一种制备罗哌卡因的方法.pdf

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1、(10)申请公布号 CN 103086954 A (43)申请公布日 2013.05.08 CN 103086954 A *CN103086954A* (21)申请号 201310041390.2 (22)申请日 2013.02.04 C07D 211/60(2006.01) (71)申请人山东省医药工业研究所地址 250101 山东省济南市高新区新泺大街 989 号 (72)发明人赵思太任业明沈乃涛冯光玲张雯段崇刚 (54) 发明名称一种制备罗哌卡因的方法 (57) 摘要本发明涉及一锅法制备罗哌卡因，由 L- 哌啶 -2- 甲酸制备 L- 哌啶 -2- 甲酰。

2、氯，不用分离中间体，直接与 2,6- 二甲基苯胺反应制备 (S)-N-（2,6- 二甲基苯基）哌啶 -2- 甲酰胺，不用分离中间体，直接与溴丙烷反应得到罗哌卡因。该方法制备中间体后不用分离直接反应，绿色环保，简化工艺操作，降低成本，提高收率，更适合规模型工业化生产。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页说明书 6 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请权利要求书1页说明书6页 (10)申请公布号 CN 103086954 A CN 103086954 A *CN103086954A* 1/1 页 2 1.一种制备罗哌卡因的方。

3、法，其特征在于L-哌啶-2-甲酸在溶剂中与酰化试剂反应制备 L- 哌啶 -2- 甲酰氯；不用分离中间体，直接与 2,6- 二甲基苯胺反应制备 (S)-N- （2,6- 二甲基苯基）哌啶 -2- 甲酰胺；不用分离中间体，直接与溴丙烷反应得到罗哌卡因，化学反应路线如下：。 2. 根据权利 1 所述的制备方法，其特征在于该方法包括以下步骤： 1）向有机溶剂中加入 L- 哌啶 -2- 甲酸，室温下通入 HCl 气体至反应液 pH3 ； 2）不分离上述反应液的情况下，直接向反应体系中加入酰化试剂进行酰化反应，搅拌反应至完全，反应温度为 40至溶剂回流，反应。

4、时间为 3h ； 3）不分离上述反应液的情况下，直接向反应体系中加入 2,6- 二甲基苯胺，搅拌反应至完全，反应温度为不超过 60，反应时间为 2h ； 4）不分离上述反应液的情况下，直接向反应体系中加入溴丙烷和碳酸钾，搅拌反应至完全，反应温度为 50-80，反应时间为 4h。 3. 根据权利 2 所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述的有机溶剂为 C1-C4 的卤代烃， DMF，甲苯，丙酮，乙酸乙酯，四氢呋喃，乙腈，二氧六环或其组合。 4. 根据权利 2 所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，所述的酰化试剂为氯化亚砜，草。

5、酰氯。 5. 根据权利 2 所述的制备方法，其特征在于，步骤（1） -（4）中，所述 L- 哌啶 -2- 甲酸、酰化试剂、 2,6- 二甲基苯胺和溴丙烷的摩尔比为 1 ： 1 ： 1 ： 12。权利要求书 CN 103086954 A 2 1/6 页 3 一种制备罗哌卡因的方法技术领域 0001 本发明属于化学合成技术领域，具体涉及局麻药罗哌卡因的制备方法。背景技术 0002 罗哌卡因是单一对映结构体（S 形 ) 长效酰胺类局麻药，其作用机制与其它局麻药相同，通过抑制神经细胞钠离子通道，阻断神经兴奋与传导。自从发现长效局麻药可诱发心脏聚停之后，人们一。

