一种包含硫酸黏菌素的药物组合物及其制备方法.pdf

本发明涉及一种包含硫酸黏菌素的药物组合物及其制备方法。按重量份数计，本发明的包含硫酸黏菌素的药物组合物，包含或由如下组分组成：硫酸黏菌素10～50份，包埋剂50～90份。本发明提供的硫酸黏菌素微囊，解决了传统硫酸黏菌素粉剂适口性差，易结块，不易与饲料混合均匀等问题。本发明的硫酸黏菌素与包埋剂是通过分子态进行结合，包埋剂的缓释骨架性质，使硫酸黏菌素作用时间延长，血药浓度稳定，减少用药次数，降低养殖户用药成本，提高经济效益。

权利要求书
1.  一种包含硫酸黏菌素的药物组合物，按重量份数计，该药物组合 物包含或由如下组分组成：硫酸黏菌素10～50份，包埋剂50～90份。

2.  根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，按重量份数计， 所述药物组合物包含或由如下组分组成：硫酸黏菌素10～15份，包埋剂 85～90份；或者，硫酸黏菌素25～30份，包埋剂70～75份；或者，硫酸黏 菌素40～45份，包埋剂55～60份。

3.  根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，所述包埋 剂选自脂肪粉、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、棕榈蜡和石蜡中的一种或多种； 优选地，所述包埋剂选自硬脂酸、单硬脂酸甘油酯和石蜡中的一种或多种； 更优选地，所述包埋剂选自硬脂酸和单硬脂酸甘油酯中的一种或多种；最 优选地，所述包埋剂为硬脂酸。

4.  根据权利要求1至3中任一项所述的药物组合物，其特征在于， 所述药物组合物为缓释制剂；优选为缓释颗粒剂；更优选为缓释微囊或缓 释微丸。

5.  根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述缓释微囊 或缓释微丸的直径为355-850μm。

6.  一种权利要求1至5中任一项所述的包含硫酸黏菌素的药物组合 物的制备方法，该制备方法包括或由如下步骤组成：
(1)将包埋剂加热至熔化，冷却，加入硫酸黏菌素，混合均匀；
(2)将步骤(1)中获得的混合物采用离心转盘喷雾器制粒。

7.  根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中， 加热熔化所述包埋剂的温度为100℃～130℃。

8.  根据权利要求6或7所述的制备方法，其特征在于，在步骤(1) 中，冷却温度为80℃～100℃，优选为90℃～100℃。

9.  根据权利要求6至8中任一项所述的制备方法，其特征在于，在 步骤(2)中，所述离心转盘喷雾器的转盘转速为2000～5000转/分钟，优 选为3000～4000转/分钟，更优选为3500转/分钟。

10.  根据权利要求6至9中任一项所述的制备方法，其特征在于，在 步骤(2)中，所述离心转盘喷雾器的进风温度为≤15℃；出风温度为20℃ ～30℃，优选为25℃；
优选地，所述制备方法还包括将步骤(2)得到的颗粒用24～60目筛 筛分收集；
更优选地，所述制备方法包括如下步骤：
(1)将包埋剂加热至100℃～130℃，搅拌至完全熔化，冷却至90℃ ～100℃，加入硫酸黏菌素，混合均匀；
(2)将步骤(1)中获得的混合物采用离心转盘喷雾器制粒；以及
(3)将步骤(2)得到的颗粒用24～60目振荡筛筛分收集。

