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一种N芳基5三氟甲基2吡咯烷酮和N芳基6三氟甲基2吡啶烷酮的合成方法.pdf

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  • 文档编号:5326042
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  • 摘要
    申请专利号:

    CN201310033569.3

    申请日:

    2013.01.29

    公开号:

    CN103073476A

    公开日:

    2013.05.01

    当前法律状态:

    终止

    有效性:

    无权

    法律详情:

    未缴年费专利权终止IPC(主分类):C07D 207/26申请日:20130129授权公告日:20150304终止日期:20160129|||授权|||实质审查的生效IPC(主分类):C07D 207/26申请日:20130129|||公开

    IPC分类号:

    C07D207/26; C07D211/70

    主分类号:

    C07D207/26

    申请人:

    西北师范大学

    发明人:

    胡雨来; 马彦军; 黄丹凤; 王克虎

    地址:

    730000 甘肃省兰州市安宁区安宁东路967号

    优先权:

    专利代理机构:

    北京中恒高博知识产权代理有限公司 11249

    代理人:

    高松

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    内容摘要

    本发明公开了一种如通式(Ⅰ)的N-芳基-5-三氟甲基-2-吡咯烷酮和N-芳基-6-三氟甲基-2-吡啶烷酮的合成方法(Ⅰ)Ar代表对甲氧基苯基或对氯苯基,n取1或2,以四氢呋喃为溶剂,以活化的锌粉、N-甲基-N-甲氧基碘代烷基酰胺和N-芳基-1-三氟甲基亚胺作为反应物按摩尔比为4:4:1一锅法一步得到终产物。本发明以较易得到的锌粉、N-芳基-1-三氟甲基亚胺和N-甲基-N-甲氧基碘代烷基酰胺(碘代烷基Weinreb酰胺)为原料,一锅法一步反应得到相应的N-芳基-5-三氟甲基-2-吡咯烷酮或N-芳基-6-三氟甲基-2-吡啶烷酮。该法合成的产物单一,总收率高(85%以上),纯度高(99%以上);反应步骤简单,效率高,对环境友好。

