一种具有抗感染功能的可降解吸收的术后防粘连材料.pdf

本发明提供了一种具有抗感染功能的可降解吸收的术后防粘连材料，组分包括：防粘连主体材料40-95wt%，镁基金属余量；防粘连主体材料为透明质酸、透明质酸盐、聚乳酸中的一种或多种的混合物。本发明提供的具有抗感染功能的可降解吸收的术后防粘连材料，具有良好的生物安全性，通过成分设计和组织结构调控，实现其降解行为可控，从而适应临床不同治疗周期的需要。镁基金属在体内降解产生金属离子，能够有效的预防防粘连膜材料周围组织周围感染，降低术后感染率，同时具有促进创面愈合，可较好的满足不同外科手术对预防术后粘连的治疗需要。本发明在其中添加镁基金属，替代了一部分透明质酸盐，可减少其使用量从而节约了生产成本。

权利要求书
1.  一种具有抗感染功能的可降解吸收的术后防粘连材料，其特征在于，按重量 百分比计，所述术后防粘连材料的组分包括：防粘连主体材料40-95wt%，镁基 金属余量；其中，所述防粘连主体材料为透明质酸、透明质酸盐、聚乳酸中的一 种或多种的混合物。

2.  根据权利要求1所述的术后防粘连材料，其特征在于，所述术后防粘连材料 的组分包括：防粘连主体材料48-90wt%，镁基金属余量。

3.  根据权利要求2所述的术后防粘连材料，其特征在于，所述术后防粘连材料 的组分包括：防粘连主体材料55-85wt%，镁基金属余量。

4.  根据权利要求1-3中任意一项所述的术后防粘连材料，其特征在于，所述镁 基金属为纯镁或镁基合金。

5.  根据权利要求4所述的术后防粘连材料，其特征在于，所述镁基合金中镁的 含量为≥90wt%。

6.  根据权利要求5所述的术后防粘连材料，其特征在于，所述镁基合金中除镁 元素外，还含有其他元素，所述其他元素为铜、锌、锰、硒、锶、钙、铁、锆、 锡、镍、铝、银等中的一种或多种，和/或稀土金属中的一种或多种，所述镁基 合金中的其他元素中的每种含量≤5wt%。