说明书一种包含硫酸黏菌素的药物组合物及其制备方法
技术领域
本发明属于兽药技术领域，具体涉及一种包含硫酸黏菌素的药物组合 物及其制备方法。
背景技术
黏菌素是一种碱性阳离子表面活性剂，具有杀菌作用，其能与细菌细胞 膜内的磷脂相互作用而渗入膜内，破坏膜结构，进而使膜通透性发生变化， 导致细菌死亡。黏菌素一般以硫酸盐形式存在，又名硫酸粘杆菌素。
黏菌素对需氧菌以及如大肠杆菌、嗜血杆菌、克雷伯氏菌、巴氏杆菌、 铜绿假单胞菌、沙门氏菌和志贺氏菌等的革兰氏阴性菌有较强的抗菌作用。 对黏菌素敏感的细菌很少产生耐药性。变形杆菌和大多数沙雷氏菌不受黏菌 素影响。革兰氏阳性菌通常对黏菌素不敏感。
黏菌素主要用于治疗革兰氏阴性菌引起的肠道感染，也可用于治疗烧伤 和外伤引起的铜绿假单胞菌感染。黏菌素用做饲料药物添加剂，还有促生长 作用。
目前收录在《中国兽药典》中的黏菌素制剂产品有硫酸黏菌素预混剂和 硫酸黏菌素可溶性粉两种。这些传统的硫酸黏菌素制剂产品存在以下缺点：
1.硫酸黏菌素味苦，有强烈刺激性气味，所以粉剂产品适口性差；
2.硫酸黏菌素具有很强的引湿性，传统的粉剂产品是硫酸黏菌素原粉与 有机辅料如淀粉、麸皮粉等简单混合而成，所以易结块，流散性差，含量均 一性不容易达到，不易与饲料混匀；
3.硫酸黏菌素是多肽类抗生素，多肽类在胃酸中不稳定，在小肠中进一 步被蛋白酶破坏，普通的硫酸黏菌素粉剂产品最终只有不到30％药物进入大 肠发挥作用；
4.目前的黏菌素制剂产品按部标添加量使用，治疗和促生长效果不明 显，往往按3～4倍以上的剂量添加才有效，这种超剂量添加的原因除了黏菌 素生物利用度低以外，主要的原因是长期使用增加了动物的抗药性，使得有 效浓度提高。
为解决上述问题，需要进一步提高黏菌素的制剂工艺水平。
发明内容
本发明的目的在于针对上述存在的缺陷，提供一种包含硫酸黏菌素的药 物组合物及其制备方法。本发明的药物组合物能够保护硫酸黏菌素，使它在 胃里不被溶出、破坏和吸收，并在进入肠道后缓慢释放，使其对肠道微生物 菌群进行调控，改善肠道形态，提高营养物质的利用率，从而达到促进生长 和保健的功能。同时在治疗方面，可使药品作用时间延长，血药浓度稳定， 从而减少用药次数，降低养殖户用药成本，提高经济效益。并且，本发明的 硫酸黏菌素药物组合物具有颗粒均匀，流散性好，不易结块，生物利用度高 等优点。
为实现上述目的，本发明的技术方案如下：
一方面，本发明提供一种包含硫酸黏菌素的药物组合物，按重量份数 计，该药物组合物包含或由如下组分组成：硫酸黏菌素10～50份，包埋剂 50～90份。
优选地，按重量份数计，所述包含硫酸黏菌素的药物组合物包含或由 如下组分组成：硫酸黏菌素10～15份，包埋剂85～90份；或者，硫酸黏菌 素25～30份，包埋剂70～75份；或者，硫酸黏菌素40～45份，包埋剂55～60 份。
优选地，所述包埋剂选自脂肪粉、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、棕榈蜡 和石蜡中的一种或多种；更优选地，所述包埋剂选自硬脂酸、单硬脂酸甘 油酯和石蜡中的一种或多种；进一步优选地，所述包埋剂选自硬脂酸和单 硬脂酸甘油酯中的一种或多种；最优选地，所述包埋剂为硬脂酸。
优选地，所述药物组合物为缓释制剂；优选为缓释颗粒剂；更优选为 缓释微囊或缓释微丸，直径为355-850μm。
本发明使用缓释制剂能够保护硫酸黏菌素，使它在胃里不被溶出、破 坏和吸收，并在进入肠道后缓慢释放，使其对肠道微生物菌群进行调控， 改善肠道形态，提高营养物质的利用率，从而达到促进生长和保健的功能。 同时在治疗方面，缓释制剂可使药品作用时间延长，血药浓度稳定，从而 减少用药次数，降低养殖户用药成本，提高经济效益。
并且，本发明制得的包含硫酸黏菌素的药物组合物具有颗粒均匀，流 散性好，不易结块，生物利用度高等优点。
另一方面，本发明提供一种上述包含硫酸黏菌素的药物组合物的制备 方法，该制备方法包括或由如下步骤组成：
(1)将包埋剂加热至熔化，冷却，加入硫酸黏菌素，混合均匀；
(2)将步骤(1)中获得的混合物采用离心转盘喷雾器制粒。
其中，按重量份数计，所述包含硫酸黏菌素的药物组合物包含或由如 下组分组成：硫酸黏菌素10～50份，包埋剂50～90份。
优选地，按重量份数计，所述包含硫酸黏菌素的药物组合物包含或由 如下组分组成：硫酸黏菌素10～15份，包埋剂85～90份；或者，硫酸黏菌 素25～30份，包埋剂70～75份；或者，硫酸黏菌素40～45份，包埋剂55～60 份。