6、直在寻求脂溶性较低的、更为安全的替代药品。罗哌卡因就是这样一种新型长效酰胺类局麻药，其作用持续时间长，且具有麻醉和止痛作用。 0003 罗哌卡因为布比卡因哌啶环的第三位氮原子被丙基所代替的产物，为不对称结构的单镜像体（single enantiomer），即S-镜像体。它是纯左旋式异构体，较右旋式异构体毒性低，作用时间长。其药理学特点为心脏毒性低微，感觉阻滞与运动阻滞分离较明显，具有外周血管收缩作用。因此该药尤其适用于术后镇痛和产科麻醉。 0004 罗哌卡因（Ropivacaine）的化学名为 (-)-(S)-N-(2,6- 二甲基苯基 )-1- 丙基哌。

7、啶 -2- 甲酰胺，临床应用其盐酸盐或甲磺酸盐。罗哌卡因的结构式：罗哌卡因的合成方法主要包括：美国专利US4695576公开了一种罗哌卡因的合成方法，以哌啶-2-甲酸为起始原料，先拆分再合成。此方法用 L- 哌啶 -2- 甲酰氯为起始原料，经五氯化磷酰化，再与 2,6- 二甲基苯胺缩合，然后再与溴丙烷反应得到罗哌卡因。各步反应中间体都需要分离纯化，操作步骤繁杂，不利于工业化生产。 0005 美国专利 US5777124 和 US 5959112 公开了一种罗哌卡因的合成方法，以哌说明书 CN 103086954 A 3 2/6 页 4 啶 -2- 甲酸。

8、为起始原料，经氯化亚砜酰化，再与 2,6- 二甲基苯胺缩合，然后拆分，再进行后续反应。此路线成本较高，同样不利于工业生产。 0006 合成化学 2006 年第 14 卷第 4 期 “三光气法合成盐酸罗哌卡因” 一文中也报道了罗哌卡因的合成方法，该方法使用三光气制备酰氯，三光气在贮存和后处理时存在危险性，同样不适合工业化生产。发明内容 0007 本发明目的在于提供一种产品收率高、生产工艺简单、生产成本低、适合工业化生产的罗哌卡因制备方法。 0008 为达到发明目的，本发明采用的技术方案是：一锅法制备罗哌卡因，具体为 L- 哌啶 -2- 甲酸在溶剂中，与酰化。

9、试剂反应制备 L- 哌啶 -2- 甲酰氯；不用分离中间体，直接与 2,6- 二甲基苯胺反应制备 (S)-N- （2,6- 二甲基苯基）哌啶 -2- 甲酰胺；不用分离中间体，直接与溴丙烷反应得到罗哌卡因。化学反应路线如下：说明书 CN 103086954 A 4 3/6 页 5 具体来说，本发明提供的制备罗哌卡因的方法，包括如下步骤： 1）向有机溶剂中加入 L- 哌啶 -2- 甲酸，通入 HCl 气体； 2）将步骤 1）所得反应液加入酰化试剂进行酰化反应； 3）向步骤 2）所得反应液中加入 2,6- 二甲基苯胺； 4）向步骤 3）所得反应液。

10、中加入溴丙烷和碳酸钾，反应得到罗哌卡因。 0009 步骤（1）中所述的的有机溶剂为 C1-C4 的卤代烃， DMF，甲苯，丙酮，乙酸乙酯，四氢呋喃，乙腈，二氧六环或其组合。 0010 步骤（2）所述的酰化试剂为氯化亚砜，草酰氯。 0011 所述 L- 哌啶 -2- 甲酸、酰化试剂、 2,6- 二甲基苯胺和溴丙烷的摩尔比为 1 ： 1 ： 1 ： 12。 0012 综上所述，本发明所述的一锅法制备罗哌卡因的方法，避免了各步中间体的分离，可直接得到产品罗哌卡因，使得工艺大大简化，操作简便，成本降低，收率提高，收率大于 70%，尤其适合工业生产。 001。

