基） 丁基） -1- 哌嗪基） 苯并 呋喃 -2- 甲酰胺， 英文名为 5-(4-(4-(5-Cyanoindol-3-yl)butyl)-1-piperazinyl)-2-ben zofurancarb oxamide， 化学结构式为 ： 0003 0004 维拉唑酮盐的化学结构式为 ： 0005 其中， HX 取自盐酸、 硫酸、 氢 溴酸、 醋酸、 酒石酸、 马来酸、 。

13、富马酸、 草酸、 柠檬酸、 磷酸、 三氟乙酸、 甲酸、 琥珀酸、 扁桃酸、 甲磺酸、 对甲苯磺酸、 苯甲酸、 对硝基苯甲酸、 对羟基苯甲酸中的一种。 0006 维拉唑酮及其盐是由 Clinical Data 公司开发的抗抑郁新药， 用于治疗成年人抑 郁症。该药与临床现有的抗抑郁药物相比具有起效快， 对患者没有性功能障碍的副作用等 特点。 0007 现有技术中有关合成维拉唑酮及其盐的文献有很多， 主要以下几类 ： 0008 一、 如 Timo Heinrich，Rolf Gericke 等人的 (Synthesis and Structure-Activity Relationship in a。

14、 Class of Indolebutylpiperazines as Dual5-HT1A Receptor Agonists and Aerotonin Reuptake Inhibitors,Journal of Medicinal Chem-istry;2004,47（19） ： 46844692) ； Pier Giovanni Baraldi,Romeo Romagnoli 等 人 的 (Synthesis and Antitumor Activity of New Benzoheterocyclic 说 明 书 CN 103360374 A 4 2/11 页 5 Derivati。

15、ves of Distamycin A,Journal of Medicinal Chem-istry;2000,43 （14） ： 2675 2684) ； PCT 国际专利 （公开号 ： WO2007003961） 中公开了一种合成维拉唑酮的方法。该合成 路线如下 ： 0009 0010 该方法虽然制得了维拉唑酮， 但该合成方法中使用了昂贵的2-氯-1-甲基吡啶碘 化物试剂， 导致反应成本较高， 而且该试剂对人皮肤具有刺激作用及致敏作用， 此外该合成 方法的反应时间长， 步骤多， 最终产品收率低， 仅为 27% 左右。 0011 二、 又如 PCT 国际专利 （公开号 ： WO2006/1。

16、14202）和中国专利申请 （公开号 ： CN101163698A） 中公开了以 3- （4- 羟基丁基） 吲哚 -5- 甲腈和 3- （4- 氧代丁基） 吲哚 -5- 甲 腈为中间体合成维拉唑酮的方法。合成路线如下 ： 0012 0013 该方法是以 3-（4- 羟基丁基） 吲哚 -5- 甲腈为原料， 经氧化合成 3-(4- 氯代丁 基 )-5- 氰基吲哚， 再与 5- 哌嗪基苯并呋喃 -2- 甲酰胺反应， 经氰基硼氢化钠还原氨化得维 拉唑酮， 最后经酸化成盐及精制， 合成得盐酸维拉唑酮。然而该路线采用毒性大、 价格昂贵 说 明 书 CN 103360374 A 5 3/11 页 6 的氰基。

17、硼氢化钠作为选择性还原剂， 且中间体 3-(4- 氯代丁基 )-5- 氰基吲哚经氧化合成， 需经柱层析纯化， 反应时间长， 降低生产资源的利用率， 增加了设备的使用成本， 因此该合 成方法只适合进行小规模的实验， 不适合用于盐酸维拉唑酮的大规模工业化生产。 发明内容 0014 本发明针对现有技术所存在的缺陷， 提供一种成本低， 产品收率和纯度高， 适合大 规模工业化生产的维拉唑酮的合成方法。 0015 本发明的上述目的可以通过下列技术方案来实现 ： 一种维拉唑酮的合成方法， 该 方法包括以下步骤 ： 0016 S1、 氮气保护下， 将原料 5- 氟 -2- 羟基苯甲醛溶于溶剂， 搅拌下加入缚酸。

