制备利奈唑胺的方法.pdf

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1、(10)申请公布号 CN 103140487 A (43)申请公布日 2013.06.05 CN 103140487 A *CN103140487A* (21)申请号 201080069251.5 (22)申请日 2010.08.11 C07D 413/10(2006.01) (71)申请人 斯索恩有限公司 地址 荷兰奈梅亨 (72)发明人 P巴托斯 (74)专利代理机构 中国国际贸易促进委员会专 利商标事务所 11038 代理人 袁志明 (54) 发明名称 制备利奈唑胺的方法 (57) 摘要 本 发 明 涉 及 制 备 式 (II) 的 化 合 物 3-(3- 氟 -4-( 吗啉 -4- 基。

2、 ) 苯基 )-2- 氧代 唑烷 -5(S)- 基 - 甲基 ) 胺和 / 或其酸加成盐的 方法， 包括 a) 使其中 L 是离去基团的式 (VII) 的 化合物与其中 Me+是钠或钾阳离子的式 (VIII) 的二甲酰基酰胺的金属盐反应， b) 使包括单独的 或混合物形式的式 (IXa) 和 / 或 (IXb) 化合物的 步骤 (a) 的反应产物经历与酸的反应。本发明还 涉及通过式 (II) 化合物的乙酰化制备利奈唑胺。 (85)PCT申请进入国家阶段日 2013.03.25 (86)PCT申请的申请数据 PCT/EP2010/005209 2010.08.11 (87)PCT申请的公布数据 。

3、WO2012/019632 EN 2012.02.16 (51)Int.Cl. 权利要求书 2 页 说明书 6 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书2页 说明书6页 (10)申请公布号 CN 103140487 A CN 103140487 A *CN103140487A* 1/2 页 2 1.制备式(II)的化合物3-(3-氟-4-(吗啉-4-基)苯基)-2-氧代唑烷-5(S)-基 甲基 ) 胺和 / 或其酸加成盐的方法， 该方法包括 a) 使式 (VII) 的化合物 其中 L 是离去基团， 与式 (VIII) 的二甲酰基酰胺的金属盐反应 其中 Me+是。

4、钠或钾阳离子， b) 使步骤 (a) 的反应产物， 其包括单独或混合物形式的式 (IXa) 化合物和 / 或 (IXb) 化合物， 经历与酸的反应。 2. 根据权利要求 1 的方法， 其中所述离去基团 L 是卤代基团或 (C1-C4)- 烷基磺酰氧基 或芳基磺酰氧基， 其中的芳基包括苯基， 其可以任选地被至少一个 C1-C4烷基、 硝基、 羟基或 C1-C4烷氧基取代。 3.根据权利要求2的方法， 其中所述离去基团L是氯代基团、 溴代基团、 甲磺酰氧基、 苯 磺酰氧基、 对甲苯磺酰氧基或对硝基苯磺酰氧基。 4.根据权利要求13的方法， 其中所述酸是强的无机酸或有机酸， 优选为盐酸、 硫酸、 磷。

5、酸或氢溴酸， 且更优选为盐酸。 5.根据权利要求14的方法， 其中化合物(VII)和化合物(VIII)之间的反应在惰性 溶剂中进行， 所述惰性溶剂优选是极性的非质子溶剂， 更优选选自 N,N- 二甲基甲酰胺、 二 甲基亚砜、 乙腈、 N- 甲基吡咯烷酮、 N,N- 二甲基乙酰胺或丙酮以及它们的混合物。 6. 根据权利要求 1 5 的方法， 其中化合物 (VII) 和化合物 (VIII) 之间的摩尔比为 1:1 至 1:3， 优选约 1:1.1 至约 1:1.7。 7.根据权利要求16的方法， 其中化合物(VII)和化合物(VIII)之间的反应的温度 为 50 100， 优选 60 90。 权 。

6、利 要 求 书 CN 103140487 A 2 2/2 页 3 8. 根据权利要求 1 7 的方法， 其中从反应混合物中分离化合物 (II)。 9.根据权利要求18的方法， 其还包括通过使式(II)的化合物和/或其酸加成盐与 乙酰卤或乙酸酐优选在碱的存在下和/或在包括水和/或有机溶剂的溶剂系统中反应而将 式 (II) 的化合物和 / 或其酸加成盐转化为利奈唑胺的步骤。 10. 根据权利要求 9 的方法， 其中式 (II) 的化合物为其与无机酸或乙酸的水溶性酸加 成盐的形式， 且所述的溶剂系统是水。 11. 制备利奈唑胺的方法， 其包括在碱的存在下和包括水的溶剂中使式 (II) 的化合物 和 。

7、/ 或其酸加成盐 与乙酰卤或乙酸酐反应， 其中所述式 (II) 的化合物为其与无机酸或乙酸的水溶性酸 加成盐的形式。 12. 式 (IXb) 的化合物， 其任选地为与式 (IXa) 的化合物的混合物形式 13. 式 (IXb) 的化合物和 / 或式 (IXa) 的化合物 和 / 或其酸加成盐用于制备利奈唑胺或其酸加成盐的用途。 权 利 要 求 书 CN 103140487 A 3 1/6 页 4 制备利奈唑胺的方法 0001 发明背景 0002 本发明涉及一种改进的用于制备化合物利奈唑胺的方法。 0003 利奈唑胺是一种可以用作抗菌剂的药物活性化合物， 例如， 用于治疗由革兰氏阳 性细菌引起的。

