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1、(10)申请公布号 CN 103351360 A (43)申请公布日 2013.10.16 CN 103351360 A *CN103351360A* (21)申请号 201310305466.8 (22)申请日 2013.07.19 C07D 285/135(2006.01) C07D 417/04(2006.01) A01N 47/36(2006.01) A01P 13/00(2006.01) (71)申请人 浙江工业大学 地址 310014 浙江省杭州市下城区朝晖六区 (72)发明人 谭成侠 孙召慧 黄伟 刘幸海 翁建全 (74)专利代理机构 杭州浙科专利事务所 ( 普通 合伙 ) 33。
2、213 代理人 吴秉中 (54) 发明名称 一种含 1,3,4- 噻二唑基团的酰基硫脲类化 合物、 制备方法及其应用 (57) 摘要 本发明公开了一种含 1,3,4- 噻二唑的酰 基硫脲类化合物及其制备方法和用途， 所述 的酰基硫脲类化合物， 其结构如式 （I）所示 ： 其 中 R 代 表 1- 甲 基环己基、 氢、 甲基、 乙基、 丙基、 羧基、 巯基、 苯基、 2- 三氟甲基苯基、 2,3,4,5- 四氟苯基、 呋喃基、 2,3,5,6- 四氟苯基、 2- 甲氧基苯基、 2,4,5- 三氟 苯基、 3- 甲基苯基、 3- 氟苯基、 3- 硝基苯基、 2- 碘 苯基。 本发明所述的一种含1,。
3、3,4-噻二唑的酰基 硫脲类化合物制备简单， 具有优异的除草活性， 可 用作除草剂。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 7 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书7页 (10)申请公布号 CN 103351360 A CN 103351360 A *CN103351360A* 1/1 页 2 1. 酰基硫脲类化合物， 其结构如式 （I） 所示 ： 其中 R 代表取代苯基、 羧基、 巯基、 氢、 烷基、 呋喃基 ； 所述取代苯基的苯环上为单取代 或多取代， 所述的取代基各自独立选自下列之一 ： C1C10 的烷基、 C1C10 的。
4、烷氧基、 卤素。 2.如权利要求1所述的酰基硫脲类化合物， 其特征在于 ： R代表下列之一 ： 1-甲基环己 基、 氢、 甲基、 乙基、 丙基、 羧基、 巯基、 苯基、 2- 三氟甲基苯基、 2,3,4,5- 四氟苯基、 呋喃基、 2,3,5,6- 四氟苯基、 2- 甲氧基苯基、 2,4,5- 三氟苯基、 3- 甲基苯基、 3- 氟苯基、 3- 硝基苯 基、 2- 碘苯基。 3. 一种如权利要求 1 所述的酰基硫脲类化合物的制备方法， 其特征在于所述的制备方 法为 ： 式 （III） 所示的 1- 甲基环己基异氰酸酯与式 （II） 所示的取代的胺， 在极性非质子溶 剂中进行反应， 制得所述的酰。
5、基硫脲类化合物 ； 式 （II） 中， R 的定义同式 （I） 。 4. 如权利要求 3 所述的酰基硫脲类化合物的制备方法， 其特征在于所述的极性非质子 溶剂为乙腈、 四氢呋喃或丙酮。 5. 如权利要求 3 所述的酰基硫脲类化合物的制备方法， 其特征在于所述反应在室温下 进行。 6.如权利要求3所述的酰基硫脲类化合物的制备方法， 其特征在于所述的1-甲基环己 基异氰酸酯与取代胺的投料摩尔比优选为 1:1-1.1。 7. 如权利要求 1 所述的酰基硫脲类化合物作为除草剂的用途。 权 利 要 求 书 CN 103351360 A 2 1/7 页 3 一种含 1,3,4- 噻二唑基团的酰基硫脲类化合。
6、物、 制备方法 及其应用 0001 （一） 技术领域 本发明涉及一种含 1,3,4- 噻二唑基团的酰基硫脲化合物、 制备方法及其应用。 0002 （二） 背景技术 1,3,4- 噻二唑作为噻二唑杂环中重要的一员， 是一类重要的化工中间体， 由于分子内 C=S=N 这一基本骨架能作为活性中心， 与生物体中某些金属离子进行螯合， 使得它具有良好 的细胞穿透能力， 因而可以进入靶标细胞内， 更好的发挥其生物活性。早在 50 多年前， 人类 就已经发现其具有良好的生物活性， 并成功开发成了相应的医用药物， 比如 ： 治疗青光眼、 心脏水肿和脑水肿的甲氮酰胺、 利尿药乙酰唑胺等等。不仅如此， 1,3,4。