18、剂， 再搅 拌 8 12 分钟后加入溴乙酰胺， 在室温的条件下搅拌 4 8 小时至 TLC 检测反应完全， 然 后抽滤， 浓缩滤液得式 （） 化合物即 5- 氟苯并呋喃 -2- 甲酰胺。 0017 S2、 氮气保护下， 将哌嗪、 碱与步骤 S1 中制得的式 （） 化合物溶于溶剂， 加热至 100140进行搅拌48小时至TLC检测反应完全， 将反应液用有机溶剂稀释， 然后水洗 分离得有机相， 有机相干燥、 抽滤、 浓缩得粗品， 将粗品溶于酸中， 用萃取溶剂除杂得水相， 水相用碱性物质调节溶液 pH 至 7.5 8.5， 搅拌后抽滤， 滤饼水洗烘干得式 （） 化合物即 5-（哌嗪 -1- 基） 苯。

19、并呋喃 2- 甲酰胺。 0018 S3、 氮气保护下， 将 3-(4- 氯代丁基 )-5- 氰基吲哚、 催化剂、 碱和步骤 S2 中制得的 式 （） 化合物溶于溶剂， 回流搅拌 14 18 小时直至 TLC 检测反应完全， 然后缓慢加入到碱 性水溶液中搅拌后析出固体， 抽滤， 滤饼水洗后得式 （） 化合物即维拉唑酮。 0019 其中式 （） 、 式 （） 和式 （） 化合物的结构式如下 ： 0020 0021 本发明提供了一种只需三步反应合成维拉唑酮的新方法， 以5-氟-2-羟基苯甲醛 为原料， 先经过取代 - 羟醛缩合反应高收率地得到中间产物 5- 氟苯并呋喃 -2- 甲酰胺， 不 需要纯化。

20、直接用于下一步反应。与下一步的原料哌嗪进行取代反应后再与 3-(4- 氯代丁 基 )-5- 氰基吲哚胺化， 重结晶后即可高收率地得到产物维拉唑酮。本发明的反应步骤少， 反应后处理简单易行， 减少了副反应的发生， 降低了副产物的生成， 从而提高了产品收率。 说 明 书 CN 103360374 A 6 4/11 页 7 且本发明中所用的原料易得且价格低廉， 所用试剂和溶剂均为常规工业规格， 适合工业化 生产， 环境污染小， 操作安全。 0022 其中， 步骤 S1 中在氮气的保护下将 5- 氟 -2- 羟基苯甲醛和缚酸剂加入反应液中 并在氮气保护下搅拌 8 12 分钟使原料全部溶解， 在溶解过程。

21、中减少了副反应的发生。因 为体系中会产生酸， 所以需要加缚酸剂。溴乙酰胺先将 5- 氟 -2- 羟基苯甲醛羟基上的氢取 代， 再与醛基进行缩合得 5- 氟苯并呋喃 -2- 甲酰胺， 先后进行的取代和缩合反应在氮气的 保护下在室温下即可进行， 搅拌 4 8 小时可使反应更彻底。但若反应时间过长则副反应 增多， 过短则反应不完全。得到的式 （） 化合物即 5- 氟苯并呋喃 -2- 甲酰胺不需要进行纯 化， 可直接用于下一步反应。 0023 步骤 S2 中的所述的碱有缚酸作用， 可以提高反应速度。经大量实验研究得， 5- 氟 苯并呋喃 -2- 甲酰胺与哌嗪在 100 140下搅拌进行取代反应 4 8。

22、 小时， 可使反应更 彻底， 得到高收率、 高纯度的中间体式 （） 化合物即 5-（哌嗪 -1- 基） 苯并呋喃 2- 甲酰胺。 反应速度随反应温度的增高而加快， 若反应温度过高， 反应杂质会变多， 收率将降低， 相反 反应温度过低， 反应很难进行。 而反应时间过长则副反应增多， 能耗增大， 生产周期延长， 从 而会影响经济收益， 但过短则反应不完全， 不能保证收率和纯度。 本反应需要用碱性物质将 溶液调节至弱碱性 pH 为 7.5 8.5， 因为产物为弱碱性， 在此 pH 下的产物收率最高。 0024 步骤S3中加入催化剂和碱可加快反应速度， 并减少副反应的发生， 回流搅拌14 18 小时可。