11、3 具体实施方式：下面结合具体实施例对本发明作进一步详细说明，但并不限制本发明的范围，凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。 0014 实施例 1 将 6.5gL- 哌啶 -2- 甲酸与 100ml 甲苯混合，室温搅拌下慢慢通入 HCl 气直至反应液 pH3，加热反应液至 40时，加入 0.1mlDMF，保持 40滴加 6g 氯化亚砜，滴毕维持该温度搅拌反应 3 小时，滴加含有 12.1g2,6- 二甲基苯胺的甲苯液 20ml，反应放热，控制内温不超过 60，反应 2 小时后加入 7.3g 溴丙烷， 4.5gK2CO3，搅拌下于 50反应 4 小时。

12、，热滤，滤液于 0下放置析晶。过滤抽干，干燥得白色固体 12g。 0015 精制：将该粗品用 50ml 甲苯热溶，过滤，冷却析晶过滤得 10g 精品，总收率 71%。 0016 ES-MS m/z 275 M+H+， mp ： 143146， 25 D -80-84。说明书 CN 103086954 A 5 4/6 页 6 0017 1H-NMR(DMSO-d6， 300MHz) (ppm) ： 13C-NMR(DMSO-d6， 300MHz) (ppm) ：说明书 CN 103086954 A 6 5/6 页 7 实施例 2 将 6.5gL- 哌啶 -2- 甲酸与。

13、 100ml 甲苯混合，室温搅拌下慢慢通入 HCl 气直至反应液 pH3，加热反应液至回流，加入 0.1mlDMF，保持回流温度滴加 6g 氯化亚砜，滴毕维持该温度搅拌反应 3 小时，自然冷却至约 50，滴加含有 12.1g2,6- 二甲基苯胺的甲苯液 20ml，反应放热，控制内温不超过60，反应2小时后加入7.3g溴丙烷， 4.5gK2CO3，搅拌下于80反应 4 小时，热滤，滤液于 0下放置析晶。过滤抽干，干燥得白色固体 12.5g。 0018 精制：将该粗品用 50ml 甲苯热溶，过滤，冷却析晶过滤得 10 g 精品，总收率 71%。 0019 。

14、实施例 3 将 6.5gL- 哌啶 -2- 甲酸与 100ml 甲苯混合，室温搅拌下慢慢通入 HCl 气直至反应液 pH3，加热反应液至 55时，加入 0.1mlDMF，保持 55滴加 6g 氯化亚砜，滴毕维持该温度搅拌反应 3 小时，滴加含有 12.1g2,6- 二甲基苯胺的甲苯液 20ml，反应放热，控制内温不超过 60，反应 2 小时后加入 7.3g 溴丙烷， 4.5gK2CO3，搅拌下于 70反应 4 小时，热滤，滤液于 0下放置析晶。过滤抽干，干燥得白色固体 13.5g。 0020 精制：将该粗品用 50ml 甲苯热溶，过滤，冷却析晶过滤得 11g。

15、精品，总收率 78%。 0021 实施例 4 将 6.5gL- 哌啶 -2- 甲酸与 100ml 甲苯混合，室温搅拌下慢慢通入 HCl 气直至反应液 pH3，加热反应液至 55时，加入 0.1mlDMF，保持 55滴加 6.4g 草酰氯，滴毕维持该温度搅拌反应 3 小时，滴加含有 12.1g2,6- 二甲基苯胺的甲苯液 20ml，反应放热，控制内温不超过 60，反应 2 小时后加入 7.3g 溴丙烷， 4.5gK2CO3，搅拌下于 70反应 4 小时，热滤，滤液于 0下放置析晶。过滤抽干，干燥得白色固体 13 g。 0022 精制：将该粗品用 50ml 甲苯。