7、- 噻二唑还具有杀 虫、 除草、 杀菌、 植物生长等农用生物活性， 同时也还具有抗病毒、 抗 HIV、 抗癌、 抗惊厥等等 医用生物活性。 0003 （三） 发明内容 本发明目的在于提供一种具有除草生物活性的含 1,3,4- 噻二唑基团的酰基硫脲类化 合物及其制备方法。 0004 所述的含 1,3,4- 噻二唑基团的酰基硫脲类化合物如式 （） 所示 ： 其中 R 代表 1- 甲基环己基、 氢、 甲基、 乙基、 丙基、 羧基、 巯基、 苯基、 2- 三氟甲基苯基、 2,3,4,5- 四氟苯基、 呋喃基、 2,3,5,6- 四氟苯基、 2- 甲氧基苯基、 2,4,5- 三氟苯基、 3- 甲基 苯基。
8、、 3- 氟苯基、 3- 硝基苯基、 2- 碘苯基。 0005 所述的 5- 取代基 -2- 氨基 -1,3,4- 噻二唑 （） 的制备方法， 包括如下步骤 ： 由取 代酸、 氨基硫脲在三氯氧磷中， 回流 4-8h， 反应完毕后， 处理得产品。 0006 所述的摩尔投料比选为 ： 取代酸 ： 氨基硫脲 =1:2-5。 0007 所述的溶剂三氯氧磷用量优选为取代酸摩尔量的 1-5 倍。 0008 所述的反应后处理方法 ： 用稀氢氧化钠水溶液调节反应液 pH=7-14， 静置析出大 量固体， 抽滤， 得粗品， 用有机溶剂重结晶即得纯品。 0009 所述的重结晶有机溶剂优先为下列之一 ： 水、 氯仿。
9、、 甲苯、 甲醇、 乙醇、 异丙醇。 0010 所述的含 1,3,4- 噻二唑基团的酰基硫脲类化合物 （） 的制备方法， 包括如下步 骤 ： 如式 （） 所示的 5- 取代基 -2- 氨基 -1,3,4- 噻二唑和 1- 甲基环己基酰基异硫氰酸酯 在 50 100于有机溶剂中反应， 后处理得产物。 0011 基于产率和成本的考虑， 所述的反应时间以 1 6 小时为佳。 0012 所述的摩尔投料比优选为酰基异硫氰酸酯 ： 5- 取代基 -2- 氨基 -1,3,4- 噻二唑 =1:1。 0013 所述的有机溶剂用量优选为 1- 甲基环己基酰基异硫氰酸酯质量的 5 20 倍。 说 明 书 CN 10。
10、3351360 A 3 2/7 页 4 0014 所述的有机溶剂优选为下列之一 ： 四氢呋喃、 乙腈、 氯仿、 丙酮。 0015 所述的后处理可以是 ： 反应结束， 过滤， 滤饼用乙醇重结晶， 得所述化合物。 0016 所述的含 1,3,4- 噻二唑基团的酰基硫脲类化合物的制备方法推荐按如下参数进 行 ： 所述的 1- 甲基环己基酰基异硫氰酸酯 : 5- 取代基 -2- 氨基 -1,3,4- 噻二唑的投料摩 尔比为 1:1， 所述的有机溶剂用量为 1- 甲基环己基酰基异硫氰酸酯质量的 5 20 倍 ； 反应 温度为 50 100， 反应时间为 1 6 小时 ； 反应结束后， 反应液脱溶， 剩余。
11、物用乙醇重结 晶， 即可得到产品。 0017 单子叶杂草马唐 (Digitaria sanguinalis)、 稗草 (Echinochloa crus-galli)、 狗 尾 草 (Setaria viridis)，双 子 叶 杂 草 芥 菜 / 苘 麻 (Brassica juncea/Abutilon theophrasti)、反枝苋(Amaranthus retroflexus)、鳢肠(Eclipta prostrate)等杂草对所 合成的含 1- 甲基环己基的酰基硫脲类化合物进行除草活性测试发现 ： 发明中所有化合物 对所测试杂草都有良好的除草活性。 0018 （四） 具体实施方式 。