23、保证反应完全， 提高产物的收率。 0025 本发明中的原料 3-(4- 氯丁基 )-5- 氰基吲哚可以直接从市场上购得， 也可以 采用现有普通的技术合成得到， 还可以参照专利文献 （公开号 ： CN102964287A）中公开的 3-(4- 氯丁基 )-5- 氰基吲哚的合成方法合成得到。 0026 在上述维拉唑酮的合成方法中， 步骤 S1 中所述的溶剂为乙腈、 N,N- 二甲基甲酰 胺、 四氢呋喃、 乙二醇二甲醚、 乙醚、 甲基叔丁基醚、 甲苯、 二甲苯、 二氯甲烷、 三氯甲烷中的 一种或多种， 所述的缚酸剂为碳酸铯、 三乙胺、 N- 甲基吗啉、 吡啶、 甲醇钠、 乙醇钠、 叔丁醇 钠、 叔丁。

24、醇钾、 甲胺、 乙胺、 二甲胺、 二乙胺、 三甲胺、 三丙胺、 三丁胺、 三戊胺、 正辛胺、 正丁 胺、 四丁基氢氧化铵、 吗啉、 N,N- 二异丙基乙胺、 4- 二甲氨基吡啶、 碳酸钾、 碳酸钠、 碳酸氢 钠、 碳酸氢钾、 氢氧化钠、 氢氧化钾中的一种。 0027 作为优选， 步骤 S1 中所述的溶剂为乙腈， 所述的缚酸剂为碳酸铯。与其他溶剂相 比， 乙腈对底物溶解性好， 能加快反应速度， 而碳酸铯相对其他碱来说碱性适中， 条件更温 和。 0028 其中， 步骤 S1 中所述的 5- 氟 -2- 羟基苯甲醛与溴乙酰胺的摩尔比为 1 ：（0.5 1.5） ， 所述的 5- 氟 -2- 羟基苯甲。

25、醛与缚酸剂的摩尔比为 1 ：（0.5 2） 。作为优选， 所述的 5-氟-2-羟基苯甲醛与溴乙酰胺的摩尔比为1 ：（0.81.2） ， 所述的5-氟-2-羟基苯甲醛 与缚酸剂的摩尔比为 1 ：（0.8 1.2） 。 0029 在上述维拉唑酮的合成方法中， 步骤 S2 中所述的碱为碳酸钾、 三乙胺、 N- 甲基吗 啉、 吡啶、 甲醇钠、 乙醇钠、 叔丁醇钠、 叔丁醇钾、 甲胺、 乙胺、 二甲胺、 二乙胺、 三甲胺、 三丙 胺、 三丁胺、 三戊胺、 正辛胺、 正丁胺、 四丁基氢氧化铵、 吗啉、 N,N- 二异丙基乙胺、 4- 二甲氨 基吡啶、 碳酸钠、 碳酸铯、 碳酸氢钠、 碳酸氢钾、 氢氧化钠、。

26、 氢氧化钾中的一种， 所述的溶剂为 二甲基亚砜、 N,N- 二甲基甲酰胺、 N- 甲基吡咯烷酮、 氯苯、 二氯苯、 二乙二醇单甲醚、 二乙 说 明 书 CN 103360374 A 7 5/11 页 8 二醇二乙醚、 正丁醇、 甲苯、 二甲苯中的一种或多种， 所述的有机溶剂为乙酸乙酯、 醋酸异丙 酯、 二氯甲烷、 三氯甲烷、 乙醚、 甲基叔丁基醚、 甲苯、 二甲苯、 正庚烷、 正己烷、 石油醚中的一 种或多种， 所述的酸为盐酸、 硫酸、 氢溴酸、 醋酸、 酒石酸、 马来酸、 富马酸、 草酸、 柠檬酸、 磷 酸、 三氟乙酸、 甲酸、 琥珀酸、 扁桃酸、 甲磺酸、 对甲苯磺酸、 苯甲酸、 对硝基苯。

