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1、(10)申请公布号 CN 103073476 A (43)申请公布日 2013.05.01 CN 103073476 A *CN103073476A* (21)申请号 201310033569.3 (22)申请日 2013.01.29 C07D 207/26(2006.01) C07D 211/70(2006.01) (71)申请人 西北师范大学 地址 730000 甘肃省兰州市安宁区安宁东路 967 号 (72)发明人 胡雨来 马彦军 黄丹凤 王克虎 (74)专利代理机构 北京中恒高博知识产权代理 有限公司 11249 代理人 高松 (54) 发明名称 一种 N- 芳基 -5- 三氟甲基 -。
2、2- 吡咯烷酮和 N- 芳基 -6- 三氟甲基 -2- 吡啶烷酮的合成方法 (57) 摘要 本 发 明 公 开 了 一 种 如 通 式 ()的 N- 芳 基-5-三氟甲基 -2- 吡咯烷酮和N- 芳基 -6-三氟 甲基 -2- 吡啶烷酮的合成方法 () Ar代表对甲氧基苯基或对氯苯基, n取1或2, 以四氢呋喃为溶剂, 以活化的锌粉、 N-甲基-N-甲 氧基碘代烷基酰胺和N-芳基-1-三氟甲基亚胺作 为反应物按摩尔比为4 : 4 : 1一锅法一步得到终产 物。 本发明以较易得到的锌粉、 N-芳基-1-三氟甲 基亚胺和 N- 甲基 -N- 甲氧基碘代烷基酰胺 (碘代 烷基 Weinreb 酰胺)。
3、 为原料, 一锅法一步反应得到 相应的N-芳基-5-三氟甲基-2-吡咯烷酮或N-芳 基 -6- 三氟甲基 -2- 吡啶烷酮。该法合成的产物 单一, 总收率高 (85% 以上) , 纯度高 (99% 以上) ; 反 应步骤简单, 效率高, 对环境友好。 (51)Int.Cl. 权利要求书 2 页 说明书 8 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书2页 说明书8页 (10)申请公布号 CN 103073476 A CN 103073476 A *CN103073476A* 1/2 页 2 1.一种如通式 () 的N-芳基-5-三氟甲基-2-吡咯烷酮和N-芳基-6。
4、-三氟甲基-2-吡 啶烷酮的合成方法 其中, Ar 代表对甲氧基苯基或对氯苯基, n 取 1 或 2, 其特征在于 : 以四氢呋喃为溶剂, 以活化的锌粉、 N- 甲基 -N- 甲氧基碘代烷基酰胺和 N- 芳基 -1- 三氟甲基亚胺作为反应物按摩尔比为 2 6 : 2 6 : 1 一锅法一步得到终产物, 具体操作如下 : a. 在惰性气氛中, 将四氢呋喃和锌粉加入两口瓶中, 再加入催化量的 1,2- 二溴乙烷, 加热至回流, 保持 2min, 冷却至室温后加入催化量的三甲基氯硅烷, 搅拌 10-20min ; b.再加入N-甲基-N-甲氧基碘代烷基酰胺和N-芳基-1-三氟甲基亚胺, 在0-100。
5、条 件下回流 6-12 小时后, 用饱和氯化铵溶液淬灭反应, 乙醚萃取后, 柱层析分离, 即得产物。 2. 根据权利要求 1 所述的 N- 芳基 -5- 三氟甲基 -2- 吡咯烷酮和 N- 芳基 -6- 三氟甲 基 -2- 吡啶烷酮的合成方法, 其特征在于 : 当 n 取 1 和 Ar 代表对甲氧基苯基时, 所述 N- 芳基 -1- 三氟甲基亚胺为 N- 对甲氧基苯基 -1- 三氟甲基亚胺, 所述 N- 甲基 -N- 甲氧基碘代烷基酰胺为 N- 甲基 -N- 甲氧基 -3- 碘丙酰胺, 所得产物为 N-(4- 甲氧基苯基 )-5- 三氟甲基 -2- 吡咯烷酮。 3. 根据权利要求 1 所述的 。