7.  根据权利要求6所述的术后防粘连材料，其特征在于，所述镁基合金中含有 银，且所述镁基合金中银含量为≤5wt%，余量为镁。

8.  根据权利要求6所述的术后防粘连材料，其特征在于，所述镁基合金中含有 铜，且所述镁基合金中铜含量为≤5wt%，余量为镁。

9.  根据权利要求1所述的术后防粘连材料，其特征在于，所述术后防粘连材料 为薄膜片，厚度为0.01-5mm。

10.  根据权利要求1所述的术后防粘连材料，其特征在于，所述薄膜片的厚度 为0.03-3mm。

说明书一种具有抗感染功能的可降解吸收的术后防粘连材料
技术领域
本发明涉及医用生物材料领域，尤其涉及一种具有抗感染功能的可降解吸收 的术后防粘连材料。
背景技术
外科手术中预防术后组织粘连，是外科各个领域普遍存在的难题，较严重的 组织粘连会引起相应的临床并发症，如骨科关节手术中，术后长期制动或关节周 围组织纤维化会造成关节强直，影响术后运动功能的恢复，肌腱损伤如跟腱断裂 修复术后的肌腱粘连也是常见的临床难题，腰椎间盘后路切除术常需切除部分或 全部椎板，但术后容易出现纤维瘢痕增生，与硬脊膜和神经根粘连造成对两者的 压迫，可引起神经症状从而影响手术效果；开颅手术发生脑组织粘连可造成创伤 性癫痫；眼眶空间较小却容易发生术后软组织粘连而影响眼球的运动和功能；而 在腹腔、盆腔手术中组织粘连则更加常见，严重时可引起粘连性肠梗阻，不孕， 阵发性腹痛等，给患者带来极大的痛苦。因此，如何有效预防术后粘连从而降低 临床并发症的发生率是临床治疗中函待解决的重要课题。
为了预防上述术后粘连并发症，一方面需改进手术技术，避免组织粘连的人 为因素；另一方面，随着医用生物材料的发展，我们可以在术中较易发生粘连的 局部组织使用防粘连材料，如防粘连膜，形成一层物理屏障丛而干预组织粘连的 自然进程，这也是目前极为有效的防粘连措施，相关技术和防粘连膜材料正得到 广泛的研究和应用。理想的防粘连膜材料需要具备良好的生物相容性，可在一定 时间内持续存在于防粘连部位，之后被降解吸收，在有效预防术后粘连的同时兼 具止血，预防炎症反应和抗感染的作用。硅胶膜，几丁糖膜，透明质酸膜，聚乳 酸膜，氧化纤维素膜是目前几种研究最为广泛的防粘连膜材料。硅胶植入体内组 织后不引起异物反应，但硅胶膜不能在体内降解，需要二次手术取出，部分患者 因此出现无菌性炎症，影响功能恢复。几丁糖具有无毒性、无刺激性、无免疫抗 原性、无热源性、不溶血，是一种组织相容性良好的可吸收降解的体内植入生物 材料，可吸收降解。但几丁糖膜与机体黏附性较差，手术操作时难以包裹固定， 缝合强度明显不足，降解速度不易控制。透明质酸膜具有极优良的生物相容性及 良好的生物降解性，高度的粘弹性，无毒、无抗原性，但透明质酸钠在体内存留 时间较短，往往在组织完全修复之前已降解，导致粘连发生，且止血效果欠佳。 聚-DL-乳酸可吸收防黏连膜在生物体内可降解乳酸，再经三羧酸循环分解为二氧 化碳和水，可被机体吸收并排除体外，其无毒、副作用，但柔韧性不够，质地偏 硬，包裹组织时不够紧密，易滑脱，没有微孔，不利于分泌物或血液渗透，对组 织的营养供应相对较差，且其不存在特殊的止血等其他辅助效果，特别是聚乳酸 降解后产生的酸性环境，对周围组织刺激性较大。氧化纤维素膜遇出血会明显降 低其防粘连作用，局部出血时无法应用。可见，单一的应用以上材料均无法避免 各自的应用局限性，且往往不具有抗炎，抗感染的辅助功能，不能达到理想的防 粘连膜材料的要求，为解决上述问题，就需要对现有的防粘连膜材料进行加工改 性从而研制新型的可降解吸收防粘连膜材料以适应临床治疗的实际需要。
发明内容
本发明的目的在于克服上述不足，提供一种新型的术后防粘连材料，具有良 好的生物相容性，可在生物体内降解吸收且降解速率可控，在预防术后粘连的基 础上同时具有较理想的抗感染和促进创面愈合等辅助性能，适合应用于骨科手术 预防椎板切除后硬膜外粘连、肌腱断裂修复术后粘连、膝关节术后粘连强，也适 用于预防颅部手术后硬膜粘连、眼眶软组织粘连、腹腔手术后肠粘连、宫腔粘连 等，并可同时降低以上手术的术后感染风险，具有重要的临床应用价值。
本发明提供的具有抗感染功能的可降解吸收的术后防粘连材料，按重量百分 比计，所述术后防粘连材料的组分包括：
防粘连主体材料40-95wt%，优选为48-90wt%，更优选为55-85wt%，更优 选为60-80wt%，更优选为65-75wt%，
镁基金属余量；
其中，所述防粘连主体材料为透明质酸、透明质酸盐、聚乳酸中的一种或多 种的混合物。
根据疾病性质和治疗需要，所述镁基金属材料可以选择纯镁或与其他元素组 合的镁基合金。