27、甲酸、 对羟基苯 甲酸中的一种， 所述的碱性物质为碳酸氢钠、 氨水、 碳酸钾、 碳酸钠、 氢氧化钠、 氢氧化钾中 的一种。 0030 作为优选， 骤 S2 中所述的碱为碳酸钾， 所述的溶剂为二甲基亚砜， 所述的有机溶 剂为乙酸乙酯， 所述的酸为盐酸， 所述的碱性物质为碳酸氢钠、 氨水。 乙酸乙酯价廉， 对底物 的溶解性好， 盐酸在工业上使用广泛， 碳酸氢钠和氨水碱性适中， 不会产生副反应。 0031 其中， 步骤 S2 中所述的式 （） 化合物与碱的摩尔比为 1 ：（1 3） ， 所述的式 （） 化合物与哌嗪的摩尔比为 1 ：（1 2） 。 0032 在上述维拉唑酮的合成方法中， 步骤 S3 。

28、中所述的催化剂为碘化物和溴化物中的 一种， 所述的碱为碳酸钾、 三乙胺、 N- 甲基吗啉、 吡啶、 甲醇钠、 乙醇钠、 叔丁醇钠、 叔丁醇钾、 甲胺、 乙胺、 二甲胺、 二乙胺、 三甲胺、 三丙胺、 三丁胺、 三戊胺、 三正辛胺、 正丁胺、 四丁基氢 氧化铵、 吗啉、 N,N- 二异丙基乙胺、 4- 二甲氨基吡啶、 碳酸钾、 碳酸钠、 碳酸铯、 碳酸氢钠、 碳 酸氢钾、 氢氧化钠、 氢氧化钾中的一种， 所述的溶剂为 N,N- 二甲基甲酰胺、 四氢呋喃、 甲醇、 乙醇、 异丙醇、 正丁醇、 氯苯、 二氯苯、 乙酸乙酯、 醋酸异丙酯、 二甲亚砜、 N- 甲基吡咯烷酮、 乙 二醇、 乙二醇二甲醚、 。

29、乙醚、 甲基叔丁基醚、 甲苯、 二甲苯、 二氯甲烷、 三氯甲烷、 乙腈中的一 种或多种， 所述的碱性水溶液为碳酸氢钠、 碳酸钾、 碳酸钠、 氢氧化钠、 氢氧化钾、 氢氧化锂 中的一种。 0033 其中， 所述的碘化物为碘化锂、 碘化钠、 碘化钾、 碘化铷、 碘化铯、 碘化亚铜中的一 种， 所述的溴化物为、 溴化锂、 溴化钠、 溴化钾、 溴化铷、 溴化铯、 溴化亚铜中的一种。 0034 作为优选， 步骤 S3 中所述的催化剂为碘化钾， 所述的碱为碳酸钾， 所述的溶剂为 N,N-二甲基甲酰胺， 所述的碱性水溶液为碳酸氢钠。 碳酸氢钠碱性温和、 价廉适合工业化生 产。 0035 其中， 步骤 S3 。

30、中所述的式 （） 化合物与 3-(4- 氯代丁基 )-5- 氰基吲哚的摩尔比 为 1 ：（0.5 2） ， 所述的式 （） 化合物与催化剂的摩尔比为 1 ：（0.5 2） ， 所述的式 （） 化合物与碱的摩尔比为 1 ：（0.5 2） 。作为优选， 所述的式 （） 化合物与 3-(4- 氯代丁 基 )-5- 氰基吲哚的摩尔比为 1 ：（0.8 1.5） ， 所述的式 （） 化合物与催化剂的摩尔比为 1 ：（0.8 1.5） ， 所述的式 （） 化合物与碱的摩尔比为 1 ：（0.8 1.5） 。 0036 本发明的另一目的还在于提供一种维拉唑酮盐的合成方法， 该合成方法包括以下 步骤 ： 选取如。