12、下面结合具体实施例对本发明所进一步说明， 但本发明的保护范围并不限于此。 0019 实施例 1 向 50 mL 单口烧瓶中加入 7.1 g （0.05 mol） 1- 甲基环己基羧酸和 11.9 g（0.1 mol） SOCl2， 室温反应 1 h， 然后回流反应 2 h。反应结束后， 除去多余二氯亚砜， 得浅黄色透明液 体， 不经处理， 密封保存备用。 0020 在 100 mL 三口烧瓶中加入 20 mL 乙腈和 7.28 g 硫氰酸钾， 开启搅拌， 升温 70-75oC， 缓慢滴加上述酰氯的乙腈溶液 20 mL， 滴毕， 继续反应 1 h。抽滤， 除去 KCl， 脱溶， 得桔红色透明黏稠。
13、液体， 不经处理， 密封保存备用。 0021 实施例 2 向 100 mL 单口瓶中依次加入 6.1 g（0.05 mol） 苯甲酸、 9.1 g(0.1 mol) 氨基硫脲和 30.7 g 三氯氧磷 （0.2 mol） ， 回流 6h， 冷却至室温， 调节 pH=12， 冰浴中静置 30 min， 析出大 量固体， 抽滤、 洗涤、 干燥， 即得粗品 2- 氨基 -5- 苯基 -1,3,4- 噻二唑， 粗品用甲苯重结晶， 收率 92.3%。 0022 实施例 3 向 100 mL 单口瓶中依次加入 3.0 g（0.05 mol） 冰醋酸、 13.65 g(0.15 mol) 氨基硫 脲和 38。
14、.4 g 三氯氧磷 （0. 25 mol） ， 回流 4h， 冷却至室温， 调节 pH=13， 冰浴中静置 30 min， 析出大量固体， 抽滤、 洗涤、 干燥， 即得粗品 2- 氨基 -5- 甲基 -1,3,4- 噻二唑， 粗品用氯仿重 结晶， 收率 87.1%。 0023 实施例 4 向 100 mL 单口瓶中依次加入 4.5 g（0.05 mol） 草酸、 22.7 g(0.25 mol) 氨基硫脲和 23 g 三氯氧磷 （0. 15 mol） ， 回流 7h， 冷却至室温， 调节 pH=10， 冰浴中静置 30 min， 析出大 量固体， 抽滤、 洗涤、 干燥， 即得粗品 2- 氨基 。
15、-5- 羧基 -1,3,4- 噻二唑， 粗品用乙醇重结晶， 收率 78.3%。 0024 实施例 5-19 变换不同的取代酸， 其它反应物、 用量及工艺参数均同实施例 2， 分别制得相应化合物 说 明 书 CN 103351360 A 4 3/7 页 5 见表 1。 0025 表 1 5- 取代基 -2- 氨基 -1,3,4- 噻二唑的理化及收率数据 实施例编号R物理状态收率 % 2C6H5浅黄色粉末92.3% 3CH3白色晶体87.1% 4COOH浅黄色粉末78.3% 51- 甲基环己基浅黄色粉末79.2% 6H白色晶体86.4% 7Et白色晶体87.3% 8SH黄色粉末89.6% 9n-P。
16、r白色粉末84.5% 102-CF3C6H3浅黄色粉末88.2% 112,3,4,5-F4C6H浅黄色粉末81.7% 122,3,5,6-F4C6H浅黄色粉末80.4% 132-CH3OC6H4浅黄色粉末86.9% 142,4,5-F3C6H2黄色粉末84.4% 153-CH3C6H4浅棕色粉末90.2% 163-F-C6H4浅黄色粉末86.7% 173-NO2C6H4橘黄色粉末83.4% 182-IC6H4浅黄绿色粉末89.3% 192-furan棕色粉末91.8% 实施例 20 在100 mL单口瓶中加入上述1-甲基环己基酰基异硫氰酸酯的乙腈溶液和0.05 mol的 2-氨基-1,3,4-。
17、噻二唑， 50oC下搅拌5 h， TLC检测原料点消失后， 停止反应， 脱溶除去溶剂， 加入乙醇重结晶， 抽滤， 滤饼用乙醇洗涤， 即得白色晶体产物， 熔点 165-167oC， 收率 85.2%。 0026 该化合物的 1H NMR 和 ESI-MS 数据如下 ： 14.13 (s, 1H, -CH-), 10.31 (s, 1H, -CONH-), 2.06 1.94 (m, 2H), 1.56 1.44 (m, 8H), 1.30 (s, 3H, -CH3). ESI-MS: 224.0 M-H2NCS, 283.0M-H. 实施例 21 在 100 mL 单口瓶中加入上述 1- 甲基环。