16、热溶，过滤，冷却析晶过滤得 10.5g 精品，总收率 75%。 0023 实施例 5 说明书 CN 103086954 A 7 6/6 页 8 将 6.5gL- 哌啶 -2- 甲酸与 100ml 二氧六环混合，室温搅拌下慢慢通入 HCl 气直至反应液 pH3，加热反应液至 55时，加入 0.1mlDMF，保持 55滴加 6g 氯化亚砜，滴毕维持该温度搅拌反应 3 小时，滴加含有 12.1g2,6- 二甲基苯胺的甲苯液 20ml，反应放热，控制内温不超过 60，反应 2 小时后加入 7.3g 溴丙烷， 4.5gK2CO3，搅拌下于 70反应 4 小时，热滤，滤液于 0下放置析晶。过滤抽干，干燥得白色固体 11.8g。 0024 精制：将该粗品用 50ml 甲苯热溶，过滤，冷却析晶过滤得 9.6g 精品，总收率 70%。说明书 CN 103086954 A 8 。

摘要
申请专利号：	CN201310041390.2	申请日：	2013.02.04
公开号：	CN103086954A	公开日：	2013.05.08
当前法律状态：	实审	有效性：	审中
法律详情：	发明专利申请公开后的视为撤回IPC(主分类):C07D211/60申请公开日:20130508\|\|\|实质审查的生效IPC(主分类):C07D 211/60申请日:20130204\|\|\|公开
IPC分类号：	C07D211/60	主分类号：	C07D211/60
申请人：	山东省医药工业研究所
发明人：	赵思太; 任业明; 沈乃涛; 冯光玲; 张雯; 段崇刚
地址：	250101 山东省济南市高新区新泺大街989号
优先权：
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内容摘要

本发明涉及一锅法制备罗哌卡因，由L-哌啶-2-甲酸制备L-哌啶-2-甲酰氯，不用分离中间体，直接与2,6-二甲基苯胺反应制备(S)-N-（2,6-二甲基苯基）哌啶-2-甲酰胺，不用分离中间体，直接与溴丙烷反应得到罗哌卡因。该方法制备中间体后不用分离直接反应，绿色环保，简化工艺操作，降低成本，提高收率，更适合规模型工业化生产。

权利要求书

权利要求书一种制备罗哌卡因的方法，其特征在于L‑哌啶‑2‑甲酸在溶剂中与酰化试剂反应制备L‑哌啶‑2‑甲酰氯；不用分离中间体，直接与2,6‑二甲基苯胺反应制备(S)‑N‑（2,6‑二甲基苯基）哌啶‑2‑甲酰胺；不用分离中间体，直接与溴丙烷反应得到罗哌卡因，化学反应路线如下：
。
根据权利1所述的制备方法，其特征在于该方法包括以下步骤：
1）向有机溶剂中加入L‑哌啶‑2‑甲酸，室温下通入HCl气体至反应液pH3；
2）不分离上述反应液的情况下，直接向反应体系中加入酰化试剂进行酰化反应，搅拌反应至完全，反应温度为40℃至溶剂回流，反应时间为3h；
3）不分离上述反应液的情况下，直接向反应体系中加入2,6‑二甲基苯胺，搅拌反应至完全，反应温度为不超过60℃，反应时间为2h；
4）不分离上述反应液的情况下，直接向反应体系中加入溴丙烷和碳酸钾，搅拌反应至完全，反应温度为50‑80℃，反应时间为4h。
根据权利2所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述的有机溶剂为C1‑C4的卤代烃，DMF，甲苯，丙酮，乙酸乙酯，四氢呋喃，乙腈，二氧六环或其组合。
根据权利2所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，所述的酰化试剂为氯化亚砜，草酰氯。
根据权利2所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）‑（4）中，所述L‑哌啶‑2‑甲酸、酰化试剂、2,6‑二甲基苯胺和溴丙烷的摩尔比为1：1：1：1~2。

