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盐酸小檗碱晶F型物质及制备方法和其药物组合物与用途.pdf

  • 上传人：狗**
  • 文档编号：5329801
  • 上传时间：2019-01-05
  • 格式：PDF
  • 页数：11
  • 大小：2MB
    • 摘要
    申请专利号：

    CN201210160544.5

    		 申请日：

    2012.05.22
    公开号：

    CN103421000A

    		 公开日：

    2013.12.04
    当前法律状态：

    驳回

    		 有效性：

    无权
    法律详情：

    发明专利申请公布后的驳回IPC(主分类):C07D 455/03申请公布日:20131204|||实质审查的生效IPC(主分类):C07D 455/03申请日:20120522|||公开
    IPC分类号：

    C07D455/03; A61K31/4375; A61P25/00; A61P9/00; A61P1/00; A61P37/00; A61P29/00; A61P31/00

    		 主分类号：

    C07D455/03
    申请人：

    中国医学科学院药物研究所
    发明人：

    杜冠华; 吕扬; 周浩辉; 陈柏年; 杨世颖
    地址：

    100050 北京市宣武区南纬路甲2号
    优先权：

    专利代理机构：

    北京三高永信知识产权代理有限责任公司 11138

    		 代理人：

    何文彬
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    内容摘要

    本发明公开了盐酸小檗碱化合物（化学名：5,6-二氢-9,10二甲氧苯基[g]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯[5,6-a]喹嗪盐酸盐，英文名：Berberine hydrochloride）的新晶F型物质及制备方法和其药物组合物与用途。具体而言，本发明公开了盐酸小檗碱化合物的一种新晶F型固体物质状态；一种新晶F型固体物质样品的制备方法；利用盐酸小檗碱晶型物质作为活性成分在制备防治神经系统疾病、心脑血管系统疾病、消化系统疾病、免疫系统疾病、炎症和感染性疾病药物中的应用。盐酸小檗碱分子结构式如下：。

    权利要求书

    权利要求书
    1.  一种盐酸小檗碱的晶F型固体物质，其特征在于，当使用粉末X射线衍射分析时（CuKa辐射），衍射峰位置：2-Theta值（°）或d值和衍射峰相对强度：峰高值（Height%）或峰面积值（Area%）具有如下特征：


    2.  根据权利要求1中的盐酸小檗碱晶F型固体物质，其特征在于，使用红外光谱进行分析时在3323、3213、3047、2998、2948、2912、2821、2844、2115、1856、1634、1619、1599、1568、1504、1479、1459、1421、1389、1363、1334、1300、1271、1229、1185、1142、1100、1061、1033、999、973、959、929、910、872、832、843、779、752、735、711、660cm-1±2cm-1的吸收峰为盐酸小檗碱晶F型固体物质所呈现的红外光谱特征峰位置。

    3.  根据如权利要求1中的盐酸小檗碱晶F型固体物质，其特征在于，使用差示扫描量热技术分析时，表现为当升温速率为每分钟10℃的DSC图谱中含有3个吸热峰分别在107℃±3℃、168℃±3℃、194℃±3℃处。

    4.  一种盐酸小檗碱化合物的混晶固体物质，其特征在于，含有任意比例的权利要求1中所述的盐酸小檗碱晶F型成分。

    5.  一种如权利要求1中所述盐酸小檗碱晶F型样品的制备方法，其特征在于，使用甲醇溶剂在15℃~80℃温度下将盐酸小檗碱样品完全溶解，并经环境温度4℃~80℃、环境湿度10%~75%、结晶或沉淀后经温度物理转晶，获得盐酸小檗碱的晶F型固体物质。

    6.  一种药物组合物，其特征在于，含有有效剂量的如权利要求1所述的盐酸小檗碱晶F型，或含有如权利要求4所述的盐酸小檗碱混晶固体物质和药学上可接受的载体。

    7.  根据权利要求6的药物组合物，其特征在于，盐酸小檗碱晶型原料药的每日用药剂量在100~1000mg范围内。

    8.  根据权利要求6的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物是片剂、胶囊、丸剂、针剂、缓释制剂或控释制剂。

