一种2正丙基4甲基61甲基苯并咪唑2基苯并咪唑的制备方法.pdf

《一种2正丙基4甲基61甲基苯并咪唑2基苯并咪唑的制备方法.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《一种2正丙基4甲基61甲基苯并咪唑2基苯并咪唑的制备方法.pdf（6页完整版）》请在专利查询网上搜索。

1、(10)申请公布号 CN 102659686 A (43)申请公布日 2012.09.12 CN 102659686 A *CN102659686A* (21)申请号 201210103647.8 (22)申请日 2012.04.11 C07D 235/14(2006.01) (71)申请人 宁波九胜创新医药科技有限公司 地址 315800 浙江省宁波市开发区新碶明州 西路 501 号天鹰座 A1-2 (72)发明人 韩斌 吴绍伟 施金谱 (74)专利代理机构 杭州杭诚专利事务所有限公 司 33109 代理人 俞润体 (54) 发明名称 一种2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪 唑 -2。

2、- 基 ) 苯并咪唑的制备方法 (57) 摘要 本发明涉及一种可工业化制得替米沙坦中 间体 2- 正丙基 -4- 甲基 -6-(1- 甲基苯并咪 唑 -2- 基 ) 苯并咪唑的新方法， 属于制药技术领 域。该方法以 2- 正丙基 -4- 甲基 -6- 羧基苯并 咪唑和 N- 甲基邻苯二胺或 N- 甲基邻苯二胺盐为 原料， 在多聚磷酸三甲基硅酯 （PPSE） 和有机溶剂 存在下， 加热发生环合反应后经处理得到 2- 正丙 基 -4- 甲基 -6-(1- 甲基苯并咪唑 -2- 基 ) 苯并 咪唑产品。 该方法工艺简单， 原料易得且易于工业 化生产， 制得的产品纯度高， 收率高， 具有很高的 经济价。

3、值和应用前景。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 4 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 4 页 1/1 页 2 1. 一种 2- 正丙基 -4- 甲基 -6-(1- 甲基苯并咪唑 -2- 基 ) 苯并咪唑的制备方法， 其特 征在于 ： 该方法以 2- 正丙基 -4- 甲基 -6- 羧基苯并咪唑和 N- 甲基邻苯二胺或 N- 甲基邻苯 二胺盐为原料， 在多聚磷酸三甲基硅酯 （PPSE） 和有机溶剂存在下， 加热发生环合反应后经 处理得到 2- 正丙基 -4- 甲基 -6-(1- 甲基苯并咪唑 -2- 基 ) 苯并咪唑产品。

4、。 2. 根据权利要求 1 所述的制备方法， 其特征在于 ： 所述的 N- 甲基邻苯二胺盐为盐酸盐 或磷酸盐。 3.根据权利要求1或2所述的制备方法， 其特征在于 ： 所述的2-正丙基-4-甲基-6-羧 基苯并咪唑与 N- 甲基邻苯二胺或 N- 甲基邻苯二胺盐的用量摩尔比为 1:11.2。 4.根据权利要求1或2所述的制备方法， 其特征在于 ： 所述的2-正丙基-4-甲基-6-羧 基苯并咪唑与 PPSE 用量重量比为 1 ： 35。 5.根据权利要求1所述的制备方法， 其特征在于 ： 所述的有机溶剂选自甲磺酸， N-甲基 吡咯烷酮 （NMP） 或乙二醇。 6.根据权利要求1所述的制备方法， 其。

5、特征在于 ： 所述环合反应的温度为80180， 反 应时间为 15-20h。 7. 根据权利要求 1 或 2 或 5 或 6 所述的制备方法， 其特征在于 ： 所述后处理过程包括 ： 环合反应结束后体系加碱性水溶液调 pH 值至 79， 析出固体后过滤， 向固体加酸性水溶液 使之溶解， 经碳脱色处理后再加碱性水溶液调 pH 值至 79 搅拌过滤后得到产品。 8.根据权利要求3所述的制备方法， 其特征在于 ： 所述后处理过程包括 ： 环合反应结束 后体系加碱性水溶液调 pH 值至 79， 析出固体后过滤， 向固体加酸性水溶液使之溶解， 经碳 脱色处理后再加碱性水溶液调 pH 值至 79， 搅拌过。

