用于治疗和预防免疫重建炎症综合征（IRIS）的血浆衍生的免疫球蛋白.pdf

本发明涉及用于治疗免疫重建炎症综合征（IRIS）的血浆衍生的免疫球蛋白。此外，本发明涉及到治疗IRIS的组件的试剂盒，其包括（a）血浆衍生的免疫球蛋白；（b）使用说明，其用于在治疗IRIS中时给药血浆衍生的免疫球蛋白。

权利要求书用于治疗或预防免疫重建炎症综合征（IRIS）的血浆衍生的免疫球蛋白。
根据权利要求1的血浆衍生的免疫球蛋白，其是静脉内注射免疫球蛋白G（IVIG）或皮下免疫球蛋白G（SCIG）。
根据权利要求1或权利要求2的血浆衍生的免疫球蛋白，其中IRIS的出现是由免疫抑制终止所导致。
根据权利要求3的血浆衍生的免疫球蛋白，其中血浆衍生的免疫球蛋白在免疫抑制终止之前，同时，或之后给予。
根据权利要求1‑4任一项的血浆衍生的免疫球蛋白，其中IRIS的出现是由药物的活性所导致。
根据权利要求5的血浆衍生的免疫球蛋白，其中药物是抗病毒药物。
根据权利要求1‑4任一项的血浆衍生的免疫球蛋白，其中IRIS的出现是由药物活性停止所导致。
根据权利要求5的血浆衍生的免疫球蛋白，其中药物包括调节性T细胞。
根据权利要求7的血浆衍生的免疫球蛋白，其中所述药物是免疫抑制药物。
根据权利要求7的血浆衍生的免疫球蛋白，其中所述药物是T细胞抑制剂。
根据权利要求7或权利要求9的血浆衍生的免疫球蛋白，其中所述药物是抗体。
根据权利要求11的血浆衍生的免疫球蛋白，其中所述抗体是整联蛋白特异性抗体。
根据权利要求12的血浆衍生的免疫球蛋白，其中所述整联蛋白特异性抗体是抗‑整联蛋白α4特异性抗体，优选那他珠单抗。
根据权利要求7‑13任一项的血浆衍生的免疫球蛋白，其中所述药物是在停药之前给予一段延长的时期。
根据权利要求7‑14任一项的血浆衍生的免疫球蛋白，其中所述药物是作为自身免疫或炎症病症的治疗而给予。
根据权利要求15的血浆衍生的免疫球蛋白，其中自身免疫或炎症病症是多发性硬化症，类风湿性关节炎，或炎症性肠病。
治疗IRIS的组件的试剂盒，包括：
（a）血浆衍生的免疫球蛋白；
（b）使用说明，其用于在治疗或预防IRIS中给药血浆衍生的免疫球蛋白；和
（c）任选的药物化合物。

说明书用于治疗和预防免疫重建炎症综合征（IRIS）的血浆衍生的免疫球蛋白
本发明涉及用于治疗或预防免疫重建炎症综合征（IRIS）的血浆衍生的免疫球蛋白。此外，本发明涉及到治疗IRIS的组件的试剂盒，其包括（a）血浆衍生的免疫球蛋白；（b）使用说明，其用于在治疗IRIS中时给药血浆衍生的免疫球蛋白；和（c）任选的治疗性活性化合物/药物。
在本说明书中，引用了包括专利申请和制造商手册的许多文件。这些文件的公开内容（然而并不被会认为与本发明的可专利性相关）因此通过引用将其整体引入。更具体地说，所有参考文件均以相同程度通过引用被引入，该程度如同特定和单独地指明通过引用引入每篇单独文件。
免疫重建炎症综合征（IRIS）是一种病理状态，其特征是免疫抑制终止之后的免疫系统的平衡失调，导致病理炎症和/或自身免疫性损害。例如，开始抗逆转录病毒疗法/高效抗逆转录病毒疗法（ART/HAART）后，IRIS已在AIDS患者的核心亚群中可见。已经描述了，开始ART之后的免疫系统修复导致以前受抑制免疫系统的超调/反弹由此产生炎症反应（Wagner,Z.Rheumatol.67(2008),284‑289）。Beizhuisen和Geerlings（The Netherlands Journal ofMedicine 67(2009),327‑332）讨论了与IRIS发展提高的风险相关的四个因素：低基线CD4T细胞数量，显著的病毒学反应，在开始ART时与机会性感染相关的提高的抗原负荷以及，最后，机会性感染后及早开始ART。从这些综述中显现治疗IRIS的选择是有限的。所提及的是停止ART，其是皮质类固醇给药和特异性病原体疗法。显然，所有选择与或多或少的严重副作用相关。虽然基本机制仍不清楚，且不希望受制于理论，IRIS临床症状是如上所述的那些病理性炎症。免疫恢复性玻璃体炎（IRV）也在进行HAART治疗的AIDS患者中可见（Henderson et al.,Br.J.Ophtalmol 83(1999),540‑545），其也被视为IRIS的一种形式。
IRIS不仅在AIDS患者开始ART后可见，而且在免疫抑制被清除的其他情况也可见。例如，移植患者接受免疫抑制治疗，其在感染发展时可能需要暂停。在一份来自Singh et al.,Transplantation 80(2005),1131‑1133病例报告中，许多患者接受了肾移植并遭受新生隐球菌(Cyptococcus neoformans)发展的IRIS（IRS）感染，这是必须暂停免疫抑制治疗的结果，这在大部分情况下会导致移植的同种异体移植排斥。作者认为在机会性感染发生开始时减少免疫抑制抵消该现象。
免疫抑制也可能由影响免疫系统的治疗性抗体疗法所引起。例如，那他珠单抗是一种结合α4β1和α4β7整联蛋白α链的单克隆抗体。α4β1‑整联蛋白存在于淋巴细胞和单核细胞的表面（但通常不是嗜中性粒细胞），还存在于一亚组定向造血干细胞（Alon R et al J CellBiol(1995),128(6):1243‑1253;Johnston B,Kubes P.,Immunol Today(1999),20(12):545‑550;Arroyo AG et al Cell(1996),85(7):997‑1008）。那他珠单抗与α4β1整联蛋白的结合防止了活化淋巴细胞通过血脑屏障粘附和血细胞渗出（Coisne C et al J Immunol(2009),182(10):5909‑5913）。那他珠单抗已证明在多发性硬化症（MS）二期三次试验的疗效（Polman CH et al.,N Engl J Med(2006),354(9):899‑910;Rudick RA,Panzara MA.,Biologics(2008),2(2):189‑199），这表明其作为高活性、复发缓解型病例的单一疗法。