    权利要求书

    权利要求书一种如通式(Ⅰ)的N‑芳基‑5‑三氟甲基‑2‑吡咯烷酮和N‑芳基‑6‑三氟甲基‑2‑吡啶烷酮的合成方法

    其中,Ar代表对甲氧基苯基或对氯苯基,n 取1或2,
    其特征在于: 以四氢呋喃为溶剂,以活化的锌粉、N‑甲基‑N‑甲氧基碘代烷基酰胺和N‑芳基‑1‑三氟甲基亚胺作为反应物按摩尔比为2~6:2~6:1一锅法一步得到终产物,具体操作如下:
    a.在惰性气氛中,将四氢呋喃和锌粉加入两口瓶中,再加入催化量的1,2‑二溴乙烷,加热至回流,保持2min,冷却至室温后加入催化量的三甲基氯硅烷,搅拌10‑20min; 
    b.再加入N‑甲基‑N‑甲氧基碘代烷基酰胺和N‑芳基‑1‑三氟甲基亚胺,在0‑100℃条件下回流6‑12小时后,用饱和氯化铵溶液淬灭反应,乙醚萃取后,柱层析分离,即得产物。
    根据权利要求1所述的N‑芳基‑5‑三氟甲基‑2‑吡咯烷酮和N‑芳基‑6‑三氟甲基‑2‑吡啶烷酮的合成方法,其特征在于:
    当n取1和Ar代表对甲氧基苯基时,
    所述N‑芳基‑1‑三氟甲基亚胺为N‑对甲氧基苯基‑1‑三氟甲基亚胺,
    所述N‑甲基‑N‑甲氧基碘代烷基酰胺为N‑甲基‑N‑甲氧基‑3‑碘丙酰胺,
    所得产物为N‑(4‑甲氧基苯基)‑5‑三氟甲基‑2‑吡咯烷酮。
    根据权利要求1 所述的N‑芳基‑5‑三氟甲基‑2‑吡咯烷酮和N‑芳基‑6‑三氟甲基‑2‑吡啶烷酮的合成方法,其特征在于:
    当n取1和Ar代表对氯苯基时,
    所述N‑芳基‑1‑三氟甲基亚胺为N‑对氯苯基‑1‑三氟甲基亚胺,
    所述N‑甲基‑N‑甲氧基碘代烷基酰胺为N‑甲基‑N‑甲氧基‑3‑碘丙酰胺,
    所得产物为N‑(4‑氯苯基)‑5‑三氟甲基‑2‑吡咯烷酮。
    根据权利要求1 所述的N‑芳基‑5‑三氟甲基‑2‑吡咯烷酮和N‑芳基‑6‑三氟甲基‑2‑吡啶烷酮的合成方法,其特征在于:
    当n取2和Ar代表对甲氧基苯基时,
    所述N‑芳基‑1‑三氟甲基亚胺为N‑对甲氧基苯基‑1‑三氟甲基亚胺,
    所述N‑甲基‑N‑甲氧基碘代烷基酰胺为N‑甲基‑N‑甲氧基‑4‑碘丁酰胺,
    所得产物为N‑(4‑甲氧基苯基)‑6‑三氟甲基‑2‑吡啶烷酮。
    根据权利要求1所述的N‑芳基‑5‑三氟甲基‑2‑吡咯烷酮和N‑芳基‑6‑三氟甲基‑2‑吡啶烷酮的合成方法,其特征在于:
    当n取2和Ar代表对氯苯基时,
    所述N‑芳基‑1‑三氟甲基亚胺为N‑对氯苯基‑1‑三氟甲基亚胺,
    所述N‑甲基‑N‑甲氧基碘代烷基酰胺为N‑甲基‑N‑甲氧基‑4‑碘丁酰胺,
    所得产物为N‑(4‑氯苯基)‑6‑三氟甲基‑2‑吡啶烷酮。
    根据权利要求1至5任一项所述的N‑芳基‑5‑三氟甲基‑2‑吡咯烷酮和N‑芳基‑6‑三氟甲基‑2‑吡啶烷酮的合成方法,其特征在于:锌粉、N‑甲基‑N‑甲氧基碘代烷基酰胺和N‑芳基‑1‑三氟甲基亚胺的摩尔比为4:4:1。
    根据权利要求1至5任一项所述的所述的N‑芳基‑5‑三氟甲基‑2‑吡咯烷酮和N‑芳基‑6‑三氟甲基‑2‑吡啶烷酮化合物,其特征在于:所述操作b中的反应温度控制在回流条件下,反应8小时。
    根据权利要求1至5任一项所述的N‑芳基‑5‑三氟甲基‑2‑吡咯烷酮和N‑芳基‑6‑三氟甲基‑2‑吡啶烷酮化合物,其特征在于:所述操作a中的惰性气氛采用氮气气氛。

    说明书

    说明书一种N‑芳基‑5‑三氟甲基‑2‑吡咯烷酮和N‑芳基‑6‑三氟甲基‑2‑吡啶烷酮的合成方法
    技术领域
    本发明涉及一种含N‑芳基‑5‑三氟甲基‑2‑吡咯烷酮和N‑芳基‑6‑三氟甲基‑2‑吡啶烷酮的合成方法,属于有机合成领域。
    背景技术
    2‑吡咯烷酮和2‑吡啶烷酮的结构式如下:

    2‑吡咯烷酮广泛存在于自然界的各种生理活性天然产物中,是一大类健脑促智药物的基本结构组成,这些药物具有抗大脑皮层缺氧、活化大脑细胞等重要作用,其中,N‑乙酰胺‑2‑吡咯烷酮(脑复康)是结构最简单的一个常用健脑药物;人工合成的吡拉西坦(Piracetam)类药物中大都含有2‑吡咯烷酮单元。此外人们正在研究中的合成类促智化合物中也有一部分含有2‑吡咯烷酮单元,例如Noopept就具有良好的口服生物利用度和血脑屏障透过能力,神经保护作用强而受到研究者的极大关注。临床实践证明,一些新的1‑取代和1,4‑二取代的2‑吡咯烷酮类药物对于治疗老年性记忆障碍、儿童弱智和痴呆症方面有较好的疗效。另外,在化工领域2‑吡咯烷酮衍生物也有很大的用途,例如:NVP(N‑乙烯基吡咯烷酮)是一种有机合成原料,现阶段主要用于合成聚乙烯吡咯烷酮(Polyvinylpyrrolidone),简称PVP,广泛用于医药、日用化工和食品等部门。
    对于2‑吡啶烷酮类化合物同样有如2‑吡咯烷酮类化合物相似的性质。例如:其衍生物泊替瑞林(Posatirelin)是一种促甲状腺激素释放激素类物质,具有干扰淀粉样蛋白质斑块的形成,对认知障碍有一定的修复功能。
    氟是最活泼、电负性最强的非金属元素,将氟原子引入到有机分子中会显著地改变它的理化性质。药物中引入氟原子或含氟基团后,具有拟态效应、亲脂性和稳定性等一系列特殊的性质,从而导致含氟药物毒性降低、药效提高、代谢增强、药性持久,故广泛地应用于临床医学,受到有机化学家的极大的关注。如果在2‑吡咯烷酮和2‑吡啶烷酮骨架中引入三氟甲基会由于三氟甲基的特性而极大的影响此类化合物的性质,因此含三氟甲基的此类化合物具有极其广阔的应用潜力,如下A和B化合物就是一类合成新型含三氟甲基凝血酶抑制剂的前体。

    有关含三氟甲基的2‑吡咯烷酮和2‑吡啶烷酮衍生物的合成研究文献报道较多,但仅N位取代和α位三氟甲基取代或仅α位三氟甲基取代的2‑吡咯烷酮和2‑吡啶烷酮衍生物的合成文献报道却不多,主要有如下几种方法:
    1991年Uneyama等人分别《Journal of Fluorine Chemistry》和《Tetrahedron Letters》上报道了N‑对甲基苯基‑2‑吡咯烷酮的合成方法,合成步骤如下:

    此方法由于用到钯碳催化加氢,对反应的操作要求较为严格,存在污染,且成本较高。
    1996年Takashi Okano 等在《J. Org. Chem.》上报道了6‑三氟甲基‑4,5‑2H‑2(3H)‑吡啶烷酮及衍生物的合成。

    此方法合成产率中等,操作较为严格且存在污染。
    2004年等人在《Org. Biomol. Chem.》中报道了利用三氟甲基化试剂三甲基三氟甲基硅烷引入三氟甲基的方法,具体合成步骤如下:

    此方法合成简单,但三氟甲基化试剂用量大,成本较高。
    2009年Hao, jian等人在发明专利CN101544648,CN101544657,CN101544663,CN101514206,CN101514203,CN101544645,CN101585839,CN101531670和CN101531669上报道了一系列的5‑三氟甲基‑2‑吡咯烷酮衍生物的合成方法,具体合成步骤如下:

    此方法所用对甲苯磺酸和无水硫酸镁为催化剂量,一锅法合成产物,产率在43 %‑93 %,但反应时间较长,效率较低。
    2010年 Wan,Wen 等人在《Eur. J. Org. Chem.》中报道了一些含三氟甲基内酰胺的合成,他们以三氟甲基酮为原料经三步合成了目标产物,具体合成步骤如下:

    他们不仅合成了五环和六环产物,通过这种方法还得到了四环和七环产物,最后一步的产率可达18 %–94 %,极大的丰富了目标产物。但这种方法合成较为繁琐,极大的影响了总收率,成本较高。
     2011年Andrii V. Bezdudny等人在《Eur. J. Org. Chem.》中报道了以手性焦谷氨酸为原料在无水HF存在下和SF4作用一锅法反应实现了手性5‑三氟甲基‑2‑吡咯烷酮,其反应方程式如下:

    此方法虽然可以得到手性的5‑三氟甲基‑2‑吡咯烷酮,但反应较为苛刻,污染较大。
    发明内容
    本发明要解决的技术问题是克服现有的缺陷,提供了收率高、纯度高、操作简单、对环境友好的N‑芳基‑5‑三氟甲基‑2‑吡咯烷酮和N‑芳基‑6‑三氟甲基‑2‑吡啶烷酮的合成方法。
    本发明的目的通过以下技术方案来具体实现:
    一种如通式(Ⅰ)的N‑芳基‑5‑三氟甲基‑2‑吡咯烷酮和N‑芳基‑6‑三氟甲基‑2‑吡啶烷酮的合成方法