说明书

说明书一种制备罗哌卡因的方法
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及局麻药罗哌卡因的制备方法。
背景技术
罗哌卡因是单一对映结构体（S形)长效酰胺类局麻药，其作用机制与其它局麻药相同，通过抑制神经细胞钠离子通道，阻断神经兴奋与传导。自从发现长效局麻药可诱发心脏聚停之后，人们一直在寻求脂溶性较低的、更为安全的替代药品。罗哌卡因就是这样一种新型长效酰胺类局麻药，其作用持续时间长，且具有麻醉和止痛作用。
罗哌卡因为布比卡因哌啶环的第三位氮原子被丙基所代替的产物，为不对称结构的单镜像体（single enantiomer），即S‑镜像体。它是纯左旋式异构体，较右旋式异构体毒性低，作用时间长。其药理学特点为心脏毒性低微，感觉阻滞与运动阻滞分离较明显，具有外周血管收缩作用。因此该药尤其适用于术后镇痛和产科麻醉。
罗哌卡因（Ropivacaine）的化学名为(‑)‑(S)‑N‑(2,6‑二甲基苯基)‑1‑丙基哌啶‑2‑甲酰胺，临床应用其盐酸盐或甲磺酸盐。罗哌卡因的结构式：

罗哌卡因的合成方法主要包括：
美国专利US4695576公开了一种罗哌卡因的合成方法，以哌啶‑2‑甲酸为起始原料，先拆分再合成。此方法用L‑哌啶‑2‑甲酰氯为起始原料，经五氯化磷酰化，再与2,6‑二甲基苯胺缩合，然后再与溴丙烷反应得到罗哌卡因。各步反应中间体都需要分离纯化，操作步骤繁杂，不利于工业化生产。

美国专利US5777124和US 5959112公开了一种罗哌卡因的合成方法，以哌啶‑2‑甲酸为起始原料，经氯化亚砜酰化，再与2,6‑二甲基苯胺缩合，然后拆分，再进行后续反应。此路线成本较高，同样不利于工业生产。

《合成化学》2006年第14卷第4期“三光气法合成盐酸罗哌卡因”一文中也报道了罗哌卡因的合成方法，该方法使用三光气制备酰氯，三光气在贮存和后处理时存在危险性，同样不适合工业化生产。

发明内容
本发明目的在于提供一种产品收率高、生产工艺简单、生产成本低、适合工业化生产的罗哌卡因制备方法。
为达到发明目的，本发明采用的技术方案是：
一锅法制备罗哌卡因，具体为L‑哌啶‑2‑甲酸在溶剂中，与酰化试剂反应制备L‑哌啶‑2‑甲酰氯；不用分离中间体，直接与2,6‑二甲基苯胺反应制备(S)‑N‑（2,6‑二甲基苯基）哌啶‑2‑甲酰胺；不用分离中间体，直接与溴丙烷反应得到罗哌卡因。化学反应路线如下：

具体来说，本发明提供的制备罗哌卡因的方法，包括如下步骤：
1）向有机溶剂中加入L‑哌啶‑2‑甲酸，通入HCl气体；
2）将步骤1）所得反应液加入酰化试剂进行酰化反应；
3）向步骤2）所得反应液中加入2,6‑二甲基苯胺；
4）向步骤3）所得反应液中加入溴丙烷和碳酸钾，反应得到罗哌卡因。
步骤（1）中所述的的有机溶剂为C1‑C4的卤代烃，DMF，甲苯，丙酮，乙酸乙酯，四氢呋喃，乙腈，二氧六环或其组合。
步骤（2）所述的酰化试剂为氯化亚砜，草酰氯。
所述L‑哌啶‑2‑甲酸、酰化试剂、2,6‑二甲基苯胺和溴丙烷的摩尔比为1：1：1：1~2。
综上所述，本发明所述的一锅法制备罗哌卡因的方法，避免了各步中间体的分离，可直接得到产品罗哌卡因，使得工艺大大简化，操作简便，成本降低，收率提高，收率大于70%，尤其适合工业生产。
具体实施方式：
下面结合具体实施例对本发明作进一步详细说明，但并不限制本发明的范围，凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
将6.5gL‑哌啶‑2‑甲酸与100ml甲苯混合，室温搅拌下慢慢通入HCl气直至反应液pH3，加热反应液至40℃时，加入0.1mlDMF，保持40℃滴加6g氯化亚砜，滴毕维持该温度搅拌反应3小时，滴加含有12.1g2,6‑二甲基苯胺的甲苯液20ml，反应放热，控制内温不超过60℃，反应2小时后加入7.3g溴丙烷，4.5gK2CO3，搅拌下于50℃反应4小时，热滤，滤液于0℃下放置析晶。过滤抽干，干燥得白色固体12g。
精制：将该粗品用50ml甲苯热溶，过滤，冷却析晶过滤得10g精品，总收率71%。
ES‑MS m/z 275 [M+H+]，mp：143~146℃，[α]25 D ‑80~‑84°。