然而，越来越多接受较长时间周期那他珠单抗治疗的MS患者发生了进行性多灶性白质脑病（PML）。这是一种罕见的，可能由JC病毒（JCV）造成的脑脱髓鞘疾病。JCV暴露在人类中非常普遍，大约50%成年人是IgG血清反应阳性和估计20%尿液中带有JCV（Egli Aet al.,J Infect Dis(2009);Knowles WA et al.,J Med Virol(2003),71(1):115‑123）。该病发生在免疫妥协人群中（如用免疫抑制药物治疗的患者或HIV患者），导致非炎症裂解反应以及少突胶质细胞和星形胶质细胞的死亡。这些患者中的PML治疗通常涉及清除那他珠单抗，如通过血浆交换和免疫吸附。然而，在清除那他珠单抗后（即终止／停止/清除免疫抑制），一些患者随后发生IRIS。一个由Wenninget al(N.Engl.J.Med.361(2009),1075‑1080)报告的案例中，该患者用甾类成功治疗IRIS。
用其他免疫调节抗体如利妥昔单抗（抗‑CD 20）和依法珠单抗（抗‑CD11a）治疗，也导致PML可见（Carson et al,Lancet Oncology 10(2009),816‑823,Allison et al.,Nat.Biotech.28(2010),105‑106）。
血浆衍生的免疫球蛋白以及优选IVIG已被用于治疗各种如此的免疫调节药源性疾病。在一些情况下，使用IVIG治疗并不成功。例如，Langer‑Gould et al.(2005)N,Engl.J.Med.353,375‑381报告一例患有MS的患者，在使用干扰素β‑1a和那他珠单抗治疗期间发生PML。尽管使用西多福韦，皮质类固醇及IVIG进行治疗，在停止那他珠单抗治疗后患者的病情恶化。然而，在使用阿糖胞苷全身治疗后，他的病情得到改善。作者指出，患者后来也显示出与IRIS相符的症状。Padate et al,Clin.Lab.Haem.28(2006),69‑71报告了一个复发性淋巴浆细胞样淋巴瘤的病例，其对利妥昔单抗，环磷酰胺，多柔比星，长春新碱和泼尼松龙化疗有反应。然而，患者后来出现胃肠炎和败血症的症状。虽然他最初对IVIG联合广谱抗菌素，阿昔洛韦，更昔洛韦，以及红霉素治疗有症状反应，但其病情恶化且14周后死亡。Strüve etal.Arch.Neurol.64(2007)描述了PML可能是MS患者使用那他珠单抗治疗的后果。尽管IVIG被讨论为治疗PML的几个潜在手段之一，但是作者承认没有用于治疗PML的制剂显示提供任何令人信服的临床改进。其他报告认定IVIG是一个有用的治疗手段，其用于在由免疫抑制引起的各种疾病（但非IRIS）中的症状缓解；无论是单独或与其他免疫调节药物联合使用。因此，Trappe et al.描述了IVIG在治疗接受肝移植的EBV‑感染患者中的用途。移植后，可能是由于EBV‑感染，患者发展移植后淋巴增生病（PTLD）。使用利妥昔单抗、抗‑CD20单克隆抗体治疗、以及化疗和抗病毒治疗的治疗并没有显著改善患者的情况。另一方面，IVIG治疗导致患者更快速恢复。Ahmed et al.,N.Engl.J.Med.355(2006),1772‑1778描述了用利妥昔单抗和IVIG治疗一种自身免疫性疾病寻常性天疱疮。单一IVIG被发现治疗该疾病并不成功。相反，作者总结，所观察到的临床反应归因于利妥昔单抗，也可能归因于协同效应，该效应归功于利妥昔单抗和IVIG的作用。Cooper et al,British Journal of Hematology 146(2009)，120‑122报告一个尤其是患有淋巴结病的10岁男孩的病情，用利妥昔单抗治疗该男孩。由于用利妥昔单抗治疗后B细胞数量迅速下降的事实，用IVIG治疗患者，尤其用于预防潜在感染。IVIG给药显著改善患者的状况。Hartung et al,Clin.Exp.Immunol.158(Suppl 1),23‑33(2009)综述了在不同临床环境下IVIG的用途。例如，IVIG已和利妥昔单抗联用，例如，在HLA‑致敏移植患者中治疗移植排斥。Sharma et al.,Blood 96(2000),1184‑1186讨论了IVIG在治疗由细小病毒B19感染造成的单纯红细胞再生障碍中的有益作用，其中的病毒感染是患有B细胞非霍奇金淋巴瘤的患者进行利妥昔单抗‑诱导免疫抑制的后果。Harvey,Supplemental Pharmacotherapy 25(2005),85S‑93S概述了IVIG的不同应用，包括在传染病或自身免疫性疾病中的给药。WO 2008/083680描述了含有大量抗‑dsDNA抗体的Cohn/Oncley组分II/III(Cohn/Oncley fractions II/III)在治疗肾小球肾炎和Wegener’s肉芽肿中的用途。
如上所述，IRIS的治疗在医药领域依旧是一个严重的问题。虽然各种治疗方法已被采用，但所有这些方法都伴有不良的副作用，其中一些性质相当严重。因此，仍然需要提供不同的办法，除了其效力，所述方法尤其应该更有利于患者的健康。通过提供以权利要求为特征的实施方案，该问题得以解决。如所附的实施例所示，IVIG令人惊奇地改进两位患者的总体情况而其他治疗实施方案均失败。这些例子可以作为血浆衍生的免疫球蛋白和优选的IVIG可成功用于IRIS治疗的原则证明。此外，现有技术中IRIS治疗存在的一个问题，即必须给予与更严重的副作用相关的化合物，这在血浆衍生的免疫球蛋白给药时不会出现。这一发现开辟了现有技术所知的所有类型IRIS的意想不到的临床治疗选择。正如结合相关现有技术已经讨论的，血浆衍生的免疫球蛋白已被用于不同的临床环境。然而，现有技术没有公开也没有暗示在IRIS治疗或预防中使用血浆衍生的免疫球蛋白，特别是IVIG或SCIG制剂。
因此，本发明涉及的第一个实施方案是用于治疗或预防免疫重建炎症综合征（IRIS）的血浆衍生的免疫球蛋白。