优选地，所述镁基合金中镁的含量为≥90wt%，更优选为≥94wt%，更优选 为≥95wt%，更优选为≥97wt%，更优选为≥98wt%。
所述镁基合金中除镁元素外，还可以含有铜、锌、锰、硒、锶、钙、铁、锆、 锡、镍、铝、银等中的一种或多种，和/或稀土金属中的一种或多种。
所述稀土金属包括钪、钇、镧、铈、镨、钕、钜、钐、铕、钆、铽、镝、钬、 铒、铥、镱、镥。
优选地，所述镁基合金中的其他元素中的每种含量≤5wt%，更优选为≤ 3wt%，更优选为≤2wt%，更优选为≤1wt%。
进一步优选地，所述镁基合金中含有银，且所述镁基合金中银含量为≤5wt% （更优选为≤3wt%，更优选为≤2wt%，更优选为≤1wt%），余量为镁。
进一步优选地，所述镁基合金中含有铜，且所述镁基合金中铜含量为≤5wt% （更优选为≤3wt%，更优选为≤2wt%，更优选为≤1wt%），余量为镁。
优选地，所述术后防粘连材料为薄膜片。
所述薄膜片的厚度优选为0.01-5mm，更优选为0.02-3mm，更优选为 0.03-3mm，更优选为0.03-1mm，更优选为0.035-0.5mm。
所述透明质酸盐为药学上可接受的透明质酸盐，例如可以为透明质酸钠、透 明质酸钾等。
本发明提供的具有抗感染功能的可降解吸收的术后防粘连材料，具有良好的 生物安全性，通过成分设计和组织结构调控，实现其降解行为可控，其降解周期 可调节为15天-2个月，从而适应临床不同治疗周期的需要。镁基金属在体内降 解产生金属离子，能够有效的预防防粘连膜材料周围组织周围感染，降低术后感 染率，同时具有促进创面愈合，可较好的满足不同外科领域如骨科、普外科、妇 产科等手术对预防术后粘连的治疗需要。透明质酸及透明质酸钠或聚乳酸成本较 高，本发明在其中添加镁基金属，替代了一部分透明质酸盐，可减少其使用量从 而节约了生产成本。
具体实施方式
下面结合具体的实施例对本发明作进一步的描述，以更好地理解本发明。
实施例1
本实施例提供了一种具有抗感染功能的可降解吸收的术后防粘连膜，按重量 百分比计，所述的术后防粘连膜的组成材料含有：透明质酸85wt%，余量为镁。
生物安全性
按照GB/T16886所述实验方法进行生物学评价。实验结果表明，本实施例 提供的术后防粘连膜对3T3细胞没有明显的细胞毒性和凝血性，没有明显的致 敏、刺激和遗传毒性。
抗菌性能
采用实验菌株：表皮葡萄球菌菌株(S.epidermidis)、甲氧西林耐药的表皮葡 萄球菌菌株（MRSE）及购自美国标准细菌库的表皮葡萄球菌菌株(ATCC 35984)。抑菌实验按照“JISZ2801-2000《抗菌加工制品-抗菌性试验方法和抗 菌效果》、GB/T21510-2008《纳米无机材料抗菌性能检测方法》”等标准规定。
结果显示，本实施例提供的术后防粘连膜的抗菌率为95%，对照组（传统 透明质酸膜）的抗菌率为3%。
体内植入实验：
预防椎板切除术后硬膜外粘连实验：
20只新西兰白兔随机分组，制作L4椎板损伤模型。实验组硬膜外粘附本实 施例提供的术后防粘连膜，对照组粘附传统透明质酸膜，设空白对照。术后12 周对椎板切除部位进行大体观察、组织学观察及生化检查，比较各组间瘢痕形成 和粘连情况。实验结果表明，实验组的改良Rvdell-Balazs粘连韧度评分、胶原 含量及改良Nussvaum组织学评分均优于对照组和空白组。
预防膝关节术后粘连实验：
20只新西兰白兔随机分为两组——实验组和对照组。所有动物均行右侧膝 关节滑膜切除术，术中实验组在滑膜切除区域放置本实施例提供的术后防粘连 膜，对照组放置传统透明质酸膜。术毕，右下肢石膏管型固定4周。对每组动物 行右膝关节的大体观察、半定量计分、组织学观察、生物力学分析及生物化学分 析，所有的定量数据经t检验进行比较。实验结果表明，实验组关节粘连的程度 明显低于对照组，说明本实施例提供的术后防粘连膜可以有效预防膝关节术后粘 连。
防肌腱粘连实验：
成年新西兰大门兔20只,随机分组，将新两兰大白兔左足第三趾伸肌腱切 开，实验组包裹本实施例提供的术后防粘连膜，对照组包裹传统透明质酸膜，再 缝合，手术后2、4、6周分别行大体观察、组织学检杳和炎性反应评估。实验 结果表明，实验组的防粘连作用优于对照组。
实施例2
本实施例提供了一种具有抗感染功能的可降解吸收的术后防粘连膜，按重量 百分比计，所述的术后防粘连膜的组成材料含有：透明质酸80wt%和余量镁铜 合金；其中，所述镁铜合金中铜的含量为0.5wt%，余量为镁。
生物安全性
按照GB/T16886所述实验方法进行生物学评价。实验结果表明，本实施例 提供的术后防粘连膜对3T3细胞没有明显的细胞毒性和凝血性，没有明显的致 敏、刺激和遗传毒性。