18、己基酰基异硫氰酸酯的丙酮溶液和 0.05 mol 的， 5- 甲基 -2- 氨基 -1,3,4- 噻二唑， 70oC 下搅拌 4 h， TLC 检测原料点消失后， 停止反应， 脱溶除去溶剂， 剩余物用乙醇洗涤， 即得黄绿色晶体产物， 熔点 174-176oC， 收率 84.4%。 0027 该化合物的 1H NMR 和 ESI-MS 数据如下 ： 10.36 (s, 1H, -CONH-), 2.70 (s, 3H, -CH3), 2.18 1.98 (m, 2H), 1.65 1.40 (m, 8H), 1.33 (s, 3H, -CH3). ESI-MS: 238.0 M-H2NCS. 实。
19、施例 22 在 100 mL 单口瓶中加入上述 1- 甲基环己基酰基异硫氰酸酯的二氯甲烷溶液和 0.05 mol 的 5- 苯基 -2- 氨基 -1,3,4- 噻二唑， 80oC 下搅拌 3.5 h， TLC 检测原料点消失后， 停止 反应， 脱溶除去溶剂， 无水乙醇重结晶， 即得浅黄色固体粉末， 熔点 198-199 oC， 收率 82.3%。 0028 该化合物的 1H NMR 和 ESI-MS 数据如下 ： 10.19 (s, 1H, -CONH-), 8.02 7.91 (m, 2H, -Ph-H), 7.52 7.48 (m, 3H, -Ph-H), 2.20 2.11 (m, 2H。
20、), 1.70 1.48 (m, 8H), 1.39 (s, 3H, -CH3).ESI-MS: 300.0M- H2NCS. 实施例 23 37 说 明 书 CN 103351360 A 5 4/7 页 6 变换不同的 5- 取代基 -2- 氨基 -1,3,4- 噻二唑， 其它反应物、 用量及工艺参数均同实 施例 20， 分别制得相应化合物见表 2， 核磁氢谱数据见表 3。 0029 表 2 含 1,3,4- 噻二唑的酰基硫脲类化合物的理化及质谱数据 说 明 书 CN 103351360 A 6 5/7 页 7 表 3 含 1,3,4- 噻二唑的酰基硫脲类化合物的核磁氢谱数据 实施例 32 。
21、除草活性测试 说 明 书 CN 103351360 A 7 6/7 页 8 1 测试样品 实施例 20-37 制得的含 1,3,4- 噻二唑的酰基硫脲类化合物。 0030 2 筛选方法 1.1 筛选靶标 ： 马唐 (Digitaria sanguinalis)、 稗草 (Echinochloa crus-galli)、 狗 尾草(Setaria viridis)、 芥菜/苘麻(Brassica juncea/Abutilon theophrasti)、反枝苋 (Amaranthus retroflexus)、鳢肠 (Eclipta prostrate)。 0031 1.2 实验方法 ： 取直径。
22、为 9cm 培养皿， 在培养皿内铺 2 张滤纸， 每皿内摆放经挑选 的露白种子 （稗草、 狗尾草、 马唐、 芥菜 / 苘麻、 反枝苋和鳢肠共 6 种植物靶标） 各 10 粒， 然 后加入用蒸馏水配制的 100 mg/L 药剂 9mL， 各种子浸药均匀后， 加盖， 编号标记。每处理 3 次重复， 空白对照加等量蒸馏水。处理后置人工气候箱中培养生长， 保持温度 28、 光照 3000Lux、 光照周期昼/夜=16/8、 湿度7080%RH的培养条件， 培养7天后取出调查根茎抑 制率 (%)。 0032 1.3 操作程序 1.3.1 准确称取样品， 用适宜溶剂溶解后加入少许乳化剂， 再加入 10mL。
23、 微热的蒸馏 水 ； 1.3.2 取温室培养材料， 分别编号 ； 1.3.3 按设置剂量定量移取药液进行茎叶喷雾分别以喷雾溶剂和清水为对照 ； 1.3.4 处理试材置于温室培养 ； 1.3.5 调查 处理 7 天后目测生长情况， 计算生长抑制率 （防效） ； 1.3.6 结果统计 根据调查结果， 按以下公式计算各化合物对杂草的防效 ： 防效 （%） =100（对照株高 - 处理株高） / 对照株高 所得结果见表 4。 0033 根据防效进行除草活性分级 ： A 级 防效 90% B 级 防效 7590% C 级 防效 5075% D 级 防效 2550% E 级 防效 25% 表 4 含 1,3,4- 噻二唑的酰基硫脲类化合物的除草活性 说 明 书 CN 103351360 A 8 7/7 页 9 说 明 书 CN 103351360 A 9 。