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1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201410685813.9 (22)申请日 2014.11.25 A61K 31/4375(2006.01) A61P 29/00(2006.01) A61P 37/08(2006.01) A61P 11/02(2006.01) A61P 19/02(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 1/00(2006.01) A61P 17/00(2006.01) A61P 1/04(2006.01) (71)申请人 何欣 地址 211198 江苏省南京市江宁大学城文博 路 2 号文博苑 8-101 (72)发明人 。
2、何欣 (54) 发明名称 一种透明质酸酶或 / 和弹性蛋白酶抑制剂 (57) 摘要 本发明涉及一种透明质酸酶抑制剂或 / 和弹 性蛋白酶抑制剂， 其特征为其由异喹啉类生物碱 组成， 该抑制剂可单独或与其他中药或中药提取 物或中药有效部位或化学成分或药学上可接受载 体混合， 用于制备与透明质酸蛋白酶或 / 和弹性 蛋白酶分泌增加相关的疾病的药物。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书3页 (10)申请公布号 CN 104490875 A (43)申请公布日 2015.04.08 CN 104490875 A 1/1 页 2 1。
3、.一种弹性蛋白酶或 / 和透明质酸酶抑制剂， 其特征为异喹啉类生物碱 ( 纯度 30 )， 包括非洲防己碱、 巴马汀、 药根碱、 小檗碱中的至少一种。 2.权利要求 1 所述的弹性蛋白酶或 / 和透明质酸酶抑制剂， 其特征在于所述异喹啉类 生物碱， 包括盐酸小檗碱、 盐酸巴马汀、 盐酸药根碱、 非洲防己碱中的至少一种。 3.权利要求 1、 2 中所述的异喹啉类生物碱来源优选功劳木、 黄柏、 黄藤、 黄连、 三颗针、 金果榄。 4.权利要求 1、 2 中所述异喹啉类生物碱， 其特征为用于制备弹性蛋白酶或 / 和透明质 酸酶分泌增加所引起的过敏、 炎症药物的应用。 5.权利要求 1、 2 中所述异。
4、喹啉类生物碱， 其特征为可与药学上可接受的载体混合， 用 于制备弹性蛋白酶或 / 和透明质酸酶分泌增加所引起的过敏、 炎症药物的应用。 6.权利要求 1 中所述异喹啉类生物碱， 其特征为可单独或与其它中药或中药提取物或 中药有效部位或化学成分或辅料共同制备的药物组合物， 用于制备弹性蛋白酶或 / 和透明 质酸酶分泌增加所引起的过敏、 炎症药物的应用。 7.权利要求 4、 5、 6 中所述的弹性蛋白酶或 / 和透明质酸酶分泌增加所引起的过敏、 炎 症为鼻炎、 类风湿关节炎、 结肠癌、 皮炎、 胃溃疡。 8.权利要求 4、 5、 6 所述在制备弹性蛋白酶或 / 和透明质酸酶分泌增加所引起的过敏、 。
5、炎症药物的应用， 其特征在于所述的异喹啉类生物碱或药物组合物可制备成口服制剂、 注 射剂、 吸入制剂或外用制剂。 权 利 要 求 书 CN 104490875 A 2 1/3 页 3 一种透明质酸酶或 / 和弹性蛋白酶抑制剂 技术领域 0001 本发明涉及一种透明质酸酶或 / 和弹性蛋白酶抑制剂， 该抑制剂主要为异喹啉类 生物碱的一种或几种。 背景技术 0002 透明质酸酶 (Hyaluronidase) 亦称扩散因子， 是透明质酸的水解酶， 主要存在 于皮肤、 关节、 韧带、 眼睛中， 参与人体的许多病理生理活动， 如胚胎发生、 血管形成、 血管 重建、 免疫逃逸及肿瘤进展， 且透明质酸酶与。
6、过敏及炎症反应密切相关。因此， 透明质酸 酶抑制剂在诸多领域中均有应用。如专利 CN 101304724 A 利用透明质酸酶与炎症的关 系， 将相关抑制剂用于皮肤过敏的缓解治疗。近年来， 透明质酸酶被发现与多种炎症相 关的疾病密切相关。如发现在类风湿性关节炎患者的血清中， 低分子量透明质酸浓度要 高于正常人血清中的浓度 Yoshiko， S.， et al.Quantitative measurement of serum hyaluronic acid molecular weight in rheumatoid arthritis patients and the role of hyal。
7、uronidaseJ.International journal of rheumatic diseases， 2011， 14 ： 313-319， 而小分子透明质酸主要来源于透明质酸酶对大分子的透明质酸的降解作用。因 此， 对透明质酸酶进行抑制可作为一条缓解或治疗炎症相关疾病的途径。 目前， 开发的有效 的天然产物透明质酸酶抑制剂并不多， 已公开的有专利 CN 103635200 A， CN 101822689 A， CN101313913 A 等。 0003 弹性蛋白酶 (Elastase) 是以水解不溶性弹性硬蛋白为特征的蛋白水解酶， 主要 存在于动物胰脏、 皮肤、 主动脉、 血小板、。
