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1、(10)申请公布号 CN 102462665 A (43)申请公布日 2012.05.23 CN 102462665 A *CN102462665A* (21)申请号 201010549097.3 (22)申请日 2010.11.18 A61K 9/19(2006.01) A61K 47/32(2006.01) A61K 47/34(2006.01) A61K 47/36(2006.01) A61K 47/38(2006.01) A61K 47/42(2006.01) (71)申请人 董玲 地址 100102 北京市朝阳区望京中环南路 6 号北京中医药大学中药学院 (72)发明人 董玲 (54。
2、) 发明名称 冻干赋形制剂的制备方法 (57) 摘要 本发明公开了一种冻干赋形制剂的制备方 法。本发明的冻干赋形制剂的制备方法是采用在 成型模具内灌注加入或含有粘结剂的液体、 固体 或者混合物， 在冷冻和冷冻干燥的过程中形成成 型模具所预定的形状， 干燥后经过脱模过程取出， 进行内包装。 采用该法生产冻干赋形制剂， 可以将 冻干赋形制剂的产量提高数倍， 乃至数十倍， 解决 传统冻干赋形制剂低产能、 高成本的问题， 该制剂 疏松多孔， 但具有足够的硬度和韧性， 不易脆碎， 可采用包括瓶装、 盒装、 泡眼包装等多种包装形 式。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 4 页 附图 2 。
3、页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 4 页 附图 2 页 1/1 页 2 1. 一种冻干赋形制剂的生产工艺， 它由以下工序组成 ： a) 含有活性物质的液体、 半固体或者固体， 精确定量灌装进入成型模具 ； 灌装后的模 具经过冷冻干燥工序， 制成冻干赋形制剂 ； b) 制成的冻干赋形制剂脱离成型模具， 进入内包装工序。 2. 如权利要求 1 所述的生产工艺， 成型模具由上模具和下模具两部分组成， 上模具有 孔， 上下模具都与含有活性成分的液体接触， 且上下模具结合部分不会渗出灌装液。 3. 如权利要求 2 所述的生产工艺， 成型上模具与含。
4、有活性成分的液体接触部分的水平 面切角为钝角 ； a) 如权利要求 1、 2、 3 所述的生产工艺， 含有活性物质的液体。 4. 半固体或者固体中含有或者加入粘结剂， 粘结剂是可食用或者可药用的一种水溶性 高分子材料或其混合物， 可以是多糖、 多肽、 蛋白质， 也可能是人工聚合高分子， 或者是经过 改型的天然高分子材料或其混合物。 5. 如权利要求 4 所述的粘结剂， 包括， 但不限于明胶类 ( 明胶、 鱼明胶、 鸟明胶、 水解 明胶等 )、 纤维素醚类 ( 甲基纤维素、 羧甲基纤维素、 羟丙基甲基纤维素、 羟乙基甲基纤维素 等 )、 改性淀粉类 ( 普鲁兰糖、 羟甲基淀粉等 )、 透明质酸类。
5、、 白蛋白、 右旋糖酐、 壳聚糖及其 不同分子量产物、 海藻酸钠、 PVP、 PVA、 聚乙二醇， 阿拉伯胶、 瓜尔豆胶、 黄原胶、 魔芋胶、 卡拉 胶、 卡波姆、 琼脂、 角叉菜胶、 果胶或它们的组合等。 6. 如权利要求 5 所述的粘结剂， 其用量或者含量范围在 1 -10之间 ( 粘结剂总重 量 ： 灌装进入成型模具时的液体、 半固体、 固体的总重量 )。 7.如权利要求6所述的粘结剂， 其用量或者含量范围在2-8之间(粘结剂总重量 ： 灌装进入成型模具时的液体、 半固体、 固体的总重量 )。 权 利 要 求 书 CN 102462665 A 2 1/4 页 3 冻干赋形制剂的制备方法 。