6、N- 芳基 -5- 三氟甲基 -2- 吡咯烷酮和 N- 芳基 -6- 三氟甲 基 -2- 吡啶烷酮的合成方法, 其特征在于 : 当 n 取 1 和 Ar 代表对氯苯基时, 所述 N- 芳基 -1- 三氟甲基亚胺为 N- 对氯苯基 -1- 三氟甲基亚胺, 所述 N- 甲基 -N- 甲氧基碘代烷基酰胺为 N- 甲基 -N- 甲氧基 -3- 碘丙酰胺, 所得产物为 N-(4- 氯苯基 )-5- 三氟甲基 -2- 吡咯烷酮。 4. 根据权利要求 1 所述的 N- 芳基 -5- 三氟甲基 -2- 吡咯烷酮和 N- 芳基 -6- 三氟甲 基 -2- 吡啶烷酮的合成方法, 其特征在于 : 当 n 取 2 和。
7、 Ar 代表对甲氧基苯基时, 所述 N- 芳基 -1- 三氟甲基亚胺为 N- 对甲氧基苯基 -1- 三氟甲基亚胺, 所述 N- 甲基 -N- 甲氧基碘代烷基酰胺为 N- 甲基 -N- 甲氧基 -4- 碘丁酰胺, 所得产物为 N-(4- 甲氧基苯基 )-6- 三氟甲基 -2- 吡啶烷酮。 5. 根据权利要求 1 所述的 N- 芳基 -5- 三氟甲基 -2- 吡咯烷酮和 N- 芳基 -6- 三氟甲 基 -2- 吡啶烷酮的合成方法, 其特征在于 : 当 n 取 2 和 Ar 代表对氯苯基时, 所述 N- 芳基 -1- 三氟甲基亚胺为 N- 对氯苯基 -1- 三氟甲基亚胺, 权 利 要 求 书 CN 。
8、103073476 A 2 2/2 页 3 所述 N- 甲基 -N- 甲氧基碘代烷基酰胺为 N- 甲基 -N- 甲氧基 -4- 碘丁酰胺, 所得产物为 N-(4- 氯苯基 )-6- 三氟甲基 -2- 吡啶烷酮。 6. 根据权利要求 1 至 5 任一项所述的 N- 芳基 -5- 三氟甲基 -2- 吡咯烷酮和 N- 芳 基 -6- 三氟甲基 -2- 吡啶烷酮的合成方法, 其特征在于 : 锌粉、 N- 甲基 -N- 甲氧基碘代烷基 酰胺和 N- 芳基 -1- 三氟甲基亚胺的摩尔比为 4 : 4 : 1。 7. 根据权利要求 1 至 5 任一项所述的所述的 N- 芳基 -5- 三氟甲基 -2- 吡咯烷。
9、酮和 N- 芳基 -6- 三氟甲基 -2- 吡啶烷酮化合物, 其特征在于 : 所述操作 b 中的反应温度控制在 回流条件下, 反应 8 小时。 8. 根据权利要求 1 至 5 任一项所述的 N- 芳基 -5- 三氟甲基 -2- 吡咯烷酮和 N- 芳 基 -6- 三氟甲基 -2- 吡啶烷酮化合物, 其特征在于 : 所述操作 a 中的惰性气氛采用氮气气 氛。 权 利 要 求 书 CN 103073476 A 3 1/8 页 4 一种 N- 芳基 -5- 三氟甲基 -2- 吡咯烷酮和 N- 芳基 -6- 三 氟甲基 -2- 吡啶烷酮的合成方法 技术领域 0001 本发明涉及一种含 N- 芳基 -5-。
10、 三氟甲基 -2- 吡咯烷酮和 N- 芳基 -6- 三氟甲 基 -2- 吡啶烷酮的合成方法, 属于有机合成领域。 背景技术 0002 2- 吡咯烷酮和 2- 吡啶烷酮的结构式如下 : 2- 吡咯烷酮广泛存在于自然界的各种生理活性天然产物中, 是一大类健脑促智药物 的基本结构组成, 这些药物具有抗大脑皮层缺氧、 活化大脑细胞等重要作用, 其中, N- 乙 酰胺 -2- 吡咯烷酮 (脑复康)是结构最简单的一个常用健脑药物 ; 人工合成的吡拉西坦 (Piracetam) 类药物中大都含有 2- 吡咯烷酮单元。此外人们正在研究中的合成类促智 化合物中也有一部分含有 2- 吡咯烷酮单元, 例如 Noop。