根据本发明，“血浆衍生的免疫球蛋白”意指任何来自哺乳动物和优选人类血浆的多克隆抗体成分。在这方面，术语“抗体”可以与术语“免疫球蛋白”互换使用。血浆的供体应该是如现有技术定义的健康的。优选的是，若干健康供体（优选多于20，更优选多于100，甚至更优选多于500，最优选多于1000）的血浆被混合和任选进一步加工。优选的是，免疫球蛋白成分由混合血浆浓缩而来，更优选，免疫球蛋白由混合血浆纯化而来，最优选的免疫球蛋白经过纯化和浓缩。最优选，使用纯化和浓缩免疫球蛋白G（IgG）。术语“抗体”在本文中还包括其衍生物或其片段，其仍然保留结合特异性。这些片段包括，尤其是Fab片段，F(ab')2或Fv片段。此外，本发明涵盖把非血浆衍生的抗体加入到血浆衍生的免疫球蛋白中。
根据本发明，可被添加到血浆衍生的免疫球蛋白中的非血浆衍生的抗体可以是，例如，多克隆或单克隆的。此处使用的抗体包括那些Ig类群的IgM、IgG和IgA。术语“抗体”还包括衍生物或其片段，其仍然保留结合特异性。这些片段包括，尤其是Fab片段，F(ab')2，Fv片段或scFv衍生物。抗体及其片段的生产技术在现有技术中是公知的，例如Harlow and Lane"Antibodies,A Laboratory Manual",ColdSpring Harbor Laboratory Press,1988以及Harlow and Lane“UsingAntibodies:A Laboratory Manual”Cold Spring Harbor LaboratoryPress,1998中已知的。抗体也包括如嵌合的，人源化的，碳水化合物结构优化的和完全人类抗体的实施方案。现有技术中已知可用于制备这些抗体和/或片段的各种工艺。此外，针对制备单链抗体描述的技术可经调整而适用于制备如上描述的单链抗体或其片段等。另外，转基因动物可用于表达人源化或甚至完全人类抗体或其片段。最优选，加入的抗体是单克隆抗体。这种单克隆抗体可能是，例如但不限于，非‑B细胞特异性抗体，如整联蛋白特异性抗体，如那他珠单抗。为了制备单克隆抗体，提供用连续细胞系培养制备的抗体的任何技术均可使用。该技术的例子包括最早在和Milstein Nature 256(1975),495‑497描述并在现有技术中进一步发展的杂交瘤技术，三源杂交瘤技术，人类B‑细胞杂交瘤技术（Kozbor,Immunology Today 4(1983),72）和生产人类单克隆抗体的EBV‑杂交瘤技术（Cole et al.,Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy,Alan R.Liss,Inc.(1985),77‑96）。在本发明的上下文中还设想术语“抗体”包括可在细胞中表达的抗体结构，例如可以在尤其是病毒或质粒载体之中转染和/或转导的抗体结构。一旦获得了抗体，抗体自身或编码其的DNA可被测序，这提供小或大规模通过重组技术产生抗体的信息。重组抗体的生产方法已被本领域技术人员所熟知。重组抗体还可以进一步修饰，如通过转换同种型，亲和力成熟技术，改变效应子功能的修饰，改变糖基化的修饰等。本领域技术人员熟知这些技术。
术语“免疫重建炎症综合征（IRIS）”或“免疫重建综合征（IRS）”指这样一种患者的病症，其中，免疫抑制的起因可能是潜在疾病（如AIDS）的结果，或各种抑制免疫系统治疗（如移植后，为治疗炎症或自身免疫性疾病）的结果，所述起因被终止或清除，并且作为免疫抑制终止的后果，免疫系统超调和反应伴有压倒性炎症应答和/或自身免疫性损伤。炎症应答的突然升高通常导致如发热的症状和受感染组织损害的潜在恶化，这往往发展成为一种危及生命的状况。这种综合征最常见与感染原因相关，如机会性或亚临床感染。IRIS可能与病毒感染，细菌、分枝杆菌、真菌、原生动物或蠕虫感染，恶性肿瘤，自身免疫病症或其他非感染性炎症病症相关。它可能是局部的或同时涉及多个器官系统。它可能是轻度或甚至危及生命的，尤其是当涉及中枢神经系统，或并发症如气道损伤，器官衰竭，或器官破裂发生时。还包括CMV免疫恢复性玻璃体炎，其通常发生在ART之前治疗CMV玻璃体炎的AIDS患者中，该炎症会危及视力。
本发明还涵盖与血浆衍生的免疫球蛋白联用的治疗性活性化合物在IRIS治疗中的用途。这些附加的化合物可能是与血浆衍生的免疫球蛋白同时给药或相对于血浆衍生的免疫球蛋白以依次的方式给药。这些药剂的例子可能包括，但不限于，抗生素，抗真菌化合物，抗病毒化合物和皮质类固醇。
在优选的实施方案中，血浆衍生的免疫球蛋白是血浆衍生的免疫球蛋白G（IgG），更优选人血浆衍生的IgG，甚至更优选是静脉内注射免疫球蛋白G（IVIG）或皮下免疫球蛋白G（subcutaneousimmunoglobulin G）（SCIG）。
术语“静脉内注射免疫球蛋白G”，简称“IVIG”指的是一种从大量（通常至少1000个）健康个体血浆中获得的混合多特异性免疫球蛋白G治疗性制剂。它通常包含不同Ig类群如IgA或IgM（通常小于2%IgM或IgA，优选小于1%）的微量的免疫球蛋白。通常免疫球蛋白是>90%IgG，更优选>95%IgG，甚至优选>98%IgG。术语“健康个体”是指符合当前（献血时）标准有资格献血的个体，该标准为本领域技术人员所熟知且铭记该资格标准会受到不断的改进和变化。IVIG是指一个产品，以及优选的给药途径，即静脉注射。另一方面，IVIG也可以由其他途径给药如皮下给药。在优选的实施方案中，所提供的IVIG是包含至少5%(w／v)免疫球蛋白，更优选至少8%免疫球蛋白，甚至更优选至少10%免疫球蛋白的溶液。该溶液可能包含其他成分如稳定剂，如氨基酸如脯氨酸或甘氨酸，或蔗糖，麦芽糖，山梨醇，白蛋白，烟酰胺，PEG或其他。最优选的IVIG是PrivigenTM或SandoglobulinTM./Carimune。
术语“皮下免疫球蛋白G”，简称SCIG，依照本发明，是指一种混合免疫球蛋白G的治疗性制剂，如IVIG，但被制备用于皮下给药。在另一个优选的实施方案中，所提供的SCIG是包含优选至少10%(w／v)免疫球蛋白，更优选至少15%免疫球蛋白，最优选约20%免疫球蛋白的溶液。该溶液可能包含其他成分如稳定剂，如氨基酸，如脯氨酸或甘氨酸，或蔗糖，麦芽糖，山梨醇，白蛋白，烟酰胺，PEG，聚山梨醇80或其他。最优选，SCIG是VivaglobinTM或HizentraTM。