    9.  权利要求1所述的盐酸小檗碱晶F型成分在制备防治神经系统疾病、心脑血管系统疾病、消化系统疾病、免疫系统疾病、炎症和感染性疾病的药物中的应用。

    说明书

    说明书盐酸小檗碱晶F型物质及制备方法和其药物组合物与用途
    技术领域
    本发明涉及发现了盐酸小檗碱化合物在固体状态下存在的一种新晶F型物质存在形式；涉及发明了一种盐酸小檗碱新晶F型的制备方法；涉及发明了含有盐酸小檗碱新晶F型及含任意比例晶F型的混合晶型的药物组合物；本发明还涉及盐酸小檗碱晶型物质作为药物有效成分，在制备防治神经系统疾病、心脑血管系统疾病、消化系统疾病、免疫系统疾病、炎症和感染性疾病药物中的应用。 
    背景技术
    盐酸小檗碱化合物（化学名：5,6-二氢-9,10二甲氧苯基[g]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯[5,6-a]喹嗪盐酸盐；英文名：Berberine hydrochloride） 

    在中国专利CN101245064（公开号）中记载了陈再新等发明的“盐酸小檗碱的制备方法”[1]，其中涉及了盐酸小檗碱的制备方法。 
    在中国专利CN101812061A（公开号）中记载了付建明等发明的“由盐酸小檗碱生产四氢小檗碱的方法”[2]，其中涉及对盐酸小檗碱衍生物的制备方法。 
    在中国专利CN1634048（公开号）中记载了孙亚洲发明的“掩味盐酸小檗碱颗粒及其制剂”[3]，其中涉及掩味盐酸小檗碱颗粒及其制剂的制备，属于药剂学领域。 
    在中国专利CN101467999（公开号）中记载了吴红云等发明的“一种盐酸小檗碱复方制剂”[4]，其中涉及到涉及一种盐酸小檗碱复方制剂组成及应用。 
    在中国专利CN1682720（公开号）中记载了陈小坚等发明的“一种盐酸小檗碱分散片及其制备方法”[5]，其中涉及了一种盐酸小檗碱分散片及其制备方法。 
    在中国专利CN1582926（公开号）中记载了吴海燕等发明的“盐酸小檗碱微囊及其制备方法”[6]，其中涉及盐酸小檗碱微囊的制备及其应用。 
    在中国专利CN1931137（公开号）中记载了韩志强等发明的“盐酸小檗碱掩味微丸及其制剂”[7]，其中涉及了一种用于盐酸小檗碱掩味微丸包括一系列的药物辅料。 
    在中国专利CN101683322（公开号）中记载了华东理工大学的安学勤等发明的“超临界二氧化碳法制备纳米盐酸小檗碱脂质体的方法”[8]，其中涉及了一种超临界二氧化碳法制备纳米盐酸小檗碱脂质体的方法。 
    在中国专利CN101108167（公开号）中记载了南京师范大学的安学勤等发明的“硫酸铵梯度法-薄膜蒸发法制备盐酸小檗碱长循环脂质体的方法”[9]，其中涉及了硫酸铵梯度法-薄膜蒸发法制备盐酸小檗碱长循环脂质体的方法。 
    在中国期刊《天然产物与开发》中记载了林翔等人发表的文章“黄连中原小檗碱型生物碱分子构型和结构研究[10]”，其中涉及了盐酸小檗碱晶A型的制备方法。 
    在国外期刊《Acta.Cryst.C》中记载了B.M.Kajiuki等人发表的文章“Five Salts of Berberine”，其中涉及到盐酸小檗碱含4分子结晶水的晶B型，以及含1分子乙醇半分子水的晶C型[11]。 
    本发明发现了与上述专利或文献研究报道内容不同的一种盐酸小檗碱新晶F型固体物质状态和制备方法。 
    本发明的研究目的是从盐酸小檗碱的晶型固体物质存在状态研究入手，通过晶型筛选技术、晶型生物活性评价技术，在药物的有效成分原料层面上寻找、发现晶型固体物质存在种类与状态特征，将晶型物质与药效学研究相结合，为寻找、发现、开发具有最佳临床疗效的盐酸小檗碱的优势药用晶型固体物质提供基础科学数据；同时，也为从盐酸小檗碱固体药物原料物质基础上申请国家或国际的知识产权发明专利保护提供科学依据。 
    发明内容
    本发明目的之一：是提供盐酸小檗碱晶F型的一种新晶型固体物质状态和描述方式。 
    本发明目的之二：是提供了盐酸小檗碱晶F型的一种新晶型固体物质的制备方法。 
    本发明目的之三：是提供含有盐酸小檗碱晶F型纯品、或含有任意比例晶F型的混合晶型的固体药物及其组合物。 
    本发明目的之四：是提供了使用盐酸小檗碱晶型固体物质作为药物活性成分的每日用药剂量在100~1000mg范围内。 
    本发明目的之五：是提供了使用盐酸小檗碱晶型固体物质作为药物活性成分而制备开发出的各种供临床使用的片剂、胶囊、丸剂、针剂、缓释或控释制剂药物。 
    本发明目的之六：是提供盐酸小檗碱晶型物质在治疗疾病过程中由于晶型物质而提高生物体内血药浓度而发挥药物有效治疗作用。 
    本发明目的之七：是提供了使用盐酸小檗碱晶F型或晶F型的混合晶型固体物质作为药物有效成分的原料，在制备防治神经系统疾病、心脑血管系统疾病、消化系统疾病、免疫系统疾病或及其他类疾病药物中的应用。 
    本专利发明了盐酸小檗碱化合物的一种新晶F型固体物质存在状态，并发明了该晶型样品的制备方法；此外，本发明发现了盐酸小檗碱在制备防治神经系统疾病、心脑血管系统疾病、消化系统疾病、免疫系统疾病、炎症和感染性疾病药物中的应用。 
    技术特征 
    1.盐酸小檗碱的晶F型样品形态特征： 
    1.1本发明的盐酸小檗碱晶F型固体物质，其特征在于当使用粉末X射线衍射分析时（CuKα辐射），表现为衍射峰位置：2-Theta值（°）或d值 和衍射峰相对强度：峰高值（Height%）或峰面积值（Area%）具有如下特征峰值时的固体物质（表1，图1）： 
    表1盐酸小檗碱晶F型样品的粉末X射线衍射峰值 