11、ept 就具有良好的口服生物利用度 和血脑屏障透过能力, 神经保护作用强而受到研究者的极大关注。临床实践证明, 一些新 的 1- 取代和 1,4- 二取代的 2- 吡咯烷酮类药物对于治疗老年性记忆障碍、 儿童弱智和 痴呆症方面有较好的疗效。另外, 在化工领域 2- 吡咯烷酮衍生物也有很大的用途, 例如 : NVP(N- 乙烯基吡咯烷酮)是一种有机合成原料, 现阶段主要用于合成聚乙烯吡咯烷酮 (Polyvinylpyrrolidone) , 简称 PVP, 广泛用于医药、 日用化工和食品等部门。 0003 对于 2- 吡啶烷酮类化合物同样有如 2- 吡咯烷酮类化合物相似的性质。例如 : 其 衍生。
12、物泊替瑞林 (Posatirelin) 是一种促甲状腺激素释放激素类物质, 具有干扰淀粉样蛋 白质斑块的形成, 对认知障碍有一定的修复功能。 0004 氟是最活泼、 电负性最强的非金属元素, 将氟原子引入到有机分子中会显著地改 变它的理化性质。 药物中引入氟原子或含氟基团后, 具有拟态效应、 亲脂性和稳定性等一系 列特殊的性质, 从而导致含氟药物毒性降低、 药效提高、 代谢增强、 药性持久, 故广泛地应用 于临床医学, 受到有机化学家的极大的关注。如果在 2- 吡咯烷酮和 2- 吡啶烷酮骨架中引 入三氟甲基会由于三氟甲基的特性而极大的影响此类化合物的性质, 因此含三氟甲基的此 类化合物具有极其。
13、广阔的应用潜力 , 如下 A 和 B 化合物就是一类合成新型含三氟甲基凝血 酶抑制剂的前体。 说 明 书 CN 103073476 A 4 2/8 页 5 0005 有关含三氟甲基的 2- 吡咯烷酮和 2- 吡啶烷酮衍生物的合成研究文献报道较多, 但仅 N 位取代和 位三氟甲基取代或仅 位三氟甲基取代的 2- 吡咯烷酮和 2- 吡啶烷酮 衍生物的合成文献报道却不多, 主要有如下几种方法 : 1991 年 Uneyama 等 人 分 别 Journal of Fluorine Chemistry和 Tetrahedron Letters 上报道了 N- 对甲基苯基 -2- 吡咯烷酮的合成方法, 。
14、合成步骤如下 : 说 明 书 CN 103073476 A 5 3/8 页 6 此方法由于用到钯碳催化加氢, 对反应的操作要求较为严格, 存在污染, 且成本较高。 0006 1996 年 Takashi Okano 等 在 J. Org. Chem. 上 报 道 了 6- 三 氟 甲 基 -4,5-2H-2(3H)- 吡啶烷酮及衍生物的合成。 0007 此方法合成产率中等, 操作较为严格且存在污染。 说 明 书 CN 103073476 A 6 4/8 页 7 0008 2004 年等人在 Org. Biomol. Chem. 中报道了利用三氟 甲基化试剂三甲基三氟甲基硅烷引入三氟甲基的方法,。
15、 具体合成步骤如下 : 此方法合成简单, 但三氟甲基化试剂用量大, 成本较高。 0009 2009 年 Hao, jian 等人在发明专利 CN101544648,CN101544657, CN101544663,CN 101514206,CN101514203,CN101544645,CN101585839,CN101531670 和 CN101531669 上报道 了一系列的 5- 三氟甲基 -2- 吡咯烷酮衍生物的合成方法, 具体合成步骤如下 : 此方法所用对甲苯磺酸和无水硫酸镁为催化剂量, 一锅法合成产物, 产率在 43 %-93 %, 但反应时间较长, 效率较低。 0010 2010。