在优选的实施方案中，本发明涉及如上所述的治疗或预防IRIS的血浆衍生的免疫球蛋白，其中IRIS的出现是由于免疫抑制的终止。
在本发明的进一步优选的实施方案中，血浆衍生的免疫球蛋白是在免疫抑制终止之前，同时，或之后给药。
在优选实施实施方案，IRIS的出现是治疗性活性化合物或“药物”的活性所导致。
本文中所使用术语“药物”包括化学合成的分子以及生物制备的分子，如单克隆或多克隆抗体或其它治疗活性蛋白质或核酸。它可能还包括其他治疗剂，如细胞，如白细胞，包括干细胞，例如包括其亚群的T细胞，如调节性T细胞，T辅助细胞或细胞毒性T细胞。细胞可从患者中清除，修饰，调节或体外/离体浓缩，然后重新导入患者（如自体调节性T细胞）。
例如，AIDS患者中IRIS的出现可由抗逆转录病毒药物治疗所导致，尤其是不同的抗逆转录病毒药物联用，如核苷或核苷酸逆转录酶抑制剂，非核苷酸逆转录酶抑制剂，蛋白酶抑制剂，整合酶抑制剂，进入或融合抑制剂，成熟抑制剂，病毒抑制药，或广谱抑制剂。特别是抗逆转录病毒化合物的联用是用于产生HIV复制多重障碍，从而减少病毒粒子产生数量和减少产生对某种药物抗药性的突变出现的可能性。如果针对某种药物产生抗药性的突变出现，那么联用的其他药物应该用于抑制抗药性突变体的复制。用于最初方案的药物联用的例子为：依非韦伦+齐多夫定+拉米夫定，依非韦伦+替诺福韦+恩曲他滨，用利托纳韦增强的洛匹那韦+齐多夫定+拉米夫定，或用利托纳韦增强的洛匹那韦+替诺福韦+恩曲他滨。
因此，在发明优选的实施方案中，药物是抗病毒药物，优选抗逆转录病毒药物，优选如上所述的抗逆转录病毒药物的组合，其用于治疗HIV感染如HIV‑1或HIV‑2感染。
在另一个优选实施方案中，IRIS的出现是由于药物活性的停止。停止药物的活性优选通过停止药物的给药而实现。
在本发明的实施方案中，外服药物的停药将是导致IRIS发展的最初的事件。例如，外服药可能是治疗性单克隆抗体，如嵌合或人源化抗体，例如广泛应用在多发性硬化症（MS）治疗中的那他珠单抗。如上所述，在罕见的情况下，用抗体如那他珠单抗治疗将导致PML发病，这可能是通过激活JC病毒而导致发病。这通常需要停止抗体给药，或甚至血浆交换和免疫吸收以积极消除抗体。随后，免疫系统会显示对病毒如JC病毒和其他将发展为IRIS临床症状的微生物的增强应答。
在本发明的实施方案中，药物也可能是基于细胞的疗法。例如，免疫抑制可能由调节性T细胞给药所引起，尤其是患者自身的调节性T细胞，其可以离体培养和重新导入患者以平复免疫应答。终止这种治疗可能会导致IRIS的发展。
根据本发明且不希望受任何科学理论的约束，相信血浆衍生的免疫球蛋白有助于恢复患者的免疫平衡。这适用于其中IRIS是由药物活性或药物活性停止所引起的实施方案。
在IRIS的出现由停止药物活性引起的情况下，在另一个优选的实施方案中，在停药之前，如在移植后，或在治疗慢性炎症病症、如自身免疫性疾病、如类风湿性关节炎、炎症性肠病、或神经炎症、如多发性硬化症中，长时间使用药物。长期使用通常时间超过一个月，优选超过2个月，甚至更优选超过3个月，最优选的时间超过6个月，一年，或2年。通常，药物是一种免疫调节药物，优选是免疫抑制药物。优选的是，药物是一种免疫调节抗体。
在不同的优选实施方案中，药物是一种非‑B细胞特异性抗体。
根据这种实施方案的抗体可以是本文中针对抗体如上描述的任何类型抗体。“非‑B细胞”特异性抗体是一种与非独占地存在于B细胞的表位/受体特异性结合的抗体，如CD 20，CD 19，或CD21。
术语“特异性结合”与“特异性相互作用”互换使用，根据本发明是指抗体没有或基本没有与类似结构的表位发生交叉反应。被研究的一组抗体的交叉反应性可被测试，例如，通过评估所述抗体组在常规条件下与感兴趣表位以及与一些或多或少（结构和/或功能）密切相关表位的结合。只有那些与感兴趣表位在其相关环境（如蛋白质结构的某一特定膜体）中结合，但不会或基本上不会和任何其他表位进行特异性结合的抗体才被认为是针对感兴趣表位而言特异性的，因此才被认为是根据本发明所述的抗体。相应的方法在例如Harlow and Lane,1988and 1999,loc cit中进行描述。属于这一定义的抗体包括那他珠单抗，依法珠单抗，阿仑珠单抗，阿达木单抗，赛妥珠单抗（certolizumab），英夫利昔单抗，巴利昔单抗，达珠单抗，维西珠单抗，扎木单抗，鲁利珠单抗，罗维珠单抗和类似的单克隆抗体。
根据本发明还涵盖的是药物特异性靶向性T细胞，如贝拉西普（Bristol‑Myers‑Sqibb）。贝拉西普是T细胞抑制剂，更具体地是由连接CTLA‑4胞外结构域的人类IgG 1的Fc‑片段组成的融合蛋白。这种药物的另一个例子是阿巴他塞（Orcenia）。
在更优选实施实施方案中，非‑B细胞特异性抗体是一种整联蛋白特异性抗体。
整联蛋白是多肽/蛋白质，典型的是位于细胞表面的跨膜受体。功能上，他们调节细胞和其他细胞或细胞外基质（ECM）之间的粘附。整联蛋白与其他蛋白如细胞粘附分子，选择素或钙粘素一同发挥功能。
更优选的是，对整联蛋白具有特异性的抗体是抗‑整联蛋白α4特异性抗体。这种抗体最佳例子和根据本发明特别优选的实施方案就是此处之前已经描述其临床使用和性能的那他珠单抗。
本发明还涉及用于治疗IRIS的组件的试剂盒，包括（a）血浆衍生的免疫球蛋白；（b）使用说明，其用于在治疗IRIS中给药血浆衍生的免疫球蛋白和任选的（c）治疗性活性化合物/药物。
该组件的试剂盒的组成部分可能包含在一个或不同的容器，如一个或多个小瓶中。血浆衍生的蛋白可以是液体或固体形式（例如冷冻干燥后）以延长保质期。如果是处于液态形式，血浆衍生的蛋白可包括添加剂如稳定剂和/或防腐剂如脯氨酸，甘氨酸或蔗糖，也基本上是为了延长保质期。
组件的试剂盒可能包含不同的化合物，如治疗性活性化合物/药物（根据该术语在本文中的定义），其与血浆衍生的蛋白同时或依次给药。这种化合物可能具有不同的性质，如维生素，抗生素，抗病毒药物等。