    其中,Ar代表对甲氧基苯基或对氯苯基,n 取1或2,
    以四氢呋喃为溶剂,以活化的锌粉、N‑甲基‑N‑甲氧基碘代烷基酰胺和N‑芳基‑1‑三氟甲基亚胺作为反应物按摩尔比为4:4:1一锅法一步得到最终产物,具体操作如下:
    a.在惰性气氛中,将四氢呋喃和锌粉加入两口瓶中,再加入催化量的1,2‑二溴乙烷,加热至回流,保持2min,冷却至室温后加入催化量的三甲基氯硅烷,搅拌10‑20min。此操作的目的是为了得到含有活化的锌粉的四氢呋喃溶液;
    b.再加入N‑甲基‑N‑甲氧基碘代烷基酰胺和N‑芳基‑1‑三氟甲基亚胺,在0‑100℃条件下回流6‑12小时后,用饱和氯化铵溶液淬灭反应,乙醚萃取后,柱层析分离,即得产物。
    当n取1和Ar代表对甲氧基苯基时,
    所述N‑芳基‑1‑三氟甲基亚胺为N‑对甲氧基苯基‑1‑三氟甲基亚胺,
    所述N‑甲基‑N‑甲氧基碘代烷基酰胺为N‑甲基‑N‑甲氧基‑3‑碘丙酰胺,
    所得产物为N‑(4‑甲氧基苯基)‑5‑三氟甲基‑2‑吡咯烷酮。
    当n取1和Ar代表对氯苯基时,
    所述N‑芳基‑1‑三氟甲基亚胺为N‑对氯苯基‑1‑三氟甲基亚胺,
    所述N‑甲基‑N‑甲氧基碘代烷基酰胺为N‑甲基‑N‑甲氧基‑3‑碘丙酰胺,
    所得产物为N‑(4‑氯苯基)‑5‑三氟甲基‑2‑吡咯烷酮。
    当n取2和Ar代表对甲氧基苯基时,
    所述N‑芳基‑1‑三氟甲基亚胺为N‑对甲氧基苯基‑1‑三氟甲基亚胺,
    所述N‑甲基‑N‑甲氧基碘代烷基酰胺为N‑甲基‑N‑甲氧基‑4‑碘丁酰胺,
    所得产物为N‑(4‑甲氧基苯基)‑6‑三氟甲基‑2‑吡啶烷酮。
    当n取2和Ar代表对氯苯基时,
    所述N‑芳基‑1‑三氟甲基亚胺为N‑对氯苯基‑1‑三氟甲基亚胺,
    所述N‑甲基‑N‑甲氧基碘代烷基酰胺为N‑甲基‑N‑甲氧基‑4‑碘丁酰胺,
    所得产物为N‑(4‑氯苯基)‑6‑三氟甲基‑2‑吡啶烷酮。
    优选的,锌粉、N‑甲基‑N‑甲氧基碘代烷基酰胺和N‑芳基‑1‑三氟甲基亚胺的摩尔比为4:4:1。
    优选的,将所述操作b中的反应温度控制在回流条件下,反应8小时,反应效果最佳。
    所述操作a中的惰性气氛优选为氮气气氛。
    本发明合成方法的产品,经氢谱、碳谱、氟谱等数据(可参见实施例中的数据)表征,表明其确为通式(Ⅰ)的结构。
    本发明的有益效果:
    本发明以较易得到的锌粉、N‑芳基‑1‑三氟甲基亚胺和N‑甲基‑N‑甲氧基碘代烷基酰胺(碘代烷基Weinreb酰胺)为原料,一锅法一步反应得到相应的N‑芳基‑5‑三氟甲基‑2‑吡咯烷酮或N‑芳基‑6‑三氟甲基‑2‑吡啶烷酮。该法合成的产物单一,总收率高(85 %以上),纯度高(99 %以上);反应步骤简单,效率高,对环境友好。
    具体实施方式
    以下对本发明的优选实施例进行说明,应当理解,此处所描述的优选实施例仅用于说明和解释本发明,并不用于限定本发明。
    实施例1:
    N‑(4‑甲氧基苯基)‑5‑三氟甲基‑2‑吡咯烷酮的合成:
    在干燥的50 mL两颈瓶中加入锌粉 (2 mmol,0.131g) ,用氮气置换瓶中的空气后,加入4 mL THF及2滴1,2‑二溴乙烷,加热至回流,保持2 min,冷却至室温后加入1~2滴三甲氯硅烷(TMSCl),搅拌10~20 min后加入N‑甲基‑N‑甲氧基‑3‑碘丙酰胺(2 mmol,0.486g)和N‑对甲氧基苯基‑1‑三氟甲基亚胺(0.5 mmol,0.094g),升温至回流反应8小时。TLC检测反应完成后,降温至室温,向反应体系中加入10 mL饱和氯化铵水溶液,搅拌10 min,再加入10 mL乙醚萃取,分出有机相,水相再用10 mL乙醚取两次,合并有机相。有机相用无水硫酸镁干燥,蒸去溶剂后,残余物进行柱层析[硅胶,200‑300目;V(石油醚):V(乙酸乙酯)= 2 : 1]分离得白色固体0.110g,产率85 %,熔点:128‑130℃。
    上述合成的N‑(4‑甲氧基苯基)‑5‑三氟甲基‑2‑吡咯烷酮,经1HNMR,13CNMR,19FNMR,质谱等表征,为目标化合物。其表征数据如下:
    1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 7.21 (d, J = 9.0 Hz, 2 H), 6.93 (d, J = 9.0 Hz, 2 H), 4.52‑4.46 (m, 1 H), 3.81(s, 3 H), 2.79‑2.72 (m, 1H), 2.58‑2.43(m, 2 H), 2.33‑2.28 (m, 1H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ = 174.8, 158.6, 129.8, 126.9, 125.3 (q, JC,F = 281.25 Hz), 114.6, 61.5 (q, JC,F = 31.25 Hz), 55.5, 29.5, 19.5 ppm. 19F NMR (470 MHz, CDCl3): δ = ‑75.09 (d, J = 4.7Hz) ppm. MS: m/z = 259.00. C12H12F3NO2 (259.0): calcd. C 55.60, H 4.67, N 5.40; found C 55.87, H 4.51, N 5.21。
    实施例2:
    N‑(4‑氯苯基)‑5‑三氟甲基‑2‑吡咯烷酮的合成:
    在干燥的50 mL两颈瓶中加入锌粉 (2 mmol,0.131g) ,用氮气置换瓶中的空气后,加入4 mL THF及2滴1,2‑二溴乙烷,加热至回流,保持2 min,冷却至室温后加入1~2滴三甲氯硅烷(TMSCl),搅拌10~20 min后加入N‑甲基‑N‑甲氧基‑3‑碘丙酰胺(2 mmol,0.486g)和N‑对氯苯基‑1‑三氟甲基亚胺(0.5 mmol,0.104g),升温至回流反应8小时。TLC检测反应完成后,降温至室温,向反应体系中加入10 mL饱和氯化铵水溶液,搅拌10 min,再加入10 mL乙醚萃取,分出有机相,水相再用10 mL乙醚取两次,合并有机相。有机相用无水硫酸镁干燥,蒸去溶剂后,残余物进行柱层析[硅胶,200‑300目;V(石油醚):V(乙酸乙酯)= 2 : 1]分离得白色固体0.118g,产率90 %,熔点:103‑105℃。
    上述合成的N‑(4‑氯苯基)‑5‑三氟甲基‑2‑吡咯烷酮,经1HNMR,13CNMR表征,为目标化合物。其表征数据如下:
    1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 7.40‑7.37 (m, 2 H), 7.31‑7.26 (m, 2 H), 4.63‑4.56 (m, 1 H), 2.82‑2.73 (m, 1H), 2.60‑2.45(m, 2 H), 2.36‑2.28 (m, 1H) ppm. 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 174.3, 135.6, 132.7, 129.4, 126.1, 125.1 (q, JC,F = 280.00 Hz), 60.8 (q, JC,F = 33.20 Hz), 29.6, 19.3 ppm。
    实施例3:
    N‑(4‑甲氧基苯基)‑6‑三氟甲基‑2‑吡啶烷酮的合成:
    在干燥的50 mL两颈瓶中加入锌粉 (2 mmol,0.131g) ,用氮气置换瓶中的空气后,加入4 mL THF及2滴1,2‑二溴乙烷,加热至回流,保持2 min,冷却至室温后加入1~2滴三甲氯硅烷(TMSCl),搅拌10~20 min后加入N‑甲基‑N‑甲氧基‑4‑碘丁酰胺(2 mmol,0.514g)和N‑对甲氧基苯基‑1‑三氟甲基亚胺(0.5 mmol,0.094g),升温至回流反应8小时。TLC检测反应完成后,降温至室温,向反应体系中加入10 mL饱和氯化铵水溶液,搅拌10 min,再加入10 mL乙醚萃取,分出有机相,水相再用10 mL乙醚取两次,合并有机相。有机相用无水硫酸镁干燥,蒸去溶剂后,残余物进行柱层析[硅胶,200‑300目;V(石油醚):V(乙酸乙酯)= 2 : 1]分离得白色固体0.117g,产率86 %,熔点:65‑68℃