1H‑NMR(DMSO‑d6，300MHz) δ(ppm)：

13C‑NMR(DMSO‑d6，300MHz) δ(ppm)：

实施例2
将6.5gL‑哌啶‑2‑甲酸与100ml甲苯混合，室温搅拌下慢慢通入HCl气直至反应液pH3，加热反应液至回流，加入0.1mlDMF，保持回流温度滴加6g氯化亚砜，滴毕维持该温度搅拌反应3小时，自然冷却至约50℃，滴加含有12.1g2,6‑二甲基苯胺的甲苯液20ml，反应放热，控制内温不超过60℃，反应2小时后加入7.3g溴丙烷，4.5gK2CO3，搅拌下于80℃反应4小时，热滤，滤液于0℃下放置析晶。过滤抽干，干燥得白色固体12.5g。
精制：将该粗品用50ml甲苯热溶，过滤，冷却析晶过滤得10 g精品，总收率71%。
实施例3
将6.5gL‑哌啶‑2‑甲酸与100ml甲苯混合，室温搅拌下慢慢通入HCl气直至反应液pH3，加热反应液至55℃时，加入0.1mlDMF，保持55℃滴加6g氯化亚砜，滴毕维持该温度搅拌反应3小时，滴加含有12.1g2,6‑二甲基苯胺的甲苯液20ml，反应放热，控制内温不超过60℃，反应2小时后加入7.3g溴丙烷，4.5gK2CO3，搅拌下于70℃反应4小时，热滤，滤液于0℃下放置析晶。过滤抽干，干燥得白色固体13.5g。
精制：将该粗品用50ml甲苯热溶，过滤，冷却析晶过滤得11g精品，总收率78%。
实施例4
将6.5gL‑哌啶‑2‑甲酸与100ml甲苯混合，室温搅拌下慢慢通入HCl气直至反应液pH3，加热反应液至55℃时，加入0.1mlDMF，保持55℃滴加6.4g草酰氯，滴毕维持该温度搅拌反应3小时，滴加含有12.1g2,6‑二甲基苯胺的甲苯液20ml，反应放热，控制内温不超过60℃，反应2小时后加入7.3g溴丙烷，4.5gK2CO3，搅拌下于70℃反应4小时，热滤，滤液于0℃下放置析晶。过滤抽干，干燥得白色固体13 g。
精制：将该粗品用50ml甲苯热溶，过滤，冷却析晶过滤得10.5g精品，总收率75%。
实施例5
将6.5gL‑哌啶‑2‑甲酸与100ml二氧六环混合，室温搅拌下慢慢通入HCl气直至反应液pH3，加热反应液至55℃时，加入0.1mlDMF，保持55℃滴加6g氯化亚砜，滴毕维持该温度搅拌反应3小时，滴加含有12.1g2,6‑二甲基苯胺的甲苯液20ml，反应放热，控制内温不超过60℃，反应2小时后加入7.3g溴丙烷，4.5gK2CO3，搅拌下于70℃反应4小时，热滤，滤液于0℃下放置析晶。过滤抽干，干燥得白色固体11.8g。
精制：将该粗品用50ml甲苯热溶，过滤，冷却析晶过滤得9.6g精品，总收率70%。