在任何情况下，使用说明包括血浆衍生的蛋白治疗IRIS的使用指导。它们可能还包含如何制备血浆衍生的蛋白（如关于冻干血浆衍生的蛋白稀释或重组）的信息。它们可能还包括关于给药剂量和频率的指导。
该组件的试剂盒可以是药物组合物形式（附有所提及的使用说明）。根据本发明，术语“药物组合物”涉及给药于患者的组合物，优选人类患者。本发明的药物组合物包括上述单独或组合的化合物。该组合物可以是固体（将再次重组）或液体形式。液体形式是优选的。本发明的药物组合物可以任选和另外包括药学上可接受的载体。该药物组合物可全身给药，如静脉内给药或皮下给药。与合适给药剂量相符的给药方案将由主治医生和临床因素所决定，所述临床因素可能尤其取决于病症阶段或严重性。
在本发明组件的试剂盒优选的实施方案中，该血浆衍生的免疫球蛋白是血浆衍生的IgG，优选人血浆衍生的IgG，最优选是IVIG或SCIG。
附图显示：
附图1：进行性多灶性白质脑病（PML）颅部MRI的过程（病例报告1）
第一行显示由于怀疑复发于2009年1月14日而完成的MRI。轴向和冠状T2‑加权非增强（左（该时间点不做轴向水衰减序列）和中间图像）和对比增强T1‑加权图像显示很少室周的、非增强病灶，该病灶与多发性硬化症一致（箭头）。
第二（至第四）行显示2009年8月29日完成的轴向水衰减（左），冠状T2‑加权（中）和对比‑增强T1‑加权的随访MRI图像。初步显示在右中部区域一个新的，高信号，微弱钆（gd）‑增强，皮质下带状病灶，其显示没有占位效应（mass effect）和分让出皮质（sparing thecortex）（箭头）。第二个小高信号和非gd‑增强病灶还可见在同侧，呈嘴状（短箭头）。
2009年9月28日完成的MRI（第三行）显示高信号病灶的轻微发展（左和中间图像）并确认稀疏环形gd‑增强（右）。
2009年11月23日高信号急剧恶化，且同时在右中部区域（左和中）可见融合病灶。相关T1信号为低信号，gd‑增强更加突出。
下一行显示2010年1月28日完成的轴向和冠状水衰减（左和中（该时间点不做冠状T2加权序列）和对比‑增强‑T1加权随访MRI图像。融合，右侧顶枕病灶略微变得更小（左和中），带状的gd‑增强持续而点状gd‑增强模式轻微可逆。
附图2：脑活检材料的组织学（病例报告1）
组织学显示主质慢性淋巴细胞性炎症的迹象（A：苏木精和曙红）。CD4+‑T细胞（B）与CD8+‑T细胞（C）类似频繁。频繁的小神经胶质活化作用得到证实（CD 68）（D）。没有奇异星形胶质细胞或p53阳性包涵体的迹象。JCV‑和SV‑40染色呈阴性。JCV原位杂交（NINDS）呈阴性。
下列实施例对本发明进行阐述，而非意在限制本发明。
所述实施例提供两个患有多发性硬化症的患者病例，他们在用那他珠单抗治疗时发展PML，并在清除那他珠单抗后发展IRIS。两位患者至少部分对静脉注射免疫球蛋白（IVIG）治疗产生有利的反应。根据本发明，发现IVIG在患有PML和免疫重建炎症综合征（IRIS）的MS患者中是一种有效的免疫调节治疗，其允许免疫重建，同时避免对CNS的自身免疫损害。
免疫重建是唯一被证明对PML有效的疗法（Crowder CD et al,Am J Transplant(2005),5(5):1151‑1158;Shitrit D et al Transpl Int(2005),17(11):658‑665;Kappos L et al.Lancet Neurol(2007),6(5):431‑441）且血浆置换迅速降低血液中的那他珠单抗（Crowder CDet al,Am J Transplant(2005),5(5):1151‑1158）。由于病原体特异性免疫应答的恢复，IRIS最有可能发生，其与临床疾病或疾病恶化相关（Crum‑Cianflone NF,AIDS Read(2006),16(4):199‑217;ShelburneSA et al.,Medicine(Baltimore)(2002),81(3):213‑227）。那他珠单抗输注后4周平均α4‑整联蛋白饱和度水平保持高于70%，虽然MS患者中那他珠单抗药物代谢动力学半衰期约为11+/‑4天（Khatri BO et al.,Neurology(2009),72(5):402‑409）。该药物是直到12周仍可在循环中检测到，以及CSF细胞数量减少至多6个月（Miller DH et al.,N EnglJ Med(2003),348(1):15‑23;Stuve O et al.,Arch Neurol(2006),63(10):1383‑1387）。为了平衡允许控制病毒感染、但避免其他损害的免疫重建，我们决定实施不寻常的方法和施用高剂量静脉内注射免疫球蛋白类。
例1：病例报告1（BR，27.10.60）
2007年11月，提供了一名48岁女性，其在1991年有右侧面部麻痹和右臂乏力的病史。1995年9月，她经历了双腿的感觉运动轻瘫。第二次发作通过高剂量皮质类固醇治疗且症状消失。第一次复发缓解型MS的诊断是在1995年9月发作后基于临床病史、显示寡克隆区带的CSF以及在T2加权图像中显示五个室周的病灶的脑MRI做出。她从1996年10月至1999年1月用干扰素β‑1b（Betaferon，8MIU隔天皮下给药）治疗，由于缺乏效果和局部副作用该药物被停用。在由于局部脂肪萎缩停止使用格拉默醋酸盐前，在1999年6月至1999年9月的三个月期间将格拉默醋酸盐（Copaxone，每天皮下给药20mg）开为药方（表1）。
表1多发性硬化症/PML治疗的剂量和时间（病例报告1）


她有的病史如下：偏头痛，在L 4/5水平腰椎间盘手术之后的状态和抑郁症，其导致其100%无工作能力，其从1997年开始领取全额的残疾抚恤金。