8、 白血球中。人白细胞弹性蛋白酶 (HLE) 也称为人 嗜中性粒细胞弹性蛋白酶 (HNE)， 是一种碱性丝氨酸蛋白酶， 存在于人多形核白细胞的嗜 苯胺蓝粒中。人体生理功能正常时， 弹性蛋白酶及其生理抑制剂维持平衡状态， HNE 对宿 主细胞具有防御作用 ； 当人体出现炎症时， 平衡被打破， HNE 持续在活跃状态， 对人体组 织造成伤害， 进而导致器官损害和功能障碍。弹性蛋白酶活性的过度不仅会破坏自身的 组织结构， 而且还可减弱机体的免疫功能。据报道， HNE 可通过分解激肽释放酶原使激肽 释放酶具有活性， 或引起中性粒细胞诱导炎症因子 IL-8 产生增多， 从而使炎症反应过度 放大。HNE 还。
9、可以增强细菌、 病毒及癌细胞与普通细胞之间的黏附性， 促进微生物的侵袭 和转移以及肿瘤细胞的增殖 Vijay A.et al.Human leukocyte elastase counteracts matrix metalloproteinase-7induced apoptosis resistance of tumor cells.Cancer lettersJ， 2008， 268 ： 331-339。 0004 功劳木、 黄连、 黄柏、 黄藤、 三颗针为中国药典 2010 年版一部收载的药材， 均具有 清热燥湿， 泻火解毒之功效， 主治湿热泻痢、 黄疸尿赤、 目赤肿痛、 疮疖痈肿、 。
10、痢疾及黄疸型 肝炎等。现代药理研究表明他们均具有抗菌、 抗溃疡、 抗真菌等作用。其中活性成分为异喹 啉类生物碱， 均含有小檗碱、 药根碱、 巴马汀等成分。 0005 目前， 尚未见有关于异喹啉类生物碱作为透明质酸酶或 / 和弹性蛋白酶抑制剂的 文献报道或专利。 说 明 书 CN 104490875 A 3 2/3 页 4 发明内容 0006 本发明目的在于提供一种来源广泛、 安全可行的中药有效部位， 该有效部位具有 透明质酸酶或 / 和弹性蛋白酶抑制作用。 0007 本发明以异喹啉类生物碱为目标， 以弹性蛋白酶或 / 和透明质酸酶的抑制活性为 指标， 确定了异喹啉类生物碱弹性蛋白酶或 / 和透。
11、明质酸酶的抑制作用， 从而完成了本发 明。 0008 因此， 本申请提供以下发明 ： 0009 一种弹性蛋白酶或 / 和透明质酸酶抑制剂， 其特征为异喹啉类生物碱 ( 纯度 30 )， 包括非洲防己碱、 巴马汀、 药根碱、 小檗碱中的至少一种 ； 0010 所述的弹性蛋白酶或 / 和透明质酸酶抑制剂， 其特征在于所述异喹啉类生物碱， 包括盐酸小檗碱、 盐酸巴马汀、 盐酸药根碱、 非洲防己碱中的至少一种 ； 0011 所述的异喹啉类生物碱来源优选功劳木、 黄柏、 黄藤、 黄连、 三颗针、 金果榄。 0012 所述异喹啉类生物碱， 其特征为用于制备弹性蛋白酶或 / 和透明质酸酶分泌增加 所引起的过。
12、敏、 炎症药物的应用。 0013 所述异喹啉类生物碱， 其特征为可与药学上可接受的载体混合， 用于制备弹性蛋 白酶或 / 和透明质酸酶分泌增加所引起的过敏、 炎症药物的应用。 0014 所述异喹啉类生物碱， 其特征为可单独或与其它中药或中药提取物或中药有效部 位或化学成分或辅料共同制备的药物组合物， 用于制备弹性蛋白酶或 / 和透明质酸酶分泌 增加所引起的过敏、 炎症药物的应用。 0015 所述的弹性蛋白酶或 / 和透明质酸酶分泌增加所引起的过敏、 炎症为鼻炎、 类风 湿关节炎、 结肠癌、 皮炎、 胃溃疡。 0016 所述在制备弹性蛋白酶或 / 和透明质酸酶分泌增加所引起的过敏、 炎症药物的应。
13、 用， 其特征在于所述的异喹啉类生物碱或药物组合物可制备成口服制剂、 注射剂、 吸入制剂 或外用制剂。 0017 下面通过实施例对本发明进一步描述， 但本发明并不限于实施例所述的范围。 具体实施方式 0018 本发明中的弹性蛋白酶来源于猪胰腺， 其底物为 N-Methoxysuccinyl-Ala-Ala-Pr o-Val p-nitroanilide。 0019 本发明中的透明质酸酶底物为透明质酸钠。 0020 实施例 1. 异喹啉类生物碱对弹性蛋白酶活性的抑制作用 0021 取 EP 管， 加 80ul 酶液后， 加入 450ul 纯净水， 混合均匀， 加入 50ul 配制好的异喹 啉类生。
14、物碱溶液， 混合均匀， 置于 37水浴锅中， 孵育 20 分钟。随后加入 70ul 弹性蛋白酶 底物， 于 37水浴锅中， 孵育 90 分钟。取出， 吸取 200ul， 测定 0D405 值， 计算抑制率 ( 见表 1)。 0022 实施例 2. 异喹啉类生物碱对透明质酸酶活性抑制实验 0023 取 EP 管， 加 150ul 缓冲液 ( 醋酸 - 醋酸钠， PH5.0)， 再加入 100ul 透明质酸酶液， 混合后加入20ul适当浓度异喹啉类生物碱及80ul纯水， 再加入150ul底物后50孵育2h。 说 明 书 CN 104490875 A 4 3/3 页 5 取出， 加入 100ul 铁氰化钾溶液及 100ul 碳酸氢钠溶液， 沸水浴 5min 后， 测定 0D405 值， 计 算抑制率 ( 见表 1)。 0024 表 1 可见， 一种或几种异喹啉类生物碱对透明质酸酶、 弹性蛋白酶具有不同程度 的抑制作用。 0025 表 1. 不同异喹啉类生物碱对弹性蛋白酶及透明质酸酶的抑制作用 0026 说 明 书 CN 104490875 A 5 。