31、上述的合成方法制得的式 （） 化合物即维拉唑酮溶于有机溶剂中， 加热至式 （） 化合物全部溶解， 搅拌下缓慢加入酸充分反应后析出固体， 搅拌冷却至室温， 将反应液 在冰盐浴下冷冻 0.5 1 小时后抽滤， 滤饼洗涤烘干得式 （） 化合物维拉唑酮盐。其中式 （） 化合物的结构式如下 ： 说 明 书 CN 103360374 A 8 6/11 页 9 0037 其中， HX 取自盐酸、 硫酸、 氢溴酸、 醋酸、 酒石 酸、 马来酸、 富马酸、 草酸、 柠檬酸、 磷酸、 三氟乙酸、 甲酸、 琥珀酸、 扁桃酸、 甲磺酸、 对甲苯磺 酸、 苯甲酸、 对硝基苯甲酸、 对羟基苯甲酸中的一种。 0038 在本。

32、反应中成盐后的维拉唑酮， 相对于游离态来说， 常温保存时间长， 更稳定， 也 有着不同的药理活性作用。 先将反应液加热至7090可使维拉唑酮粗品充分溶解， 而析 出固体后在冰盐浴下冷冻 0.5 1 小时可使析出更彻底， 从而提高维拉唑酮盐的收率。此 外， 加酸时还应注意加入酸的量不易过多， 加入的酸过多会使析出的固体溶解， 降低产品收 率。 0039 在上述维拉唑酮盐的合成方法中， 所述的有机溶剂为直链烷基醇， 环链烷基醇、 芳 香醇中的一种以及甲基叔丁基醚、 正庚烷、 石油醚、 正己烷、 乙醚、 环己烷、 乙酸乙酯、 1,4- 二 氧六环、 四氢呋喃、 乙二醇二甲醚中的一种或多种， 所述加入。

33、的酸为盐酸、 硫酸、 氢溴酸、 醋 酸、 酒石酸、 马来酸、 富马酸、 草酸、 柠檬酸、 磷酸、 三氟乙酸、 甲酸、 琥珀酸、 扁桃酸、 甲磺酸、 对甲苯磺酸、 苯甲酸、 对硝基苯甲酸、 对羟基苯甲酸中的一种。 作为优选， 所述的有机溶剂为 直链烷基醇中的异丙醇， 所述加入的酸为盐酸。 因为异丙醇粘度大于普通醇类， 且极性小于 普通醇类， 对产物的溶解性小， 可提高产品的回收率， 而维拉唑酮盐酸盐性质稳定， 常温下 更易保存， 且盐酸在工业上应用更为广泛。 0040 本发明合成方法的化学反应式如下 ： 0041 说 明 书 CN 103360374 A 9 7/11 页 10 0042 其中，。

34、 HX 取自盐酸、 硫酸、 氢溴酸、 醋酸、 酒石酸、 马来酸、 富马酸、 草酸、 柠檬酸、 磷 酸、 三氟乙酸、 甲酸、 琥珀酸、 扁桃酸、 甲磺酸、 对甲苯磺酸、 苯甲酸、 对硝基苯甲酸、 对羟基苯 甲酸中的一种。 0043 综上所述， 本发明具有以下优点 ： 0044 1、 本发明的合成方法中使用价廉易得的5-氟-2-羟基苯甲醛为原料， 所用试剂和 溶剂均为常规工业规格， 没有使用昂贵的贵金属还原试剂、 易氧化的催化剂以及昂贵的其 他试剂， 也没有使用对操作人员和生产设施具有潜在危险性的试剂， 降低了成本， 环境污染 小， 适合工业化大生产。 0045 2、 本发明合成方法中第一步 5-。

35、 氟苯并呋喃 -2- 甲酰胺粗品不需纯化直接投入下 一步的取代反应中， 与3-(4-氯代丁基)-5-氰基吲哚反应后粗品重结晶即高收率地得到目 标产物， 不仅生产工序简捷， 后处理简单， 且最终得到的产品收率和纯度较高， 便于大规模 工业化生产。 附图说明 0046 图 1 为采用本发明合成方法合成的盐酸维拉唑酮的液相色谱图。 具体实施方式 0047 以下是本发明的具体实施例并结合附图， 对本发明的技术方案作进一步的描述， 但本发明并不限于这些实施例。 0048 实施例 1 0049 室温条件下， 在氮气保护下将 2.4g1.1- 二甲氧基 -6- 氯己烷溶于 24mL 乙醇和 12mL 水的混。