16、年 Wan,Wen 等人在 Eur. J. Org. Chem. 中报道了一些含三氟甲基内酰胺 的合成, 他们以三氟甲基酮为原料经三步合成了目标产物, 具体合成步骤如下 : 他们不仅合成了五环和六环产物, 通过这种方法还得到了四环和七环产物 , 最后一步 的产率可达18 %94 %, 极大的丰富了目标产物。 但这种方法合成较为繁琐, 极大的影响了 总收率, 成本较高。 说 明 书 CN 103073476 A 7 5/8 页 8 0011 2011 年 Andrii V. Bezdudny 等人在 Eur. J. Org. Chem. 中报道了以手性焦 谷氨酸为原料在无水 HF 存在下和 SF。
17、4作用一锅法反应实现了手性 5- 三氟甲基 -2- 吡咯烷 酮, 其反应方程式如下 : 此方法虽然可以得到手性的 5- 三氟甲基 -2- 吡咯烷酮, 但反应较为苛刻, 污染较大。 发明内容 0012 本发明要解决的技术问题是克服现有的缺陷, 提供了收率高、 纯度高、 操作简单、 对环境友好的 N- 芳基 -5- 三氟甲基 -2- 吡咯烷酮和 N- 芳基 -6- 三氟甲基 -2- 吡啶烷酮的 合成方法。 0013 本发明的目的通过以下技术方案来具体实现 : 一种如通式 () 的 N- 芳基 -5- 三氟甲基 -2- 吡咯烷酮和 N- 芳基 -6- 三氟甲基 -2- 吡 啶烷酮的合成方法 其中, 。
18、Ar 代表对甲氧基苯基或对氯苯基, n 取 1 或 2, 以四氢呋喃为溶剂, 以活化的锌粉、 N- 甲基 -N- 甲氧基碘代烷基酰胺和 N- 芳基 -1- 三 氟甲基亚胺作为反应物按摩尔比为 4 : 4 : 1 一锅法一步得到最终产物, 具体操作如下 : a. 在惰性气氛中, 将四氢呋喃和锌粉加入两口瓶中, 再加入催化量的 1,2- 二溴乙烷, 加热至回流, 保持 2min, 冷却至室温后加入催化量的三甲基氯硅烷, 搅拌 10-20min。此操作 的目的是为了得到含有活化的锌粉的四氢呋喃溶液 ; b.再加入N-甲基-N-甲氧基碘代烷基酰胺和N-芳基-1-三氟甲基亚胺, 在0-100条 件下回流。
19、 6-12 小时后, 用饱和氯化铵溶液淬灭反应, 乙醚萃取后, 柱层析分离, 即得产物。 0014 当 n 取 1 和 Ar 代表对甲氧基苯基时, 所述 N- 芳基 -1- 三氟甲基亚胺为 N- 对甲氧基苯基 -1- 三氟甲基亚胺, 所述 N- 甲基 -N- 甲氧基碘代烷基酰胺为 N- 甲基 -N- 甲氧基 -3- 碘丙酰胺, 所得产物为 N-(4- 甲氧基苯基 )-5- 三氟甲基 -2- 吡咯烷酮。 0015 当 n 取 1 和 Ar 代表对氯苯基时, 所述 N- 芳基 -1- 三氟甲基亚胺为 N- 对氯苯基 -1- 三氟甲基亚胺, 所述 N- 甲基 -N- 甲氧基碘代烷基酰胺为 N- 甲基。
20、 -N- 甲氧基 -3- 碘丙酰胺, 所得产物为 N-(4- 氯苯基 )-5- 三氟甲基 -2- 吡咯烷酮。 0016 当 n 取 2 和 Ar 代表对甲氧基苯基时, 所述 N- 芳基 -1- 三氟甲基亚胺为 N- 对甲氧基苯基 -1- 三氟甲基亚胺, 所述 N- 甲基 -N- 甲氧基碘代烷基酰胺为 N- 甲基 -N- 甲氧基 -4- 碘丁酰胺, 说 明 书 CN 103073476 A 8 6/8 页 9 所得产物为 N-(4- 甲氧基苯基 )-6- 三氟甲基 -2- 吡啶烷酮。 0017 当 n 取 2 和 Ar 代表对氯苯基时, 所述 N- 芳基 -1- 三氟甲基亚胺为 N- 对氯苯基 。