患者报告1995年以来每年大约有2次复发，频率不受上述提到的免疫调节治疗的影响。左手臂感觉运动轻瘫的上次复发发生在2007年7月。轻瘫是轻微的且已经发展超过2周。2007年11月，根据对她的治疗神经科医生的描述，她能够步行约3至4km。她的左肢有轻微的旋前肌位移和下坠，她的左腿被宣告有增强左侧反射伴有轻度至中度的两侧痉挛状态（paraspasticity）。两侧不存在巴彬斯基征迹象。左手臂和腿也有轻微的变换运动障碍和辨距障碍以及步态轻微共济失调和痉挛。患者的Kurzke扩展残疾状态量表（EDSS）是3.0（量表范围从0到10，更高的分数显示更严重的残疾）。2007年12月大脑和脊髓的MRI在T2加权图像中显示九个非增强室周的（包括一个皮质下和两个幕下）病灶。在颈部脊髓还有一个T2高信号，非‑钆（gd）增强病灶（C 4）（未显示）。
静脉注射那他珠单抗治疗（每4周1次剂量300mg）（NI）开始于2008年1月29日。由于临床诊断鼻鼻窦炎第三次NI被推迟，在2008年6月24日第二次剂量后给药16周。
2009年1月，患者抱怨左半身包括脸部进行性感觉减退或感觉迟钝，前庭性眩晕和左腿乏力。2009年1月14日完成了大脑和脊髓MRI，其相对于2007年12月没有变化。没有Gd增强病灶。没有可见的之前描述的脊髓病灶（附图1）。
2009年2月24日第十一次NI给药后，2009年1月所描述的症状消失了，判断很有可能是MS复发。患者感觉良好，MS病情稳定且2009年5月还享受假期。2009年6月2日，当给予14次NI时，她报告从2周前出现协调问题和左腿乏力，且步态不稳。由于怀疑患有右侧眼带状疱疹（所述疱疹用伐昔洛韦治疗了14天并且曾经在2009年6月底发生），以及由于2009年8月初的呼吸道感染，第十五次和最后NI被推迟了10周。在2009年8月11日给予第十五次NI时，她报告吞咽时疼痛，颈部淋巴结肿大，无咳嗽，鼻炎或发烧均已经解决。
2009年6月2日报告轻微的左腿乏力持续，导致其住院治疗以及2009年8月24日到8月28日高剂量皮质类固醇治疗。2009年8月29日重做脑MRI（附图1）。有一个位于右中部区域的新的T2‑和液体衰减反转恢复（Fluid‑Attenuated Inversion Recovery）（FLAIR）高信号，微弱的gd‑增强皮质下带状病灶，显示无占位效应。在同侧可见同样一个较小的T2‑和FLAIR高信号病灶，其更像嘴形，parafalxially。PML的诊断受到怀疑且在2009年9月2日做了CSF检查，显示每立方毫米1.0个白细胞，细胞学研究结果正常，作为血脑屏障的完整性标记的白蛋白CSF／血清比值（qAlb 3.0(<7.4)）正常，CSF总蛋白（0.33g/l）正常和IgG寡克隆区带存在。CSF被送往三个独立的实验室（H.H.Hirsch教授,临床和移植病毒学，医学微生物学研究所，瑞士巴塞尔大学，以及K.Mühlemann教授,临床微生物学，瑞士伯尔尼大学，以及在国家神经疾病和中风研究所的分子医学和神经科学实验室(NINDS)(Ryschkewitsch C et al J Virol Methods(2004);121(2):217‑221)）。CSF（NINDS实验室的血浆，血清，尿液）中JCV的PCR在所有三个实验室始终呈阴性。为清除那他珠单抗，两个循环的血浆去除术于2009年9月4日和2009年9月7日完成（每次1.5血浆容量交换）（Khatri BO et al.,Neurology(2009),72(5):402‑409）。
2009年9月28日重做的MRI（附图1）显示已在2009年8月29日描述过的T2‑和FLAIR高信号病灶略有进展。与以前的扫描相比，gd‑增强最低限度地更加突出。PML再次受到怀疑并进行了腰椎穿刺（2009年10月15日）。再次没有活动性炎症的迹象（每立方毫米1.0个白细胞，正常的细胞学结果，正常的白蛋白CSF／血清比值（qAlb 2.8(<7.4)），正常的CSF总蛋白（0.28g/l），寡克隆区带存在）。JCV PCR在前面提到的两个国家实验室进行且再次呈阴性。免疫重建炎症综合征（IRIS）受到怀疑，开始高剂量皮质类固醇治疗（5剂量的500mg甲泼尼龙，从2009年10月19日至2009年10月23日连续5天）。
2009年11月23日脑MRI显示T2‑和FLAIR高信号的巨大进展，同时融合病灶分让出皮质（附图1）。在右半球，相应的T1信号为低信号，gd‑增强更加突出，有类似带状的和也有斑点的gd‑增强模式。
2009年11月27日患者被我们医院接纳住院。她有左手臂麻痹（M4/5）和左腿远端明显麻痹（近端M3‑4/5，远端M 3/5），她能举起延展的左腿使其离开表面2‑3cm几秒钟。她有亢进的肌肉张力，增强的左侧肌腱反射，以及阳性的左侧巴彬斯基征迹象。低于左膝的感觉能力中度错乱，左脚位置感错乱。她能在没有帮助下步行500‑600m，EDSS评分为4.0。
2009年11月27日第三次CSF分析显示每立方毫米1.3个白细胞，正常的细胞学结果以及正常的白蛋白CSF／血清比值（3.1,<7.3）和总蛋白（0.28g/l）。等电聚焦呈阳性，鞘内部分的IgG是44%，IgA是39%和IgM是8%（Felgenhauer K et al J Neurol Sci(1976),30(1):113‑128;Reiber H,Felgenhauer K,Clin Chim Acta(1987);163(3):319‑328）。在所提及的三个实验室，CSF的JCV PCR再次呈阴性，血浆中发现16拷贝/ml。单纯疱疹病毒，人类疱疹病毒6，水痘带状疱疹病毒，Ebstein‑Barr病毒，和肠病毒的CSF PCR呈阴性。血清学分析HIV呈阴性，完全血细胞计数，C反应蛋白水平和肝酶水平正常。
2009年12月10日进行右顶叶的立体定位脑活组织检查。脑组织JCV PCR是明显阳性的（9.31*104Geq/ml，相当于12670JCV‑Geq/100000个细胞）。组织学与IRIS一致。有小胶质细胞活化作用（CD68）和慢性淋巴细胞性炎症（附图2）。T细胞（CD5）相对于B细胞（CD20）显然占优势，CD4+‑T细胞和CD8+‑T细胞同样频繁。但没有奇异星形胶质细胞或p53阳性包涵体的迹象。JCV‑和SV‑40染色呈阴性。组织学被描述为与IRIS非常一致。JCV原位杂交（NINDS）呈阴性。