6、滤后得到产品。 9. 根据权利要求 7 所述的制备方法， 其特征在于 ： 所述碱性水溶液选自氢氧化钠水溶 液， 碳酸钠水溶液或氨水溶液 ； 所述酸性水溶液为盐酸水溶液或硫酸水溶液。 10. 根据权利要求 7 所述的制备方法， 其特征在于 ： 所述的碳处理过程采用活性炭。 权 利 要 求 书 CN 102659686 A 2 1/4 页 3 一种 2- 正丙基 -4- 甲基 -6-(1- 甲基苯并咪唑 -2- 基 ) 苯 并咪唑的制备方法 技术领域 0001 本发明涉及一种可工业化制得替米沙坦中间体 2- 正丙基 -4- 甲基 -6-(1- 甲基 苯并咪唑 -2- 基 ) 苯并咪唑的新方法， 属。

7、于制药技术领域。 背景技术 0002 双咪唑是合成抗高血压药物替米沙坦 （Telmisartan）的关键中间体。替米 沙坦是德国勃林格公司开发上市的非肽类血管紧张素受体拮抗剂， 2- 正丙基 -4- 甲 基 -6-(1- 甲基苯并咪唑 -2- 基 ) 苯并咪唑作为其合成中的关键中间体， 其制备常用方法 为 2- 正丙基 -4- 甲基 -6- 羧基苯并咪唑与 N- 甲基邻苯二胺或其盐在多聚磷酸 （PPA） 条件 下环合得到 （如 Scheme 1 所示） ： Scheme 1 如 J. Med. Chem. (1993), 36(25), 4040-51 和 Org. Process Res. 。

8、Dev, 11(1), p81-85,(2007), 该方法中的环合剂 PPA， 反应体系粘稠， 搅拌困难， 操作不方便， 收率和纯 度不高 ； WO03/059890 公开了用甲磺酸和五氧化二磷为环合剂的方法， 该方法反应产生的 杂质多， 后处理麻烦 ； US7608722 公开了以 2- 氯 -4,6- 二取代 -1,3,5- 三嗪为环合剂的方 法， 价格昂贵 ； 而CN1454891虽避免使用酸性催化剂， 使用高沸点1,2-丙二醇为溶剂及催化 剂， 有机溶剂用量大， 反应收率低， 反应结束后需浓缩回收溶剂增加操作成本。 发明内容 0003 发明提供了一种2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲。

9、基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑的制 备方法， 该方法操作简单， 反应体系易搅拌， 产品收率高， 纯度好， 并且易于工业化大生产。 0004 本发明解决其技术问题所采用的技术方案是 ： 一种 2- 正丙基 -4- 甲基 -6-(1- 甲基苯并咪唑 -2- 基 ) 苯并咪唑的制备方法， 该方法 以 2- 正丙基 -4- 甲基 -6- 羧基苯并咪唑和 N- 甲基邻苯二胺或 N- 甲基邻苯二胺盐为原料， 在多聚磷酸三甲基硅酯 （PPSE） 和有机溶剂存在下， 加热发生环合反应后经处理得到 2- 正 丙基 -4- 甲基 -6-(1- 甲基苯并咪唑 -2- 基 ) 苯并咪唑产品。本发明中的环合剂 PPSE，。