8、糖尿病食品感染。利奈唑胺由下式 (I) 表示。 0004 0005 市售的药物组合物是用于静脉输注的无菌等渗溶液、 用于口服的片剂和用于口服 的含水混悬剂。它们由 Pfizer 公司以商标名称 ZYVOX 上市销售。 0006 利奈唑胺的分子在分子中有一个不对称碳， 使得可以形成两种对映体 ； 市售的化 合物为 (S)- 对映体。在上述的市售组合物中， 利奈唑胺以游离碱的形式存在。 0007 在下文中， 名称利奈唑胺将作为N-(3-(3-氟-4-(吗啉-4-基)苯基)-2-氧代 唑烷 -5(S)- 基甲基 ) 乙酰胺的通用名称使用， 除非有相反的说明。 0008 利奈唑胺首次公开在 Upjoh。

9、n 公司的 WO 95/07271(EP 0717738、 US 5,688,792) 中。 0009 本领域中已知多种用于制备利奈唑胺的方法。特别是， 重要的方法是其中最后 一个步骤包括用乙酰卤或乙酸酐对式 (II) 的胺前体进行乙酰化的方法 ( 参见例如， WO 2005/099353)。 0010 0011 该胺前体 (II) 可以由多种原料制得， 例如 ： 0012 a)通过用适当的还原剂还原式(III)的叠氮化物(WO2006/091731、 WO 95/07271、 US 5837870、 WO2009/063505、 US 7291614) 0013 0014 起始化合物 (II。

10、I) 可以由以下通式 (VII) 的相应甲苯磺酸酯或氯化物制得 (WO 2005/099353)。 说 明 书 CN 103140487 A 4 2/6 页 5 0015 b) 通过例如用甲胺 (WO95/07271) 或肼 (US 5837870) 分解式 (IV) 的邻苯二甲酰 亚胺化合物 0016 0017 起始化合物 (IV) 可以如前述 a) 项所述从相同的甲苯磺酸酯或氯化物制得 (WO2005/099353) 或通过环化唑烷环制得 (WO 99/24393、 WO2006/008754) 0018 c)通过用异丙醇或THF中的氢氧化铵处理(WO 95/07271)或在加压条件下用氨。

11、处 理 (WO 97/37980)， 从式 (V) 的磺酸酯制得 0019 0020 d) 通过还原如下的亚胺 （VI） ： 0021 0022 其中 R2 是氯苯基、 溴苯基或 2,4- 二氯苯基部分 (WO 2007/116284)。 0023 除了亚胺(VI)之外， 前述合成方法中的每种方法都是基于转化通式(VII)的原料 0024 0025 其中 L 是适合的离去基团， 例如卤素或烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基， 0026 所述转化是通过与氮亲核试剂 ( 叠氮化物盐、 邻苯二甲酰亚胺盐、 氨或氢氧化铵 ) 反应进行的， 如有必要， 随后进行将形成的反应中间体(例如， 化合物(III)或化合。

12、物(IV) 转化为氨基 / 化合物 (II) 的步骤。明显的是， 以良好的收率和纯度制备起始的胺化合物 (II) 是获得利奈唑胺的上述合成路线中任一路线获得商业成功的关键。然而， 已知的方法 有多种缺点， 例如叠氮化物盐的严重毒性和爆炸危险， 使用邻苯二甲酰亚胺中间体中的长 反应时间和危险的试剂 ( 肼、 甲胺 )， 在氢氧化铵方法中的低收率和许多副产物， 或与氨反 应中的苛刻反应条件。 0027 因此， 尽管在现有技术中已知许多制备化合物 (II) 和利奈唑胺的合成方法， 仍然 存在改进的需要。具有一种制备利奈唑胺的胺中间体的替代方法是合乎需要的， 该方法简 单、 在温和的反应条件下进行且不。

13、表现出上述缺点。 说 明 书 CN 103140487 A 5 3/6 页 6 0028 发明概述 0029 本发明涉及制备利奈唑胺的改进方法的发现， 所述方法在工艺条件方面是简单 的， 且提供的反应副产物的量少。 0030 在一个主要的方面， 本发明提供一种制备式 (II) 的化合物 3-(3- 氟 -4-( 吗 啉 -4- 基 ) 苯基 )-2- 氧代唑烷 -5(S)- 基甲基 ) 胺和 / 或其酸加成盐的方法， 0031 0032 该方法包括 0033 a) 使式 (VII) 的化合物 0034 0035 其中 L 是离去基团， 与式 (VIII) 的二甲酰基酰胺的金属盐反应 0036 。