由于临床恶化，决定从2009年12月17日到12月21日连续五天给予高剂量静脉内注射免疫球蛋白类（0.4g/Kg体重：21g）。每日给予一次75mg曲唑酮治疗抑郁症。2010年1月5日在与治疗其的神经学医师的下一次随访中，患者描述了感觉减退和左腿力量和行走能力的改善。左侧反射仍然亢进，巴彬斯基征呈阳性。2010年1月28日重做MRI（附图1）。右侧顶枕病灶持续，具有变小趋势。类似斑点的gd‑增强仍然存在，与2009年11月23日的MRI相比也显示变小的趋势。在同一天，她报告左腿力量和行走能力的改善。麻痹严重性波动但持久。在检查中，她有正常的双边视力和离散双边凝视诱发眼震。左侧反射亢进，显著，存在阳性左侧巴彬斯基征。左手臂力量正常，虽然存在轻微旋前肌位移。左腿麻痹是近端和远端4/5，她显然能够举起延展的腿45°约5秒。左侧不能以足跟和脚趾走路。左侧可以单脚跳3次，右侧可以单脚跳7次。腿肌肉张力几乎没有增加。因为轻度步态共济失调，无法纵列行走。左膝之下的感觉能力轻度受损，她能意识到受损轻触摸或疼痛，但能够完全辨别尖锐的/迟钝的触摸或疼痛。她抱怨轻度尿急，但没有尿失禁。步行距离提高到约1.5Km。EDSS评分为3.5。
例2：病例报告2（DG，11.09.64）
“前‑那他珠单抗”病史（1994年2月‑2006年8月）
我们描述了一位45岁女性（截止10.02.10）的病例，其在1994年2月经历了以眩晕，向右下坠倾向，复视和头痛，作为MS的首发症状。检查显示右臂轻微乏力和麻痹，EDSS评分为2.0。她接受高剂量皮质类固醇治疗（5x500mg超过5天）（HDC）。MRI显示6T2高信号病灶而无Gd增强（T2H），CSF寡克隆区带和正常白细胞计数（5.3/μl）。
（1998）
1998年5月她经历了右眼的球后神经炎，1998年5月8日记录了用HDC治疗和临床确诊MS。1998年7月MRI显示一些新的T2H。1998年9月，她经历了另外左半边脸麻痹的复发，用HDC进行治疗。
（1999）
在1999年，1999年6月开始一周三次干扰素β1a，44μg（Rebif）后，1999年8月有一次头晕和疲劳加重，用HDC治疗。免疫调节治疗于1999年12月20日停止（渴望有一个孩子），1999年6月MRI已经显示出带有3gd‑增强病灶的T2H明显进展。
（2000）
09.08.00第二个女儿诞生，在2000年3月至2000年9月之间她接受了五个剂量的静脉内注射免疫球蛋白类（IVIG）。2000年9月重新开始每周三次干扰素β1a，44ug（Rebif）。2000年10月她还经历了视力障碍复发和双腿疼痛（HDC）。在这次复发期间EDSS为2.0和MRI再次显示逐步发展的T2H和一些gd‑增强病灶。2000年12月MRI有两处新增T2H和多个gd‑增强病灶，在同一时间点她经历了局部复杂性发作(partial complex seizure)伴有继发性泛化，且开始丙戊酸盐治疗。
（2001）
由于高复发活性和持续复发，2001年1月15日开始米托蒽醌治疗（10mg/m2），干扰素β1a（Rebif）停止。2001年1月15日（1.），2001年2月5日（2.），2001年2月26日（3.）和2001年4月4日（4.）给予了17mg剂量米托蒽醌。2001年4月1日EDSS为2.0。2001年3月22日完成的MRI没有新的或gd‑增强病灶。2001年7月她经历了又一次用HDC治疗的轻微复发（EDSS 2.0），复发时间点的MRI显示2处新增T2H和3处gd‑增强病灶。米托蒽醌继续在2001年7月13日（5.），2001年8月7日（6.），2001年11月13日（7.）使用。
（2002）
2002年2月26日（8.）和2002年7月18日（9.）。截止18.07.02，累积米托蒽醌剂量是93.3mg/m2体表，EDSS分数为1.5。在2002年11月和12月另外有两次用HDC治疗的复发（头晕，疲劳），2002年11月4日重新开始干扰素β1a（Rebif）。2002年12月27日MRI显示没有新的病灶且显示2处gd‑增强病灶。
（2003和2004）
2003年她经历了一次复发且2004年四次复发，均用HDC治疗。2004年底EDSS是3.0。2004年11月MRI显示T2H病灶负荷（lesionload）升高和一处gd‑增强病灶。
（2005）
2005年1月25日，给予一次米托蒽醌（10.，累积：112.2m2体表）。她有轻微的复视，轻微的双臂乏力和注意力降低且抱怨疲劳，EDSS评分为3.0。2005年2月神经心理学评估导致轻度认知缺陷（主要是注意力和记忆障碍）的诊断。
（2006）
2006年1月和3月有另外一次的复发，用HDC治疗，在第一次复发EDSS稳定（3.0）和第二次复发为3.5。2006年6月MRI显示，至少有二十个新的带有多个黑洞的gd‑增强病灶。2006年6月她经历了严重的下身轻瘫复发（EDSS 3.5），用HDC治疗两次。2006年6月施用格拉默醋酸盐（Copaxone），2006年9月由于局部副作用和不耐受停药。2006年7月她经历了另一次严重复发，其伴有右面部麻痹和右侧核间眼肌麻痹（INOP），中度构音障碍，偏侧共济失调，增强的注意力缺陷。两次HDC之后进行了六次血浆交换。2006年8月，她因为癫痫持续状态住院，用丙戊酸钠（Valproate）和左乙拉西坦治疗。2006年8月MRI显示多个黑洞和13个环增强病灶。CSF检查显示2.7个细胞/μl，血脑屏障功能正常和存在寡克隆区带。2006年9月EDSS评分为3.5。
那他珠单抗（2006年9月‑2009年9月）
2006
2007
2008
2009
2006年9月开始那他珠单抗（300mg iv,，每周4次）治疗。病情稳定令人印象深刻。2007年4月有轻微至中度神经心理学缺陷，根据患者的判断，该缺陷得到了改善。EDSS稳定在2.5和3.0之间，直至2009年6月她没有经历新的或恶化的症状。2009年2月MRI与2006年8月相比，显示一个可能新的T2H且没有增强病灶。
PML（2009年7月‑2009年10月）
2009