抗菌性能
采用实验菌株：表皮葡萄球菌菌株(S.epidermidis)、甲氧西林耐药的表皮葡 萄球菌菌株（MRSE）及购自美国标准细菌库的表皮葡萄球菌菌株(ATCC 35984)。抑菌实验按照“JISZ2801-2000《抗菌加工制品-抗菌性试验方法和抗 菌效果》、GB/T21510-2008《纳米无机材料抗菌性能检测方法》”等标准规定。
结果显示，本实施例提供的术后防粘连膜的抗菌率为98%，对照组（传统 透明质酸膜）的抗菌率为3%。
体内植入实验：
预防椎板切除术后硬膜外粘连实验：
20只新西兰白兔随机分组，制作L4椎板损伤模型。实验组硬膜外粘附本实 施例提供的术后防粘连膜，对照组粘附传统透明质酸膜，设空白对照。术后12 周对椎板切除部位进行大体观察、组织学观察及生化检查，比较各组间瘢痕形成 和粘连情况。实验结果表明，实验组的改良Rvdell-Balazs粘连韧度评分、胶原 含量及改良Nussvaum组织学评分均优于对照组和空白组。
预防膝关节术后粘连实验：
20只新西兰白兔随机分为两组——实验组和对照组。所有动物均行右侧膝 关节滑膜切除术，术中实验组在滑膜切除区域放置本实施例提供的术后防粘连 膜，对照组放置传统透明质酸膜。术毕，右下肢石膏管型固定4周。对每组动物 行右膝关节的大体观察、半定量计分、组织学观察、生物力学分析及生物化学分 析，所有的定量数据经t检验进行比较。实验结果表明，实验组关节粘连的程度 明显低于对照组，说明本实施例提供的术后防粘连膜可以有效预防膝关节术后粘 连。
防肌腱粘连实验：
成年新西兰大门兔20只,随机分组，将新两兰大白兔左足第三趾伸肌腱切 开，实验组包裹本实施例提供的术后防粘连膜，对照组包裹传统透明质酸膜，再 缝合，手术后2、4、6周分别行大体观察、组织学检杳和炎性反应评估。实验 结果表明，实验组的防粘连作用优于对照组。
实施例3
本实施例提供了一种具有抗感染功能的可降解吸收的术后防粘连膜，按重量 百分比计，所述的术后防粘连膜的组成材料含有：透明质酸78wt%和余量镁银 合金；其中，所述镁银合金中银的含量为1wt%，余量为镁。
生物安全性
按照GB/T16886所述实验方法进行生物学评价。实验结果表明，本实施例 提供的术后防粘连膜对3T3细胞没有明显的细胞毒性和凝血性，没有明显的致 敏、刺激和遗传毒性。
抗菌性能
采用实验菌株：表皮葡萄球菌菌株(S.epidermidis)、甲氧西林耐药的表皮葡 萄球菌菌株（MRSE）及购自美国标准细菌库的表皮葡萄球菌菌株(ATCC 35984)。抑菌实验按照“JISZ2801-2000《抗菌加工制品-抗菌性试验方法和抗 菌效果》、GB/T21510-2008《纳米无机材料抗菌性能检测方法》”等标准规定。
结果显示，本实施例提供的术后防粘连膜的抗菌率为97%，对照组（传统 透明质酸膜）的抗菌率为3%。
体内植入实验：
预防椎板切除术后硬膜外粘连实验：
20只新西兰白兔随机分组，制作L4椎板损伤模型。实验组硬膜外粘附本实 施例提供的术后防粘连膜，对照组粘附传统透明质酸膜，设空白对照。术后12 周对椎板切除部位进行大体观察、组织学观察及生化检查，比较各组间瘢痕形成 和粘连情况。实验结果表明，实验组的改良Rvdell-Balazs粘连韧度评分、胶原 含量及改良Nussvaum组织学评分均优于对照组和空白组。
预防膝关节术后粘连实验：
20只新西兰白兔随机分为两组——实验组和对照组。所有动物均行右侧膝 关节滑膜切除术，术中实验组在滑膜切除区域放置本实施例提供的术后防粘连 膜，对照组放置传统透明质酸膜。术毕，右下肢石膏管型固定4周。对每组动物 行右膝关节的大体观察、半定量计分、组织学观察、生物力学分析及生物化学分 析，所有的定量数据经t检验进行比较。实验结果表明，实验组关节粘连的程度 明显低于对照组，说明本实施例提供的术后防粘连膜可以有效预防膝关节术后粘 连。
防肌腱粘连实验：
成年新西兰大门兔20只,随机分组，将新两兰大白兔左足第三趾伸肌腱切 开，实验组包裹本实施例提供的术后防粘连膜，对照组包裹传统透明质酸膜，再 缝合，手术后2、4、6周分别行大体观察、组织学检杳和炎性反应评估。实验 结果表明，实验组的防粘连作用优于对照组。
以上对本发明的具体实施例进行了详细描述，但其只是作为范例，本发明并 不限制于以上描述的具体实施例。对于本领域技术人员而言，任何对本发明进行 的等同修改和替代也都在本发明的范畴之中。因此，在不脱离本发明的精神和范 围下所作的均等变换和修改，都应涵盖在本发明的范围内。