36、合溶液中， 升温至 68使全部溶解。室温条件下， 将 1.9g4- 氰基苯肼盐酸盐、 19mL乙醇和9.5mL纯水的混合溶剂缓慢滴加到2.3g1.1-二甲氧基-6-氯己烷反应液中， 在 说 明 书 CN 103360374 A 10 8/11 页 11 70的条件下保温0.8小时， 待反应液降至室温， 析出大量固体， 抽滤， 滤饼用50%乙醇水溶 液重结晶， 得 1.98g3-（4- 氯丁基） -5- 氰基吲哚。 0050 氮气保护下， 将 4.0g5- 氟 -2- 羟基苯甲醛溶于 15mL 的乙腈形成反应液， 搅拌下将 3.26g 的碳酸铯加入反应液， 氮气保护下搅拌 10 分钟后， 加入 。

37、1.38g 溴乙酰胺。将反应液 在室温下搅拌6小时至TLC检测反应完全， 将反应完全的反应液抽滤得滤饼和滤液， 滤饼以 10mL 的乙腈洗涤一次， 合并滤液， 浓缩后得 4.25g5- 氟苯并呋喃 -2- 甲酰胺。 0051 氮气保护下， 将上述制得的 4.25g5- 氟苯并呋喃 -2- 甲酰胺， 1.03g 哌嗪以及 2.76g碳酸钾溶于20mLDMSO形成反应液， 将反应液在120下加热搅拌6小时至TLC检测反 应完全。将反应完全的反应液用 200mL 乙酸乙酯稀释后用 200mL 水洗 5 次， 分离得有机相， 有机相用无水硫酸钠干燥、 抽滤、 浓缩得粗品， 粗品溶于100mL1mol/。

38、L的盐酸中， 用100mL甲 基叔丁基醚萃取除杂得水相， 水相用碳酸氢钠固体调节溶液 pH 至 8， 搅拌 1 小时后抽滤得 滤饼， 滤饼用 100mL 水洗两次后在 40烘干得 2.30g 灰白色的 5-（哌嗪 -1- 基） 苯并呋喃 2- 甲酰胺， 纯度 98.9%， 收率 93.9%。 0052 氮气保护下， 将上述制得的 2.3g5-（哌嗪 -1- 基） 苯并呋喃 2- 甲酰胺、 1.98g 上述 制得的 3-(4- 氯代丁基 )-5- 氰基吲哚、 1.41g 碘化钾和 1.17g 碳酸钾依次溶于 20mLDMF 形 成反应液。将反应液回流搅拌 16 小时至 TLC 检测反应完全。将反。

39、应完全后的反应液缓滴 入200mL5%的碳酸氢钠水溶液中至析出淡黄色固体， 将反应液搅拌1小时后抽滤得滤饼， 滤 饼用 100mL 水洗一次得 3.9g 维拉唑酮， 纯度 98.9%， 收率 89.6%。 0053 将上述制得的 3.9g 维拉唑酮溶于 50mL 异丙醇形成反应液， 将反应液加热至 80 使维拉唑酮溶解， 搅拌下向反应液中缓慢加入 5mL 浓盐酸， 析出固体后搅拌冷却至室温， 将 反应液在冰盐浴下冷冻 0.5 小时后抽滤， 滤饼以 20mL 冷异丙醇洗涤烘干得 4.01g 淡黄色固 体盐酸维拉唑酮， 纯度 100.0%， 收率 98.7%。 0054 实施例 2 0055 室温。

40、条件下， 在氮气保护下将 6.5g1.1- 二甲氧基 -6- 氯己烷溶于 65mL 甲醇和 35mL 水的混合溶液中， 升温至 70使全部溶解。室温条件下， 将 6.0g4- 氰基苯肼盐酸盐、 60mL 甲醇和 30mL 纯水的混合溶剂缓慢滴加到 5.9g1.1- 二甲氧基 -6- 氯己烷反应液中， 在 72的条件下保温1.0小时， 待反应液降至室温， 析出大量固体， 抽滤， 滤饼用53%乙醇水溶 液重结晶， 得 8.0g3-（4- 氯丁基） -5- 氰基吲哚。 0056 氮气保护下， 将 7.0g5- 氟 -2- 羟基苯甲醛溶于 70mL 的 N,N- 二甲基甲酰胺形成 反应液， 搅拌下将 。