2009年7月发现右侧轻度偏盲，EDSS为3.0。那他珠单抗于15.09.09停止（共36次输注）。2009年9月她和丈夫抱怨构音障碍的恶化，认知障碍增加，她不能再帮助女儿完成家庭作业（数学）因为她再也无法理解这些知识。临床检查发现右侧偏盲，不完全右侧INOP，轻度构音障碍，亢进的BSR及TSR，亢进的PSR，阳性双边巴彬斯基征，左髋关节俯屈为M 4/5，右臂旋前，双腿轻微下坠（sinking），两侧单脚跳1‑5次，轻度两侧痉挛状态，轻度辨距障碍和所有四肢变换运动障碍，纵列行走明显受损，轻度步态共济失调，闭眼Romberg试验轻度不稳定，两下肢振振动觉是7/8，心理状态轻微下降，中度疲劳，报告行走距离是2‑3km，EDSS为3.0。
24.09.09做的MRI显示无gd‑增强但有新增T2H，T1低信号病灶顶颞的左侧（parieto temporal‑left）和左侧枕骨‑极（occipito‑polar），涉及U形纤维，在左侧后外侧脑桥和前延髓中有新的T2H。28.09.09和30.09.09进行了CSF检查，白细胞计数是1.0个细胞/ul，两次情况下血脑屏障功能均是正常。等电聚焦产生如下结果：在第一样品的血清和CSF中出现相同的区带，在第二样本中检测到CSF特异性寡克隆区带。两份样本鞘内组分的IgG,IgM和IgA均为0%（Felgenhaueret al.,1976;Reiber and Felgenhauer,1987）。CSF样本被送往国家神经疾病和中风研究所（NINDS）NIND分子医学和神经科学实验室。在两份CSF样本中检测JCV（28.09.09：1333拷贝/ml（离心）；30.09.09：2374拷贝/ml（不离心））。血清，血浆和尿液的JCV PCR检测分别为9，18和40拷贝/ml。
从2009年9月29日至2009年10月12日患者住院，在30.09.09和09.10.09之间进行了五次血浆交换。2009年10月14日，构音障碍略有发展，她有轻度至中度神经心理学缺陷。EDSS评分为4.0。
IRIS（2009年10月‑......）
2009年10月16日MRI发现很少gd‑增强病灶。22.10.09开始200mg泼尼松p.o.治疗。10月26日，患者报告步行问题增加和认知缺陷恶化，她有严重步态共济失调，伴有跌倒危险，EDSS评分为5.5。
从2009年10月26日到2009年11月17日患者住院。她从2009年10月26日到10月29日接受了1000mg甲泼尼龙，从2009年10月30日到2009年11月3日接受了200mg，口腔电键（oral tapper）直到2009年11月16日。住院期间三次MRI显示没有发展，没有gd‑增强。2009年11月16日CSF分析JCV呈阳性，但显示没有炎症活动的迹象（正常白细胞计数和血脑屏障功能）（在NINDS实验室完成的分析：CSF：1978拷贝/ml（不离心），2514拷贝/ml（离心），血清：45拷贝/ml，血浆：131拷贝/ml）。出院后她能在没有帮助下走5米。
她从2009年11月24日到2010年1月7日再次住院。她抱怨构音障碍恶化，方向迷失，显示精神性失用症的迹象，且当她尝试行走时会往右侧跌倒。她不能足跟站立，只有采用两侧辅助时才能以脚趾尖站立。尿便失禁逐步发展。检查（24.11.09）中她是清醒的，不能确定时间，可以部分确定场所和处境，显示其右侧偏盲，构音障碍，完全性失语，右臂痉挛，由于缺乏协作肌肉力量无法测试，右臂下坠，辨距障碍和右臂轮替运动障碍（bradydisdiadochokinesis）。右腿被断定为中度两侧痉挛状态，右腿麻痹为M 4/5，伴有辨距障碍和右侧阳性巴彬斯基征。该时间点EDSS是8.0。
2009年11月24日MRI显示一些gd‑增强病灶，其在30.11.09随访中逐步发展。在右小脑、右延髓、左侧皮质下顶盖颞颥的（parieto‑operculo‑temporally）以及左侧半卵圆中心有gd‑增强。在右侧结合臂也有一个较大的T2H。Gd‑活性持续到07.12.09，在16.12.09有多个gd增强病灶，单一病灶还显示新的增强，有的病灶gd增强还略有减少。在28.12.09有一个逐步增强左顶枕骨（parieto‑ocipital），左盖（operculo）‑颞颥和已知的双边小脑gd‑增强。在延髓的中央有一个新的增强。
她从2009年11月25日到11月27日用1000mg甲泼尼龙治疗，2009年11月28到11月29日用125mg。她从2009年12月1日到12月5日和2009年12月19到12月23日接受了2个循环的IVIG（24g连续5天）。IVIG的这两个循环后，构音障碍，认知和行为得到改善。注意到右臂力量增加。足量的是/否的答案和单一可理解词语重新出现。2010年1月7日患者康复出院。
2010年2月9日MRI显示逐步发展数量的T2H。在幕上的和幕下的gd增强病灶的数量也有进展。
在2010年2月11日临床检查中最佳视敏度右眼为0.8和左眼为1.0。右侧有完整的同侧偏盲。有一个不完整的右侧核间眼肌麻痹以及在30度水平凝视持续眼震。反射亢进和巴彬斯基征两侧呈阳性。右臂力量为4/5，右侧髋俯屈也在4/5。手臂位置检测显示左侧轻度前旋和右侧明显前旋。同样情况可见于下肢下坠。由于共济失调和精神性失用症，不可能单脚跳。腿的肌肉张力适度增加，步态痉挛明显。
患者表现出轻微的头摇和中度辨距障碍和右臂和腿轮替运动障碍，妨碍所有范围的功能。纵列行走显然是不可能的，正常行走时平衡异常，在Romberg操作中她不能睁眼站立。由于认知缺陷，感觉能力无法可靠测试。她否认肠或膀胱问题。她不能确定时间，而能确定人和地点，在他人帮助下可以行走多于120m。EDSS已从2009年11月24日的8.0改善到6.0。
2010年2月13日她开始另一循环的IVIG（24g，连续5天）。
总之，两名患者对静脉注射免疫球蛋白（IVIG）治疗反应良好。我们推定IVIG在患有免疫重建炎症综合征（IRIS）患者中是一种有效的免疫调节治疗（例如，在MS患者中，其中，由于PML的原因，必须停止那他珠单抗治疗，这导致IRIS），其允许免疫重建的同时避免对CNS的自身免疫损害。