6、技术领域 0001 本发明涉及一种冻干赋形制剂的制备方法， 特别是涉及一种包装时， 脱离成型模 具的冻干赋形制剂制备方法。 背景技术 0002 冻干赋形技术是指在可流动的液体、 半固体或固体中加入粘结剂， 或所述可流动 的液体、 半固体或固体中本身含有粘结剂， 然后将其灌注到成型模具中， 通过冷冻干燥工艺 得以成型的技术， 通过冻干赋形技术制备的制剂称作冻干赋形制剂。 0003 由于该类制剂经过冷冻干燥工艺， 可以保护热敏感成分不被破坏， 同时通过水分 升华产生大量微孔和孔道， 可以具有很快的崩解和溶解速度， 因此受到了广泛应用， 可以应 用于口腔崩解片、 速释片、 咀嚼片、 特殊化妆品等领域。
7、。 0004 但是由于传统上该类制剂在冷冻干燥过程中， 形成了大量孔隙， 因此制剂强度不 高， 容易脆碎， 冻干后需要在成型模具中直接原位包装， 不能取出， 因此冷冻和冻干过程受 到包装机密封特点和模板设计的限制， 只能利用其不足 1/3 的冷冻和冻干能力， 正如谢勒 公司的Dr.Das在其关于Zydis的公开论著 The Zydis Drug Delivery System 中总结的， 传统冻干赋形制剂生产成本居高不下， 大大限制了其实用价值。 0005 本发明的发明者为了解决上述的问题， 进行了深入地研究， 从而完成了本发明。 发明内容 0006 本发明所要解决的技术问题是如何提高冻干赋形。
8、制剂的产能 和生产效率， 从而 降低成本， 使得该种制剂能够因生产成本的降低， 从而得到更广泛的应用。 0007 传统的冻干赋形制剂必须采用原位冻干密封的方法， 所谓原位冻干密封， 是指在 成型后的包装材料泡眼中灌装药液、 半固体或者固体 ； 灌装后的泡眼包装材料随后进入冷 冻和冷冻干燥工序 ； 冻干完成后， 泡眼中存在冻干赋形制剂的包装材料进入密封工序， 将冻 干赋形制剂密封于泡眼中。如图 1 所示。 0008 这样做的主要原因一方面是冻干赋形制剂的硬度不够高， 一旦离开成型模具， 容 易脆碎， 故采取原位冻干密封的生产工艺 ； 一方面是上个世纪 70 年代的制药设备水平， 不 能精密细致的。
9、在密封工序中传递容易脆碎的冻干赋形制剂， 从而保证其完整性。 0009 但是， 这样做的结果是 ： 成型后的泡眼包装材料会一直参与冷冻和冻干工序， 从而 造成生产产能和效率的低下， 并造成能源的巨大浪费。 0010 从图 2 和图 3 中可见， 同样的面积内， 合理排布成型模具， 采用脱模的制备工艺至 少会比传统的制备工艺产量大数倍。 0011 发明人发现， 冻干赋形制剂通过粘结剂的调整， 也可以使得其与传统冻干赋形制 剂相比， 具有较高的硬度和韧性， 不易破碎 ； 同时， 随着制药工程设备的加工水平和自动化 控制程度的提高， 目前已经可以控制冻干完成的、 脆弱的冻干赋形制剂从离开模具， 到进。
10、入 内包装的过程中， 不会碎裂。 说 明 书 CN 102462665 A 3 2/4 页 4 0012 同时脱模的冻干赋形制剂， 由于在灌装的过程中， 液体在模具表面的表面张力， 形 成具有锐角的液面， 最终导致冻干后的制剂具有锐角， 这个形状的制剂容易在外力作用下， 缺边破碎， 如图 4 所示上表面容易破碎的边角。 0013 为了解决这个问题， US6,224,905 提出了以过度灌装， 利用液体的表面张力形成双 曲面的片形， 从而减少边角破碎的情况。但是， 这种方式非常不好控制， 液面容易在外力的 作用下变形， 也有可能溢出， 造成损失。 0014 发明人经过长期试验， 发现 ： 采用上。