41、3.0g 的三乙胺加入反应液， 氮气保护下搅拌 9 分钟后， 加入 4.1g 溴乙酰 胺。将反应液在室温下搅拌 7 小时至 TLC 检测反应完全， 将反应完全的反应液抽滤得滤饼 和滤液， 滤饼以 50mL 的 N,N- 二甲基甲酰胺洗涤一次， 合并滤液， 浓缩后得 6.3g5- 氟苯并呋 喃 -2- 甲酰胺。 0057 氮气保护下， 将上述制得的 6.3g5- 氟苯并呋喃 -2- 甲酰胺， 3.5g 哌嗪以及 4.2g 吡啶溶于 50mLN,N- 二甲基甲酰胺形成反应液， 将反应液在 110下加热搅拌 4 小时至 TLC 检测反应完全。将反应完全的反应液用 100mL 醋酸异丙酯稀释后用 50。

42、mL 水洗 5 次， 分离 得有机相， 有机相用无水硫酸钠干燥、 抽滤、 浓缩得粗品， 粗品溶于 9mL1mol/L 的硫酸中， 用 100mL 甲基叔丁基醚萃取除杂得水相， 水相用氨水调节溶液 pH 至 8， 搅拌 0.8 小时后抽滤 得滤饼， 滤饼用 50mL 水洗两次后在 40烘干得 8.0g 灰白色的 5-（哌嗪 -1- 基） 苯并呋喃 说 明 书 CN 103360374 A 11 9/11 页 12 2- 甲酰胺。 0058 氮气保护下， 将上述制得的8.0g5- （哌嗪-1-基） 苯并呋喃2-甲酰胺、 7.8g3-(4-氯 代丁基 )-5- 氰基吲哚、 6.2g 碘化钠和 4.9。

43、gN- 甲基吗啉依次溶于 100mL 甲醇形成反应液。 将反应液回流搅拌 17 小时至 TLC 检测反应完全。将反应完全后的反应液缓滴入 200mL10% 的碳酸钾水溶液中至析出淡黄色固体， 将反应液搅拌1小时后抽滤得滤饼， 滤饼用100mL水 洗一次得 12.5g 维拉唑酮， 纯度 99.3%， 收率 90.5%。 0059 将上述制得的 12.5g 维拉唑酮溶于 100mL 正庚烷形成反应液， 将反应液加热至 95使维拉唑酮溶解， 搅拌下向反应液中缓慢加入 8mL 硫酸， 析出固体后搅拌冷却至室温， 将反应液在冰盐浴下冷冻 0.4 小时后抽滤， 滤饼以 50mL 冷正庚烷洗涤烘干得 13.。

44、2g 淡黄色 固体维拉唑酮硫酸盐， 纯度 98.6%， 收率 92.3%。 0060 实施例 3 0061 室温条件下， 在氮气保护下将 4.5g1.1- 二甲氧基 -6- 氯己烷溶于 45mL 乙醇和 25mL 水的混合溶液中， 升温至 72使全部溶解。室温条件下， 将 3.9g4- 氰基苯肼盐酸盐、 39mL 乙醇和 10mL 纯水的混合溶剂缓慢滴加到 3.9g1.1- 二甲氧基 -6- 氯己烷反应液中， 在 72的条件下保温1.1小时， 待反应液降至室温， 析出大量固体， 抽滤， 滤饼用55%乙醇水溶 液重结晶， 得 6.0g3-（4- 氯丁基） -5- 氰基吲哚。 0062 氮气保护下。