10、 是 在 PPE 基础上对 PPA 的进一步修饰， 是一种多聚磷酸羟基 TMS 衍生化物， 主要以环状或链状 四聚物存在， 其制备文献可参考 J. Org. Chem., 1984, 49 (6), pp 11051110。 0005 作为优选， 所述的 N- 甲基邻苯二胺盐选自盐酸盐或磷酸盐， 其中优选盐酸盐。由 于 N- 甲基邻苯二胺是游离碱， 非常容易氧化、 变质， 不易保存， 因此优选盐酸盐， 因为制备 盐酸盐更加经济、 成本低。 说 明 书 CN 102659686 A 3 2/4 页 4 0006 作为优选， 所述的 2- 正丙基 -4- 甲基 -6- 羧基苯并咪唑与 N- 甲基邻。

11、苯二胺或 N- 甲基邻苯二胺盐的用量摩尔比为 1:11.2。因为 2- 正丙基 -4- 甲基 -6- 羧基苯并咪唑 原料价格相对较高， 所以 N- 甲基邻苯二胺或 N- 甲基邻苯二胺盐的过量是为了保证 2- 正丙 基 -4- 甲基 -6- 羧基苯并咪唑原料能反应完全， 一般过量 0.2 摩尔当量以内可以反应完全， 太多会增加成本。 0007 作为优选， 所述的 2- 正丙基 -4- 甲基 -6- 羧基苯并咪唑与 PPSE 用量重量比为 1 ： 35。PPSE 用量太少， 缩合反应会不完全， 太多， 增加成本。 0008 作为优选， 所述的有机溶剂选自甲磺酸， N- 甲基吡咯烷酮 （NMP） 或。

12、乙二醇。适宜的 溶剂是为了保证体系能搅拌均匀， 原料溶解， 反应可顺利进行。 0009 作为优选， 所述环合反应的温度为 80180， 反应时间为 15-20h。优选 100-160。温度过低， 反应不进行或速度很慢， 温度过高， 会使产品变坏或增加工厂能耗。 0010 作为优选， 所述后处理过程包括 ： 环合反应结束后体系加碱性水溶液调 pH 值至 79， 析出固体后过滤， 向固体加酸性水溶液使之溶解， 经碳脱色处理后再加碱性水溶液调 pH 值至 79， 搅拌过滤后得到产品。两次加碱性水溶液调 pH 值优选为 78。由于本发明的 目标产品 pH 为碱性， 调节此 pH 是为了保证产品能够全部。

13、从水溶液中析出来。 0011 作为优选， 所述碱性水溶液选自氢氧化钠水溶液， 碳酸钠水溶液或氨水溶液 ； 所述 酸性水溶液为盐酸水溶液或硫酸水溶液。 0012 作为优选， 所述的碳处理过程采用活性炭。 活性炭用于对产品脱色， 并除去一部分 杂质。 0013 本发明是一种可工业化生产 2- 正丙基 -4- 甲基 -6-(1- 甲基苯并咪唑 -2- 基 ) 苯并咪唑的新方法， 该方法为 2- 正丙基 -4- 甲基 -6- 羧基苯并咪唑与 N- 甲基邻苯二胺或 其盐在多聚磷酸三甲基硅酯 （PPSE） 及有机溶剂的混合体系中， 加热环合反应， 反应结束后 加碱性水溶液调 pH 值， 过滤后得到的固体加。

14、酸性水溶液溶解， 过滤后再加碱性水溶液调 pH 值， 过滤， 干燥可得高纯度2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑。 产 品收率达 90% 以上， 纯度 98% 以上。该方法工艺简单， 原料易得且易于工业化生产， 制得的 产品纯度高， 收率高， 具有很高的经济价值和应用前景。 具体实施方式 0014 下面通过具体实施例， 对本发明的技术方案作进一步的具体说明。 应当理解， 本发 明的实施并不局限于下面的实施例， 对本发明所做的任何形式上的变通和 / 或改变都将落 入本发明保护范围。 0015 在本发明中， 若非特指， 所有的份、 百分比均为重量单位， 所有的设备和原料等。