    上述合成的N‑(4‑甲氧基苯基)‑6‑三氟甲基‑2‑吡啶烷酮,经1HNMR,13CNMR表征,为目标化合物。其表征数据如下:
    1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 7.12 (d, J = 11.0 Hz, 2 H), 6.92 (d, J = 11.0 Hz, 2 H), 4.34‑4.30 (m, 1 H), 3.81(s, 3H) 2.72‑2.66 (m, 1H), 2.62‑2.55(m, 1 H), 2.30‑2.26 (m, 1H),2.20‑2.08 (m, 2H), 1.93‑1.91(m, 1 H) ppm. 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 170.8, 158.7, 134.7, 128.6, 125.2 (q, JC,F= 283.50 Hz), 114.5, 61.4 (q, JC,F = 28.50 Hz), 55.4, 51.6, 23.2, 17.5 ppm。
    实施例4:
    N‑(4‑氯苯基)‑6‑三氟甲基‑2‑吡啶烷酮的合成:
    在干燥的50 mL两颈瓶中加入锌粉 (2 mmol,0.131g) ,用氮气置换瓶中的空气后,加入4 mL THF及2滴1,2‑二溴乙烷,加热至回流,保持2 min,冷却至室温后加入1~2滴三甲氯硅烷(TMSCl),搅拌10~20 min后加入N‑甲基‑N‑甲氧基‑4‑碘丁酰胺(2 mmol,0.514g)和N‑对氯苯基‑1‑三氟甲基亚胺(0.5 mmol,0.104g),升温至回流反应8小时。TLC检测反应完成后,降温至室温,向反应体系中加入10 mL饱和氯化铵水溶液,搅拌10 min,再加入10 mL乙醚萃取,分出有机相,水相再用10 mL乙醚取两次,合并有机相。有机相用无水硫酸镁干燥,蒸去溶剂后,残余物进行柱层析[硅胶,200‑300目;V(石油醚):V(乙酸乙酯)= 2 : 1]分离得白色固体0.128g,产率92 %,熔点:73‑75℃。
    上述合成的N‑(4‑氯苯基)‑6‑三氟甲基‑2‑吡啶烷酮,经1HNMR,13CNMR表征,为目标化合物。其表征数据如下:
    1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 7.36 (d, J = 10.5 Hz, 2 H), 7.14 (d, J = 10.5 Hz, 2 H), 4.35‑4.30 (m, 1 H), 2.71‑2.64 (m, 1H), 2.59‑2.51(m, 1 H), 2.29‑2.25 (m, 1H),2.20‑2.09 (m, 2H), 1.91‑1.89(m, 1 H) ppm. 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 170.5, 140.4, 133.4, 129.5, 129.0, 123.6 (q, JC,F = 283.70Hz), 61.2 (q, JC,F = 28.50 Hz), 31.7, 23.1, 17.4 ppm。
    以上所述仅为本发明的优选实施例而已,并不用于限制本发明,尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明,对于本领域的技术人员来说,其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改,或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内,所作的任何修改、等同替换、改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。

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    一种 芳基 甲基 吡咯烷酮 吡啶 合成 方法
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