21、-1- 三氟甲基亚胺, 所述 N- 甲基 -N- 甲氧基碘代烷基酰胺为 N- 甲基 -N- 甲氧基 -4- 碘丁酰胺, 所得产物为 N-(4- 氯苯基 )-6- 三氟甲基 -2- 吡啶烷酮。 0018 优选的, 锌粉、 N- 甲基 -N- 甲氧基碘代烷基酰胺和 N- 芳基 -1- 三氟甲基亚胺的摩 尔比为 4 : 4 : 1。 0019 优选的, 将所述操作 b 中的反应温度控制在回流条件下, 反应 8 小时, 反应效果最 佳。 0020 所述操作 a 中的惰性气氛优选为氮气气氛。 0021 本发明合成方法的产品, 经氢谱、 碳谱、 氟谱等数据 (可参见实施例中的数据) 表 征, 表明其确为通。
22、式 () 的结构。 0022 本发明的有益效果 : 本发明以较易得到的锌粉、 N- 芳基 -1- 三氟甲基亚胺和 N- 甲基 -N- 甲氧基碘代烷 基酰胺 (碘代烷基 Weinreb 酰胺) 为原料, 一锅法一步反应得到相应的 N- 芳基 -5- 三氟甲 基-2-吡咯烷酮或N-芳基-6-三氟甲基-2-吡啶烷酮。 该法合成的产物单一, 总收率高 (85 % 以上) , 纯度高 (99 % 以上) ; 反应步骤简单, 效率高, 对环境友好。 具体实施方式 0023 以下对本发明的优选实施例进行说明, 应当理解, 此处所描述的优选实施例仅用 于说明和解释本发明, 并不用于限定本发明。 0024 实施。
23、例 1 : N-(4- 甲氧基苯基 )-5- 三氟甲基 -2- 吡咯烷酮的合成 : 在干燥的 50 mL 两颈瓶中加入锌粉 (2 mmol, 0.131g) , 用氮气置换瓶中的空气后, 加 入 4 mL THF 及 2 滴 1,2- 二溴乙烷, 加热至回流, 保持 2 min, 冷却至室温后加入 1 2 滴 三甲氯硅烷 (TMSCl), 搅拌 10 20 min 后加入 N- 甲基 -N- 甲氧基 -3- 碘丙酰胺 (2 mmol, 0.486g) 和 N- 对甲氧基苯基 -1- 三氟甲基亚胺 (0.5 mmol, 0.094g) , 升温至回流反应 8 小 时。TLC 检测反应完成后, 降。
24、温至室温, 向反应体系中加入 10 mL 饱和氯化铵水溶液, 搅拌 10 min, 再加入 10 mL 乙醚萃取, 分出有机相, 水相再用 10 mL 乙醚取两次, 合并有机相。有 机相用无水硫酸镁干燥, 蒸去溶剂后, 残余物进行柱层析 硅胶, 200-300 目 ; V(石油醚) : V (乙酸乙酯) = 2 : 1 分离得白色固体 0.110g, 产率 85 %, 熔点 : 128-130。 0025 上述合成的 N-(4- 甲氧基苯基 )-5- 三氟甲基 -2- 吡咯烷酮, 经 1HNMR,13CNMR, 19FNMR, 质谱等表征, 为目标化合物。其表征数据如下 : 1H NMR (5。
25、00 MHz, CDCl3): = 7.21 (d, J = 9.0 Hz, 2 H), 6.93 (d, J = 9.0 Hz, 2 H), 4.52-4.46 (m, 1 H), 3.81(s, 3 H), 2.79-2.72 (m, 1H), 2.58-2.43(m, 2 H), 2.33-2.28 (m, 1H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3): = 174.8, 158.6, 129.8, 126.9, 125.3 (q, JC,F = 281.25 Hz), 114.6, 61.5 (q, JC,F = 31.25 Hz), 55.5, 29.5, 19。