15、均 可从市场购得或是本行业常用的。 0016 实施例 1 制备多聚磷酸三甲基硅酯 （PPSE） ： 五氧化二磷 30.0g 溶于 150ml 二氯甲烷， 搅拌， 控温 5左右加入六甲基二硅氧烷 57.3g。完毕后升温至 40， 回流反应。体系成无色透明状。反应 3 小时后， 过滤。滤液蒸 馏二氯甲烷， 得到液体产品 71.37g， 收率 81.7%。 0017 实施例 2 制备 2- 正丙基 -4- 甲基 -6-(1- 甲基苯并咪唑 -2- 基 ) 苯并咪唑 反应瓶中加入30.0g PPSE， 16ml甲磺酸， 升温至80搅拌， 加入8.0g 2-正丙基-4-甲 说 明 书 CN 102659。

16、686 A 4 3/4 页 5 基 -6- 羧基苯并咪唑 （2- 正丙基 -4- 甲基 -6- 羧基苯并咪唑与 PPSE 的重量比为 3.75） ， 完 毕后升温至 110 -120左右， 分批加入 N- 甲基邻苯二胺盐酸盐 7.87g， 分三次加毕， 约半 小时。体系呈暗红色溶液， 升温至 140 -150反应。继续 140-150反应 18 小时。TLC 跟 踪反应完毕， 停止反应， 冷却至 60左右， 加水 50ml， 搅拌， 滴加 30%NaOH 溶液调 pH 至 7-8， 完毕后控温 40-45保温 20min， 后过滤。固体加入 80ml 水， 搅拌， 滴加盐酸使固体溶解， 加 入。

17、 0.8g 活性炭， 室温搅拌脱色 0.5h， 过滤， 滤液室温下用 30%NaOH 调 pH 至 7-8， 室温搅拌 0.5h， 过滤得到产品 12.97g。粗品收率 115%， HPLC 纯度 99.2%。 0018 实施例 3 反应瓶中加入 15.8g PPSE， 10.5mlNMP， 升温至 80搅拌， 加入 5.26g2- 正丙基 -4- 甲 基 -6- 羧基苯并咪唑 （2- 正丙基 -4- 甲基 -6- 羧基苯并咪唑与 PPSE 的重量比为 3.0） ， 完毕 后升温控温至 110 -120左右， 分批加入 N- 甲基邻苯二胺盐酸盐 5.65g， 分三次加毕， 约 半小时。升温至 。

18、140-150反应 18 小时。TLC 跟踪反应完毕， 停止反应， 冷却至 60左右， 加水 37ml， 搅拌， 滴加 30%NaOH 溶液调 pH 至 7-8， 完毕后控温 40-45保温 20min， 后过滤。 固体加入53ml水， 搅拌， 滴加盐酸使固体溶解， 加入0.5g活性炭， 室温搅拌脱色0.5h， 过滤， 滤液室温下用30%NaOH调pH 至7-8， 室温搅拌0.5h， 过滤得到产品10.5g， 粗品收率92.5%， HPLC 纯度 99.4%。 0019 实施例 4 反应瓶中加入 35.0gPPSE， 10.5ml 乙二醇， 8.0g2- 正丙基 -4- 甲基 -6- 羧基苯并。

19、咪 唑 （2- 正丙基 -4- 甲基 -6- 羧基苯并咪唑与 PPSE 的重量比为 4.3） ， 完毕后升温控温至 110 -120左右， 分批加入 N- 甲基邻苯二胺磷酸盐 7.16g， 分三次加毕， 约半小时。完毕 加入， 继续升温140-150反应18小时。 点板反应完毕 （EA:n-hexane=2:1） ， 停止反应， 冷却 至 60左右， 加水 56ml， 搅拌， 滴加氨水溶液调 pH 至 7-8， 完毕后控温 40-45保温 20min， 后过滤。固体加入 80ml 水， 搅拌， 滴加盐酸使固体溶解， 加入 0.8g 活性炭， 室温搅拌脱色 0.5h， 过滤， 滤液室温下用氨水溶。