优选地，所述包埋剂选自脂肪粉、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、棕榈蜡 和石蜡中的一种或多种；更优选地，所述包埋剂选自硬脂酸、单硬脂酸甘 油酯和石蜡中的一种或多种；进一步优选地，所述包埋剂选自硬脂酸和单 硬脂酸甘油酯中的一种或多种；最优选地，所述包埋剂为硬脂酸。
优选地，所述药物组合物为缓释制剂；优选为缓释颗粒剂；更优选为 缓释微囊或缓释微丸，直径为355-850μm。本发明选择直径为355-850μm， 这样药物组合物颗粒大小均匀合适，如果直径低于355μm，目测为细微颗 粒，饲料加工过程交叉污染风险增大，直径大于850μm，颗粒过大，不易 在饲料中混合均匀。
优选地，在步骤(1)中，加热熔化所述包埋剂的温度为100℃～130℃。
优选地，在步骤(1)中，冷却温度为80℃～100℃，优选90℃～100℃。
优选地，在步骤(2)中，所述离心转盘喷雾器的转盘转速为2000～5000 转/分钟，优选为3000～4000转/分钟，更优选为3500转/分钟。
在本发明中，需要将转盘转速控制在合适的范围内，如果转盘转速越 快，能增加上料速度，相应增加单位时间内的产量，但转速越大，离心力 就越大，制备的颗粒直径就越小，可能低于355μm，造成一次成品率过低。
优选地，在步骤(2)中，所述离心转盘喷雾器的进风温度为≤15℃； 出风温度为20℃～30℃，优选为25℃。
在本发明中需要将进风温度控制在≤15℃，这是因为进风温度越低， 单位时间内产量越高，但进风温度越低，需要制冷量就越大，能耗就越高， 因此，处于温暖气候需要运行制冷设备时，控制进风温度为15℃，当寒冷 天气温度低于15℃时，可采用自然进风。
优选地，上述制备方法还包括将步骤(2)得到的颗粒用24～60目筛 筛分收集。
优选地，在一个具体实施方案中，所述制备方法包括如下步骤：
(1)将包埋剂加热至100℃～130℃，搅拌至完全熔化，冷却至90℃ ～100℃，加入硫酸黏菌素，混合均匀；
(2)将步骤(1)中获得的混合物采用离心转盘喷雾器制粒；以及
(3)将步骤(2)得到的颗粒用24～60目振荡筛筛分收集。
在一个更具体的实施方案中，所述制备方法包括如下步骤：
(1)将包埋剂投入加热罐，加热至100℃～130℃，搅拌至完全熔化，冷 却至90℃～100℃，加入硫酸黏菌素，搅拌20～30分钟混合均匀；
(2)将步骤(1)中获得的混合物采用离心转盘喷雾器制粒；
(3)将步骤(2)制得的硫酸黏菌素微囊颗粒冷却后用24～60目振荡筛 筛分收集。
本发明提供的包含硫酸黏菌素的药物组合物，例如包含硫酸黏菌素的缓 释制剂，优选为缓释颗粒剂，更优选为缓释微囊或微丸制剂(如图1所示) 解决了传统硫酸黏菌素粉剂(包括硫酸黏菌素预混剂(如图2所示)和硫酸 黏菌素可溶性粉)适口性差，易结块，不易与饲料混合均匀等问题，同时也 增加了硫酸黏菌素的缓释作用，提高了硫酸黏菌素在肠道中的有效药物浓度 和作用时间。本发明提供的包含硫酸黏菌素的药物组合物的制备方法可在全 封闭的管道和设备中进行，这不仅减少了粉尘，也提高了收率。其制备的产 品为白色透明颗粒，流散性好，便于用户使用。
本发明的硫酸黏菌素与包埋剂是通过分子态进行结合，包埋剂的缓释骨 架性质，使硫酸黏菌素作用时间延长，血药浓度稳定，显著提高了黏菌素的 生物利用度，减少用药次数，降低养殖户用药成本，提高经济效益。
附图说明
图1为本发明的包含硫酸黏菌素的药物组合物的照片；
图2为现有的硫酸黏菌素粉剂(预混剂)产品的照片。
具体实施方式
以下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解，这些 实施例仅用于说明本发明，其不以任何方式限制本发明的范围。
下述实施例中所用的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实 施例中所用的原料、试剂等，如无特殊说明，均为市售产品。
实施例1
选用包埋剂硬脂酸172.5kg，投入300L的加热罐(有效容积为200kg) 中，加热到100℃～130℃，同时不断搅拌，使硬脂酸完全熔化，然后冷却至 90℃～100℃，将准确称量的27.5kg硫酸黏菌素原料药投入加热罐中，用100 转/分钟的搅拌转速搅拌30分钟，使二者充分混合均匀。启动离心转盘喷雾 器，设置离心转盘转速为3500转/分钟，进风温度为≤15℃，出风温度为25℃。 将制得的颗粒用24～60目振荡筛筛分，最后得10％的硫酸黏菌素微囊颗粒 191.4kg，收率为95.7％。
实施例2