26、.5 ppm. 19F NMR (470 MHz, CDCl3): = -75.09 (d, J = 4.7Hz) ppm. MS: m/z = 259.00. C12H12F3NO2 (259.0): calcd. C 55.60, H 4.67, N 5.40; found C 55.87, H 说 明 书 CN 103073476 A 9 7/8 页 10 4.51, N 5.21。 0026 实施例 2 : N-(4- 氯苯基 )-5- 三氟甲基 -2- 吡咯烷酮的合成 : 在干燥的 50 mL 两颈瓶中加入锌粉 (2 mmol, 0.131g) , 用氮气置换瓶中的空气后, 加 入 。
27、4 mL THF 及 2 滴 1,2- 二溴乙烷, 加热至回流, 保持 2 min, 冷却至室温后加入 1 2 滴 三甲氯硅烷 (TMSCl), 搅拌 10 20 min 后加入 N- 甲基 -N- 甲氧基 -3- 碘丙酰胺 (2 mmol, 0.486g) 和 N- 对氯苯基 -1- 三氟甲基亚胺 (0.5 mmol, 0.104g) , 升温至回流反应 8 小时。 TLC 检测反应完成后, 降温至室温, 向反应体系中加入 10 mL 饱和氯化铵水溶液, 搅拌 10 min, 再加入10 mL乙醚萃取, 分出有机相, 水相再用10 mL乙醚取两次, 合并有机相。 有机相 用无水硫酸镁干燥, 。
28、蒸去溶剂后, 残余物进行柱层析 硅胶, 200-300 目 ; V(石油醚) : V(乙 酸乙酯) = 2 : 1 分离得白色固体 0.118g, 产率 90 %, 熔点 : 103-105。 0027 上述合成的 N-(4- 氯苯基 )-5- 三氟甲基 -2- 吡咯烷酮, 经 1HNMR,13CNMR 表征, 为 目标化合物。其表征数据如下 : 1H NMR (500 MHz, CDCl3): = 7.40-7.37 (m, 2 H), 7.31-7.26 (m, 2 H), 4.63-4.56 (m, 1 H), 2.82-2.73 (m, 1H), 2.60-2.45(m, 2 H), 。
29、2.36-2.28 (m, 1H) ppm. 13C NMR (100 MHz, CDCl3): = 174.3, 135.6, 132.7, 129.4, 126.1, 125.1 (q, JC,F = 280.00 Hz), 60.8 (q, JC,F = 33.20 Hz), 29.6, 19.3 ppm。 0028 实施例 3 : N-(4- 甲氧基苯基 )-6- 三氟甲基 -2- 吡啶烷酮的合成 : 在干燥的 50 mL 两颈瓶中加入锌粉 (2 mmol, 0.131g) , 用氮气置换瓶中的空气后, 加 入 4 mL THF 及 2 滴 1,2- 二溴乙烷, 加热至回流, 保持 2。
30、 min, 冷却至室温后加入 1 2 滴 三甲氯硅烷 (TMSCl), 搅拌 10 20 min 后加入 N- 甲基 -N- 甲氧基 -4- 碘丁酰胺 (2 mmol, 0.514g) 和 N- 对甲氧基苯基 -1- 三氟甲基亚胺 (0.5 mmol, 0.094g) , 升温至回流反应 8 小 时。TLC 检测反应完成后, 降温至室温, 向反应体系中加入 10 mL 饱和氯化铵水溶液, 搅拌 10 min, 再加入 10 mL 乙醚萃取, 分出有机相, 水相再用 10 mL 乙醚取两次, 合并有机相。有 机相用无水硫酸镁干燥, 蒸去溶剂后, 残余物进行柱层析 硅胶, 200-300 目 ; 。