20、液调pH 至8-9， 室温搅拌0.5h， 过滤得到产品10.2g， 粗品 收率 90.0%， HPLC 纯度 98.5%。 0020 实施例 5 反应瓶中加入 53.0g PPSE， 20.5mlNMP， 升温至 80搅拌， 加入 10.6g2- 正丙基 -4- 甲 基 -6- 羧基苯并咪唑 （2- 正丙基 -4- 甲基 -6- 羧基苯并咪唑与 PPSE 的重量比为 5.0） ， 完毕 后升温控温至 110 -120左右， 分批加入 N- 甲基邻苯二胺磷酸盐 10.0g， 分三次加毕， 约 半小时。升温至 140-150反应 18 小时。TLC 跟踪反应完毕， 停止反应， 冷却至 60左右， 。

21、加水 60ml， 搅拌， 滴加碳酸钠溶液调 pH 至 7-8， 完毕后控温 40-45保温 20min， 后过滤。固 体加入53ml水， 搅拌， 滴加稀硫酸使固体溶解， 加入0.5g活性炭， 室温搅拌脱色0.5h， 过滤， 滤液室温下用碳酸钠调 pH 至 7-8， 室温搅拌 0.5h， 过滤得到产品 13.9g， 粗品收率 93.5%， HPLC 纯度 98.8%。 0021 实施例 6 反应瓶中加入 35.0g PPSE， 20.5mlNMP， 升温至 80搅拌， 加入 10.6g2- 正丙基 -4- 甲 基 -6- 羧基苯并咪唑 （2- 正丙基 -4- 甲基 -6- 羧基苯并咪唑与 PPS。

22、E 的重量比为 3.3） ， 完 毕后升温控温至 110 -120左右， 分批加入 N- 甲基邻苯二胺 10.0g， 分三次加毕， 约半小 时。升温至 140-150反应 18 小时。TLC 跟踪反应完毕， 停止反应， 冷却至 60左右， 加水 说 明 书 CN 102659686 A 5 4/4 页 6 60ml， 搅拌， 滴加碳酸钠溶液调 pH 至 9 左右， 完毕后控温 40-45保温 20min， 后过滤。固体 加入53ml水， 搅拌， 滴加稀硫酸使固体溶解， 加入0.5g活性炭， 室温搅拌脱色0.5h， 过滤， 滤 液室温下用碳酸钠调 pH 至 7-8， 室温搅拌 0.5h， 过滤得。

23、到产品 13.7g， 粗品收率 93.2%， HPLC 纯度 98.8%。 0022 实施例 7 反应瓶中加入 20.0g PPSE， 10.5mlNMP， 升温至 80搅拌， 加入 5.26g2- 正丙基 -4- 甲 基 -6- 羧基苯并咪唑 （2- 正丙基 -4- 甲基 -6- 羧基苯并咪唑与 PPSE 的重量比为 3.8） ， 完毕 后升温控温至110-120左右， 分批加入N-甲基邻苯二胺盐酸盐4.7g， 分三次加毕， 约半 小时。升温至 140-150反应 18 小时。TLC 跟踪反应完毕， 停止反应， 冷却至 60左右， 加 水 37ml， 搅拌， 滴加 30%NaOH 溶液调 pH 至 7-8， 完毕后控温 40-45保温 20min， 后过滤。固 体加入53ml水， 搅拌， 滴加盐酸使固体溶解， 加入0.5g活性炭， 室温搅拌脱色0.5h， 过滤， 滤 液室温下用 30%NaOH 调 pH 至 7-8， 室温搅拌 0.5h， 过滤得到产品 10.6g， 粗品收率 92.9%， HPLC 纯度 99.4%。 0023 以上所述的实施例只是本发明的一种较佳的方案， 并非对本发明作任何形式上的 限制， 在不超出权利要求所记载的技术方案的前提下还有其它的变体及改型。 说 明 书 CN 102659686 A 6 。