11、下两个模具， 上模具有孔， 上下模具都与含有 活性成分的液体接触， 且上下模具结合部分不会渗出药液 ； 成型上模具的形状如图 5 所示， 可以使与含有活性成分的液体接触部分的水平面切角为钝角， 这样冻干得到的制剂没有锐 角边， 且由于模具的形状已固定， 冻干后得到的制剂不会因外力移动模具而变形， 也不会溢 出而损失。 0015 另外， 加以适度控制， 还可以保证其在内包装后， 一直到消费者使用时， 不在运输、 储存的过程中， 发生破碎， 便于消费者使用。 0016 因此， 发明人申请一种采用脱模方式生产冻干赋形制剂的制备方法， 即在成型模 具中完成冻干赋形制剂从灌装到冻干的全过程， 之后脱离成。
12、型模具， 进行内包装。 0017 内包装可以是瓶子、 盒子、 袋子、 软双铝或者泡眼密封等药品或食品与产品发生直 接接触的任何常规包装方式。 0018 要实现这种生产工艺， 灌装进入成型模具的液体、 半固体或者固体， 必须具备一种 粘结剂， 才可能保证冻干赋形制剂能够耐受包装、 运输、 使用过程中各种形式的机械力， 具 有较小的脆碎度。粘结剂可能是在生产工艺过程中添加的， 也可能是原料中本身含有的。 0019 这种粘结剂是可食用或者可药用的一种水溶性高分子材料， 可以是多糖、 多肽、 蛋 白质， 也可能是人工聚合高分子， 或者是经过改型的天然高分子材料或其混合物。 常用的粘 结剂包括， 但不限。
13、于明胶类 ( 明胶、 鱼明胶、 鸟明胶、 水解明胶等 )、 纤维素醚类 ( 甲基纤维 素、 羧甲基纤维素、 羟丙基甲基纤维素、 羟乙基甲基纤维素等 )、 改性淀粉类 ( 普鲁兰糖、 羟 甲基淀粉等等， 参见谢勒专利 )、 透明质酸类、 白蛋白、 右旋糖酐、 壳聚糖及其不同分子量产 物、 海藻酸钠、 PVP、 PVA、 聚乙二醇， 阿拉伯胶、 瓜尔豆胶、 黄原胶、 魔芋胶、 卡拉胶、 卡波姆、 琼 脂、 角叉菜胶、 果胶或它们的组合等。 具体实施方式 0020 以下通过实施例和比较例进一步说明本发明， 但本发明并不仅仅限于此。在以下 的实施例和比较例中， 冻干赋形制剂的评价方法 如下 ： 002。
14、1 1) 脆碎度 0022 2) 制剂的外观 0023 将制备的口腔崩解制剂用手指从铝窝的底部向上用力， 这样来取出制剂， 然后用 肉眼观察口腔崩解制剂的外观形貌、 光滑度、 是否有凹陷、 裂纹等。 0024 3) 硬度分为三个等级， 分别表示为 ： A ： 有非常强的硬度 ； B 有少许的硬度和弹性 ； C ： 易碎 ； 0025 实施例 1 ： 0026 鲜鹿茸， 低温下粉碎、 匀浆， 加水至固形物含量 15， 灌注进入 1.2 毫升成型模具， 说 明 书 CN 102462665 A 4 3/4 页 5 在成型模具中冻干后， 轻敲成型模具背面取出后， 装入瓶中。其中含有的粘结剂为明胶、 。
15、多 糖和透明质酸。 0027 实施例 2 ： 0028 鲜海参， 低温下粉碎、 匀浆， 加水至固形物含量 15， 灌注进入 1.2 毫升成型模具， 在成型模具中冻干后， 轻敲成型模具背面取出后， 装入瓶中， 其中含有的粘结剂为明胶、 多 糖和透明质酸。 0029 实施例 3 ： 0030 西地那非 25g， 粉碎至 50 微米以下， 加入鱼明胶 25g 和甘露醇 25g， 配制成 400ml 混悬液后， 灌装进入成型模具， 每个模具中灌装 0.4 毫升溶液， 冻干后取出， 包装至揭背式 双铝包装中， 成为西地那非口腔崩解片。 0031 实施例 4 0032 EGF 原液， 解冻后加入明胶、 水。