31、V(石油醚) : V (乙酸乙酯) = 2 : 1 分离得白色固体 0.117g, 产率 86 %, 熔点 : 65-68 上述合成的 N-(4- 甲氧基苯基 )-6- 三氟甲基 -2- 吡啶烷酮, 经 1HNMR,13CNMR 表征, 为 目标化合物。其表征数据如下 : 1H NMR (500 MHz, CDCl3): = 7.12 (d, J = 11.0 Hz, 2 H), 6.92 (d, J = 11.0 Hz, 2 H), 4.34-4.30 (m, 1 H), 3.81(s, 3H) 2.72-2.66 (m, 1H), 2.62-2.55(m, 1 H), 2.30-2.26 。
32、(m, 1H), 2.20-2.08 (m, 2H), 1.93-1.91(m, 1 H) ppm. 13C NMR (100 MHz, CDCl3): = 170.8, 158.7, 134.7, 128.6, 125.2 (q, JC,F= 283.50 Hz), 114.5, 61.4 (q, JC,F = 28.50 Hz), 55.4, 51.6, 23.2, 17.5 ppm。 0029 实施例 4 : N-(4- 氯苯基 )-6- 三氟甲基 -2- 吡啶烷酮的合成 : 在干燥的 50 mL 两颈瓶中加入锌粉 (2 mmol, 0.131g) , 用氮气置换瓶中的空气后, 加 入 。
33、4 mL THF 及 2 滴 1,2- 二溴乙烷, 加热至回流, 保持 2 min, 冷却至室温后加入 1 2 滴 三甲氯硅烷 (TMSCl), 搅拌 10 20 min 后加入 N- 甲基 -N- 甲氧基 -4- 碘丁酰胺 (2 mmol, 说 明 书 CN 103073476 A 10 8/8 页 11 0.514g) 和 N- 对氯苯基 -1- 三氟甲基亚胺 (0.5 mmol, 0.104g) , 升温至回流反应 8 小时。 TLC 检测反应完成后, 降温至室温, 向反应体系中加入 10 mL 饱和氯化铵水溶液, 搅拌 10 min, 再加入10 mL乙醚萃取, 分出有机相, 水相再用。
34、10 mL乙醚取两次, 合并有机相。 有机相 用无水硫酸镁干燥, 蒸去溶剂后, 残余物进行柱层析 硅胶, 200-300 目 ; V(石油醚) : V(乙 酸乙酯) = 2 : 1 分离得白色固体 0.128g, 产率 92 %, 熔点 : 73-75。 0030 上述合成的 N-(4- 氯苯基 )-6- 三氟甲基 -2- 吡啶烷酮, 经 1HNMR,13CNMR 表征, 为 目标化合物。其表征数据如下 : 1H NMR (500 MHz, CDCl3): = 7.36 (d, J = 10.5 Hz, 2 H), 7.14 (d, J = 10.5 Hz, 2 H), 4.35-4.30 (。
35、m, 1 H), 2.71-2.64 (m, 1H), 2.59-2.51(m, 1 H), 2.29-2.25 (m, 1H), 2.20-2.09 (m, 2H), 1.91-1.89(m, 1 H) ppm. 13C NMR (100 MHz, CDCl3): = 170.5, 140.4, 133.4, 129.5, 129.0, 123.6 (q, JC,F = 283.70Hz), 61.2 (q, JC,F = 28.50 Hz), 31.7, 23.1, 17.4 ppm。 0031 以上所述仅为本发明的优选实施例而已, 并不用于限制本发明, 尽管参照前述实 施例对本发明进行了详细的说明, 对于本领域的技术人员来说, 其依然可以对前述各实施 例所记载的技术方案进行修改, 或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精 神和原则之内, 所作的任何修改、 等同替换、 改进等, 均应包含在本发明的保护范围之内。 说 明 书 CN 103073476 A 11 。