    1.2本发明的盐酸小檗碱晶F型固体样品，其特征在于，使用红外光谱进行分析时在3323、3213、3047、2998、2948、2912、2821、2844、2115、1856、1634、1619、1599、1568、1504、1479、1459、1421、1389、1363、1334、1300、1271、1229、1185、1142、1100、1061、1033、999、973、959、929、910、872、832、843、779、752、735、711、660cm-1±2cm-1的吸收峰为盐酸小檗碱晶型晶F型固体物质所呈现的红外光谱特征峰位置（图2）。 
    1.3本发明的盐酸小檗碱的晶F型固体物质，其特征是在使用差示扫描量热技术分析时，表现为当升温速率为每分钟10°C的DSC图谱中含有3个吸热峰分别在107°C±3°C、168°C±3°C、194°C±3°C处（图3）。 
    2.盐酸小檗碱晶F型样品的制备方法特征： 
    本发明涉及的如权利要求1中所述盐酸小檗碱晶F型样品的制备方法，其特征是使用甲醇溶剂在15°C~80°C温度下将盐酸小檗碱样品完全溶解，并经环境温度4°C~80°C、环境湿度10%~75%、结晶或沉淀后经温度物理转晶，获得盐酸小檗碱的晶F型固体物质。 
    3.盐酸小檗碱的晶型成分、给药剂量及药物制剂组合物特征： 
    3.1一种盐酸小檗碱化合物的混晶固体物质，含有任意比例的盐酸小檗碱晶F型成分。 
    3.2本发明涉及的药物组合物，其特征在于，含有有效剂量的盐酸小檗碱晶F型，或含有盐酸小檗碱混晶固体物质和药学上可接受的载体。 
    3.3本发明涉及的药物组合物，以盐酸小檗碱晶型固体物质作为药物活性成分，每日用药剂量在100~1000mg范围内。 
    3.4本发明涉及的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物是片剂、胶囊、丸剂、针剂、缓释制剂、控释制剂。 
    3.5本发明涉及盐酸小檗碱晶F型或含有任意比例的盐酸小檗碱晶F型混晶成分在制备防治神经系统疾病、心脑血管系统疾病、消化系统疾病、免疫系统疾病、炎症和感染性疾病药物中的应用。 
    附图说明
    图1盐酸小檗碱晶F型样品的粉末X射线衍射图谱 
    图2盐酸小檗碱晶F型样品的红外吸收光谱图 
    图3盐酸小檗碱晶F型样品的DSC图谱 
    具体实施方式
    为更好说明本发明的技术方案，特给出以下实施例，但本发明并不仅限于此。 
    实施例1 
    盐酸小檗碱晶F型样品的制备方法： 
    盐酸小檗碱的晶F型样品制备方法，其特征是用300ml甲醇60°C下将10g盐酸小檗碱样品溶解，过滤得到澄清溶液，在室温下过夜析出固体过滤后，样品经110°C干燥6小时，获得9.5g盐酸小檗碱固体物质，对获得的样品进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图1一致，表明所得样品为盐酸小檗碱晶F型固体物质。 
    实施例2 
    组合药物制剂的制备方法1（片剂）： 
    一种组合药物片剂的制备方法，其特征是使用盐酸小檗碱晶F型纯品、或含有任意比例晶F型的混晶固体物质作为组合药物的原料药、使用几种赋形剂作为制备组合药物片剂的辅料成分，按照一定比例配比制成每片含药量在50~500mg的片剂样品，表2给出片剂配方比例： 
    表2盐酸小檗碱合药物片剂的制备配方 