选用包埋剂单硬脂酸甘油酯172.5kg，投入300L的加热罐(有效容积 为200kg)中，加热到100℃～130℃，同时不断搅拌，使单硬脂酸甘油酯完 全熔化，然后冷却至90℃～100℃，将准确称量的27.5kg硫酸黏菌素原料药 投入加热罐中，用100转/分钟的搅拌转速搅拌30分钟，使二者充分混合均 匀。启动离心转盘喷雾器，设置离心转盘转速为3500转/分钟，进风温度为 ≤15℃，出风温度为25℃。将制得的颗粒用24～60目振荡筛筛分，最后得10％ 的硫酸黏菌素微囊颗粒188.4kg，收率为94.2％。
实施例3
选用包埋剂硬脂酸162.5kg和石蜡10kg，投入300L的加热罐(有效 容积为200kg)中，加热到100℃～130℃，同时不断搅拌，使硬脂酸和石蜡 完全熔化，然后冷却至90℃～100℃，将准确称量的27.5kg硫酸黏菌素原料 药投入加热罐中，用100转/分钟的搅拌转速搅拌30分钟，使二者充分混合 均匀。启动离心转盘喷雾器，设置离心转盘转速为3500转/分钟，进风温度 为≤15℃，出风温度为25℃。将制得的颗粒用24～60目振荡筛筛分，最后得 10％的硫酸黏菌素微囊颗粒193.8kg，收率为96.9％。
实施例4
选用包埋剂硬脂酸86kg和单硬脂酸甘油酯86.5kg，投入300L的加热 罐(有效容积为200kg)中，加热到100℃～130℃，同时不断搅拌，使脂肪 粉和单硬脂酸甘油酯完全熔化，然后冷却至90℃～100℃，将准确称量的27.5 kg硫酸黏菌素原料药投入加热罐中，用100转/分钟的搅拌转速搅拌30分钟， 使包埋剂与硫酸黏菌素充分混合均匀。启动离心转盘喷雾器，设置离心转盘 转速为3500转/分钟，进风温度为≤15℃，出风温度为25℃。将制得的颗粒 用24～60目振荡筛筛分，最后得10％的硫酸黏菌素微囊颗粒186.8kg，收率 为93.4％。
实施例5
选用包埋剂硬脂酸144.3kg，投入300L的加热罐(有效容积为200kg) 中，加热到100℃～130℃，同时不断搅拌，使硬脂酸完全熔化，然后冷却至 90℃～100℃，将准确称量的55.7kg硫酸黏菌素原料药投入加热罐中，用100 转/分钟的搅拌转速搅拌30分钟，使包埋剂与硫酸黏菌素充分混合均匀。启 动离心转盘喷雾器，设置离心转盘转速为3500转/分钟，进风温度为≤15℃， 出风温度为25℃。将制得的颗粒用24～60目振荡筛筛分，最后得20％的硫 酸黏菌素微囊颗粒193.5kg，收率为96.8％。
实施例6
选用包埋剂单硬脂酸甘油酯144.3kg，投入300L的加热罐(有效容积 为200kg)中，加热到100℃～130℃，同时不断搅拌，使单硬脂酸甘油酯完 全熔化，然后冷却至90℃～100℃，将准确称量的55.7kg硫酸黏菌素原料药 投入加热罐中，用100转/分钟的搅拌转速搅拌30分钟，使包埋剂与硫酸黏 菌素充分混合均匀。启动离心转盘喷雾器，设置离心转盘转速为3500转/分 钟，进风温度为≤15℃，出风温度为25℃。将制得的颗粒用24～60目振荡筛 筛分，最后得20％的硫酸黏菌素微囊颗粒190.2kg，收率为95.1％。
实施例7
选用包埋剂硬脂酸116.5kg，投入300L的加热罐(有效容积为200kg) 中，加热到100℃～130℃，同时不断搅拌，使硬脂酸完全熔化，然后冷却至 90℃～100℃，将准确称量的83.5kg硫酸黏菌素原料药投入加热罐中，用100 转/分钟的搅拌转速搅拌30分钟，使包埋剂与硫酸黏菌素充分混合均匀。启 动离心转盘喷雾器，设置离心转盘转速为3500转/分钟，进风温度为≤15℃， 出风温度为25℃。将制得的颗粒用24～60目振荡筛筛分，最后得30％的硫 酸黏菌素微囊颗粒190.6kg，收率为95.3％。
实施例8
选用包埋剂单硬脂酸甘油酯116.5kg，投入300L的加热罐(有效容积 为200kg)中，加热到100℃～130℃，同时不断搅拌，使单硬脂酸甘油酯完 全熔化，然后冷却至90℃～100℃，将准确称量的83.5kg硫酸黏菌素原料药 投入加热罐中，用100转/分钟的搅拌转速搅拌30分钟，使包埋剂与硫酸黏 菌素充分混合均匀。启动离心转盘喷雾器，设置离心转盘转速为3500转/分 钟，进风温度为≤15℃，出风温度为25℃。将制得的颗粒用24～60目振荡筛 筛分，最后得30％的硫酸黏菌素微囊颗粒188.6kg，收率为94.3％。
实施例9
本发明用一次成品率为主要考察指标，设计了二因素四水平的正交试 验，对进风温度和转盘转速进行验证，筛选出优选的生产工艺控制参数。
用spss statistics 17.0软件设计正交表格并进行分析，结果见表1。
表1 生产工艺参数筛选正交表