45、， 将 4.5g5- 氟 -2- 羟基苯甲醛溶于 45mL 的四氢呋喃形成反应液， 搅拌 下将 3.9g 的 N- 甲基吗啉加入反应液， 氮气保护下搅拌 11 分钟后， 加入 3.5g 溴乙酰胺。将 反应液在室温下搅拌4小时至TLC检测反应完全， 将反应完全的反应液抽滤得滤饼和滤液， 滤饼以 35mL 的四氢呋喃洗涤一次， 合并滤液， 浓缩后得 5.0g5- 氟苯并呋喃 -2- 甲酰胺。 0063 氮气保护下， 将上述制得的5.0g5-氟苯并呋喃-2-甲酰胺， 3.8g哌嗪以及4.2g乙 醇钠溶于50mL甲苯形成反应液， 将反应液在100下加热搅拌9小时至TLC检测反应完全。 将反应完全的反应。

46、液用 100mL 二氯甲烷稀释后用 50mL 水洗 3 次， 分离得有机相， 有机相用 无水硫酸钠干燥、 抽滤、 浓缩得粗品， 粗品溶于 25mL1mol/L 的三氟乙酸中， 用 100mL 甲基叔 丁基醚萃取除杂得水相， 水相用碳酸钾调节溶液 pH 至 8， 搅拌 1.2 小时后抽滤得滤饼， 滤饼 用 50mL 水洗两次后在 40烘干得 6.1g 灰白色的 5-（哌嗪 -1- 基） 苯并呋喃 2- 甲酰胺。 0064 氮气保护下， 将上述制得的6.1g5- （哌嗪-1-基） 苯并呋喃2-甲酰胺、 5.8g3-(4-氯 代丁基 )-5- 氰基吲哚、 3.5g 溴化钠和 2.8g 三乙胺依次溶于。

47、 100mL 异丙醇形成反应液。将 反应液回流搅拌 18 小时至 TLC 检测反应完全。将反应完全后的反应液缓滴入 150mL5% 的 碳酸钠水溶液中至析出淡黄色固体， 将反应液搅拌1小时后抽滤得滤饼， 滤饼用100mL水洗 一次得 11.8g 维拉唑酮， 纯度 99.1%， 收率 93.1%。 0065 将上述制得的 11.8g 维拉唑酮溶于 100mL 乙酸乙酯形成反应液， 将反应液加热至 85使维拉唑酮溶解， 搅拌下向反应液中缓慢加入 6mL 三氟乙酸， 析出固体后搅拌冷却至 室温， 将反应液在冰盐浴下冷冻0.6小时后抽滤， 滤饼以50mL冷乙酸乙酯洗涤烘干得13.3g 淡黄色固体维拉唑。

48、酮三氟乙酸盐， 纯度 99.0%， 收率 93.1%。 0066 实施例 4 0067 氮气保护下， 将 1.8g5- 氟 -2- 羟基苯甲醛溶于 18mL 的甲基叔丁基醚形成反应液， 搅拌下将 0.9g 的吡啶加入反应液， 氮气保护下搅拌 8 分钟后， 加入 2.1g 溴乙酰胺。将反应 液在室温下搅拌9小时至TLC检测反应完全， 将反应完全的反应液抽滤得滤饼和滤液， 滤饼 说 明 书 CN 103360374 A 12 10/11 页 13 以 50mL 的甲基叔丁基醚洗涤一次， 合并滤液， 浓缩后得 2.6g5- 氟苯并呋喃 -2- 甲酰胺。 0068 氮气保护下， 将上述制得的2.6g5。

49、-氟苯并呋喃-2-甲酰胺， 1.9g哌嗪以及1.1g三 乙胺溶于 30mL 正丁醇形成反应液， 将反应液在 130下加热搅拌 8 小时至 TLC 检测反应完 全。将反应完全的反应液用 50mL 正庚烷稀释后用 25mL 水洗 3 次， 分离得有机相， 有机相用 无水硫酸钠干燥、 抽滤、 浓缩得粗品， 粗品溶50mL1mol/L的甲酸中， 用50mL甲基叔丁基醚萃 取除杂得水相， 水相用氢氧化钠调节溶液 pH 至 8， 搅拌 1 小时后抽滤得滤饼， 滤饼用 100mL 水洗两次后在 40烘干得 3.2g 灰白色的 5-（哌嗪 -1- 基） 苯并呋喃 2- 甲酰胺。 0069 氮气保护下， 将上述制得的 3.2g5-（哌嗪 -1- 基。