    将盐酸小檗碱晶F型纯品或含有任意比例晶F型的混晶原料药制备成片剂制剂的方法是：将几种赋形剂与原料药混合均匀，加入1%羟甲基纤维素钠溶液适量，制成软料，过筛制粒，湿粒烘干，过筛整粒，加入硬脂酸镁和滑石粉混合均匀，压片，即得。 
    组合药物制剂的制备方法2（胶囊）： 
    一种组合药物胶囊的制备方法，其特征是使用盐酸小檗碱晶F型纯品、或含有任意比例晶F型的混晶固体物质作为组合药物的原料药、使用几种赋形剂作为制备组合药物胶囊的辅料成分，按照一定比例配比制成每片含药量在50~500mg的胶囊样品，表3给出胶囊配方比例： 
    表3盐酸小檗碱晶F型组合药物胶囊制剂的原料药和辅料配方 

    将盐酸小檗碱晶F型纯品或含有任意比例晶F型的混晶原料药制备成片剂制剂的方法是：将几种赋形剂与原料药混合均匀，加入1%羟甲基纤维素钠溶液适量，制成湿粒烘干过筛整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，插入胶囊制得；或不使用制粒步骤，而直接将盐酸小檗碱原料药与几种赋形剂辅料混合均匀，过筛后，直接装入胶囊制得。 
    实施例3 
    盐酸小檗碱晶型组合药物的给药剂量1（片剂）： 
    使用晶型盐酸小檗碱样品作为药物活性成分制备开发的药物组合物，其特征是使用晶F型盐酸小檗碱作为药物的活性成分，每日给药剂量为600mg，可分别制备成每日3次/每次1片200mg普通片剂，每日2次/每次1片200mg普通片剂或每日1次/每次1片600mg的片剂类型。 
    盐酸小檗碱晶型组合药物的给药剂量2（胶囊）： 
    使用晶型盐酸小檗碱样品作为药物活性成分制备开发的药物组合物，其特征是使用晶F型盐酸小檗碱作为药物的活性成分，每日给药剂量为100mg，可分别制备成每日2次/每次1粒50mg胶囊，每日1次/每次1粒100mg胶囊。 
    需要说明的问题：本发明涉及的盐酸小檗碱晶型药物组合物在有效成分的给药剂量上存在有许多因素影响，例如：用于预防和治疗的用途不同而造成每日用药剂量的不同；患病性质与患病严重程度不同而造成每日用药剂量的不同；患者性别、年龄、体表面积的不同，给药途径、给药次数、治疗目的不同而造成每日用药剂量的不同；此外，晶型样品间存在的吸收和血药浓度不同等，亦造成本发明在使用晶型盐酸小檗碱成分的每日合适剂量范围为0.01-150mg/kg体重，优选为1-100mg/kg体重。使用时应根据实际的预防与治疗不同情况需求制定不同的晶F型盐酸小檗碱有效成分总剂量方案，并可分为多次或一次给药方式完成。 
    参考文献 
    1.中国专利，公开号CN101245064 
    2.中国专利，公开号CN101812061A 
    3.中国专利，公开号CN1634048 
    4.中国专利，公开号CN101467999 
    5.中国专利，公开号CN1682720 
    6.中国专利，公开号CN1582926 
    7.中国专利，公开号CN1931137 
    8.中国专利，公开号CN101683322 
    9.中国专利，公开号CN101108167 
    10.林翔，雷先荣，杨建华，李晖，黄连中原小檗碱型生物碱分子构型和结构研究[J];天然产物研究与开发；2009,21:87-90 
    11.B.M.Kajiuki,W.Jones.Five Salts of Berberine.Acta.Cryst.(1995).C51,1234-1240。 

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