以一次成品率为因变量，对方差进行单变量分析，结果见表2。
表2 方差的单变量分析结果

spss statistics 17.0软件分析结果显示，最优选的生产参数是进风温度 5℃，转盘转速3500转/分钟。说明进风温度越低越好，但考虑到生产成本， 处于温暖气候需要运行制冷设备时，控制进风温度为15℃，当寒冷天气温度 低于15℃时，可采用自然进风。
实施例10
兽药辅料选择的原则是安全无毒副作用，或毒副作用很小；廉价易得； 在动物体内容易分解等。我们根据等级(医药级，食品级，化工级)、国 内产量规模(易得程度)、价格、熔点、(熔点越高，能耗越大)对辅料进 行初步选择，入围的辅料有脂肪粉、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、单双硬脂 甘油酯、棕榈蜡和石蜡。采用这几种包埋剂分别制备10％、20％和30％的 硫酸黏菌素微囊颗粒，制备方法如实施例1所述，区别仅在于使用的包埋 剂种类以及硫酸黏菌素原料药的用量，并进行了稳定性考察。
1.加速试验
以50g/袋进行包装并密封，置于裁剪小的牛皮纸包装袋中避光，在温 度40℃±2℃，湿度65％±5％的条件下考察6个月，分别于第1个月、第2 个月、第3个月、第6个月取样一次，按考察项目进行考察，结果见表3。
表3 六种不同包埋剂制成的产品的加速试验结果

2.长期试验
以50g/袋包装并密封，置于裁剪小的牛皮纸包装袋中避光，在温度 25℃±2℃，湿度60％±10％的条件下考察，分别于第3个月、第6个月、 第9个月、第12个月、第18个月、第24个月取样一次，按考察项目进 行考察。目前此试验进行到第12个月，结果见表4。
表4 六种不同包埋剂制成的产品12个月的长期试验结果

从加速试验和长期试验的结果可以看出，这6种包埋剂制成的硫酸黏 菌素微囊颗粒，含量稳定性最差的是用棕榈蜡制成的颗粒产品，两个试验 的含量都下降；产品颜色发生变化的有由脂肪粉和单双硬脂甘油酯制成的 产品，由白色变为淡黄色，再变为浅黄色；试验中含量较为稳定和颜色几乎 没有变化的是由单硬脂酸甘油酯、硬脂酸和石蜡制成的产品。但石蜡的熔点 比前两者要高，因此最优选的包埋剂为单硬脂酸甘油酯和硬脂酸。
实施例11
选用实施例1、实施例2及实施例3制得的硫酸黏菌素微囊颗粒和现有 的普通硫酸黏菌素预混剂进行了体外释放和吸收利用度比较，结果见表5。
表5 实施例1、2和3制得的硫酸黏菌素微囊颗粒 和现有的普通硫酸黏菌素预混剂的体外释放和吸收利用度比较