16、解明胶和甘露醇， 配制成溶液， 灌装进入成型模具， 每个模具中灌装含有 5,000 单位 EGF 的 0.15 毫升溶液， 冻干后取出， 包装至揭背式双铝包 装中， 成为现代生物化妆品。 0033 实施例 5 0034 维生素C与普鲁兰按照51的比例混合后， 60mg混合物分成两个部分， 80以粉 末形式灌装进入 0.4 毫升成型模具， 20以 0.3ml 水溶解后以溶液形式灌装进入同一成型 模具， 冻干后取出， 包装至揭背式双铝包装中， 成为现代生物化妆品。 0035 实施例 6 0036 利培酮 2g， 明胶 3g， 右旋糖酐 2g， 甘露醇 5g， 加水配成 200ml 混悬液， 精确灌。
17、装模 具至 0.2ml， 冻干后取出， 包装至揭背式双铝包装中， 成为利培酮口腔崩解片。 0037 实施例 7 0038 醋酸去氨加压素 0.1g， 明胶 2g， 右旋糖酐 1g， 甘露醇 2.5g， 加水配成 100ml 混悬 液， 精确灌装模具至 0.1ml， 冻干后取出， 包装至揭背式双铝包装中， 成为醋酸去氨加压素口 腔崩解片。 0039 实施例 8 0040 多种植物花粉， 如梯牧草属植物花粉， 低温提取水溶性大分子， 纯化获取分子量 1000-30000的蛋白抗原1000份(10ml)， 以90ml含2PVA， 1右旋糖酐和2.5甘露醇的 溶液分散， 精确灌装模具至 0.1ml， 。
18、冻干后取出， 包装至揭背式双铝包装中， 成为舌下含服治 疗花粉热的疫苗。 0041 实施例 9 0042 司来吉兰 1.25g， 明胶 1g， 水解明胶 1g， 右旋糖酐 1g， 甘露醇 2.5g， 加水配成 100ml 混悬液， 精确灌装模具至 0.1ml， 冻干后取出， 包装至揭背式双铝包装中， 成为司来吉兰口腔 崩解片。 0043 实施例 10 0044 丹参255g， 三七50g， 冰片2.85g， 丹参、 三七煎煮3次， 每次1小时， 合并煎煮液， 滤 过、 滤液浓缩， 加入 2 倍量乙醇， 静置 24 小时， 滤过， 回收乙醇， 浓缩至 55-80 摄氏度时相对 密度为 1.33-。
19、1.35 的稠膏， 加入普鲁兰 4g、 PVA4g， 甘露醇 8g， 混合均匀后， 加水 350ml， 注入 0.4ml 至模具中， 冷冻干燥 ； 以聚乙二醇 10g 加热至 60 摄氏度， 与 2.85g 冰片混匀， 以精确 说 明 书 CN 102462665 A 5 4/4 页 6 保温喷枪向冻干后的片剂表面喷涂12.85mg冰片-聚乙二醇融溶液， 冷却后密封， 即得1000 片复方丹参冻干赋形制剂 0045 表 1 ： 测试结果 0046 实施例 1 实施例 2 实施例 3 实施例 4 实施例 5 实施例 6 崩解时间 (s) 30 秒 30 秒 8 秒 1 秒 5 秒 3 秒 外观 。
20、平整光滑 平整光滑 平整光滑 平整光滑 平整光滑 平整光滑 硬度 400g 500g 100g 30g 50g 150g 0047 0048 实施例 7 实施例 8 实施例 9 实施例 10 崩解时间 (s) 1 秒 3 秒 5 秒 25 秒 外观 平整光滑 平整光滑 平整光滑 平整光滑 硬度 100g 120g 150g 500g 0049 应该注意的是， 对于本发明的各种细节可以进行任意的修改， 但毫无疑问， 这些修 改都将落入本发明的保护范围之内。 图 1 是传统的冻干赋形制剂生产方式图 ； 图 2 是传统的冻干赋形制剂的成型模具图 ； 图 3 是本发明的脱模冻干赋形制剂的成型模具图 ； 图 4 是脱模冻干赋形制剂图片图 ； 图 5 是上下模具和制剂形状图 ； 图 6 是成型上模具与含有活性成分的液体接触部分的水平面切角为钝角示意图。 说 明 书 CN 102462665 A 6 1/2 页 7 图 1 图 2 图 3 图 4 说 明 书 附 图 CN 102462665 A 7 2/2 页 8 图 5 图 6 说 明 书 附 图 CN 102462665 A 8 。