14、0037 其中 Me+是钠或钾阳离子， 0038 b) 使步骤 (a) 的反应产物， 其包括式 (IXa) 化合物和 (IXb) 化合物的混合物， 0039 0040 经历与酸的反应， 优选与盐酸的反应。所述离去基团优选是卤代基团或烷基磺酰 氧基或芳基磺酰氧基。通过乙酰化将化合物 (II) 转化为利奈唑胺， 优选作为酸加成盐， 更 优选在水中。 0041 化合物 (IXb) 新的化合物并由此代表了本发明的一个特定方面。 0042 化合物 (IXa) 和 / 或化合物 (IXb) 可用于利奈唑胺的制备。 0043 发明详述 0044 根据本发明的制备利奈唑胺的方法中的原料是通式 (VII) 的化。

15、合物 0045 说 明 书 CN 103140487 A 6 4/6 页 7 0046 其中 L 是离去基团， 典型地为卤代基团或烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基。 “卤代” 基团包括氯代或溴代基团， 优选为氯代基团。 “烷基” 包括 C1-C4烷基， 且优选为甲基。 “芳 基” 包括苯基， 其可以任选地被至少一个 C1-C4烷基、 硝基、 羟基、 C1-C4烷氧基取代， 且优选是 对甲苯基或对硝基苯基。 0047 所述的化合物是本领域中已知的或者可以根据本领域中已知的方法制备， 例如从 相应的式 (X) 的羟基 - 甲基化合物制备。 0048 0049 第二个反应陪伴剂是式 (VIII) 的二甲酰。

16、基酰胺的金属盐。 0050 0051 “Me+” 典型地是钠或钾， 优选是钠。化合物 (VIII) 是本领域中已知的， 且通常可通 过使相应的金属甲醇盐与甲酰胺反应获得， 参见US5488188和US5599986。 其可以作为固体 分离并在环境条件储存。 0052 化合物(VII)和化合物(VIII)之间的反应典型地可以在惰性溶剂中进行， 所述惰 性溶剂优选是极性的非质子溶剂， 例如 N,N- 二甲基甲酰胺、 二甲基亚砜、 乙腈、 N- 甲基吡咯 烷酮、 N,N-二甲基乙酰胺或丙酮以及它们的混合物。 典型地， 化合物(VII)和化合物(VIII) 之间的摩尔比为 1:1 至 1:3， 优选约。

17、 1:1.1 至约 1:1.7。反应温度典型地为 50 100， 优 选为 60 90。在这些条件下， 反应时间为约 0.5 2 小时。反应过程可以通过普通的分 析技术， 例如 TLC 或 HPLC 来监控。 0053 在反应完成之后， 有利地的是通过例如蒸发除去挥发性残余物， 并将剩余的金属 盐也除去， 例如通过用水萃取。 0054 反应产物包括式 (IXa) 化合物和 (IXb) 化合物的混合物。 0055 0056 这两种化合物的相互比例取决于化合物(VIII)相对于化合物(VII)的相对量。 在 边界线情况中， 反应混合物只包括化合物(IXa)和/或只包括化合物(IXb)。 由于在下一。

18、步 骤中化合物 (IXa) 和化合物 (IXb) 二者可同等地转化为式 (II) 的胺， 客观上不需要将它们 分离或者增加它们在混合物中的相互比例。然而， 并不排除通过适合的分离技术将所述反 应混合物的两种化合物分离， 例如用于分析的目的。化合物 (IXa) 和 (IXb) 还可以以酸加 成盐的形式得到， 例如作为盐酸盐、 氢溴酸盐、 硫酸盐、 硝酸盐、 磷酸盐、 甲酸盐、 乙酸盐、 丙 说 明 书 CN 103140487 A 7 5/6 页 8 酸盐、 草酸盐、 丙二酸盐、 马来酸盐、 富马酸酸盐、 柠檬酸盐、 苹果酸盐等。 0057 通过温和的酸水解将任何化合物 (IXa) 和化合物 (。

19、IXb) 中的任一化合物和 / 或它 们的混合物在下一步骤中转化为式 (II) 的化合物。典型地， 可用于这一目的的酸是强的无 机酸或有机酸， 例如盐酸、 硫酸、 磷酸或氢溴酸。一般而言， 使用摩尔规模的酸。水解可以在 溶剂中进行， 所述溶剂可以是水、 低级醇 (C1-C4脂族醇 ) 或二者的混合物。典型的反应温度 为 0 80。反应过程可以通过适合的分析技术， 例如 HPLC 或 TLC 来监控。 0058 有利地的是可以在一锅装置中将水解步骤与前一步骤合并。 0059 由于其余的试剂和溶剂、 以及反应过程中形成的副产物是挥发性化合物， 去除它 们的最容易的方法是蒸发， 优选在减压下进行。 。

20、0060 反应的产物包括式 (II) 的粗制胺化合物。它在水解之后形成为相应的酸加成盐 ( 例如， 盐酸盐或二盐酸盐 )， 如有必要， 可以任选地通过用等量的碱处理而将其中和为游 离胺， 任选地随后进行萃取。如有必要， 粗制化合物 (II) 和 / 或其酸加成盐 ( 例如盐酸盐 或乙酸盐 ) 可以通过已知的方法纯化， 和 / 或以任何固态形式分离， 如在 US 2006/0258655 中所公开的那样。化合物 (II) 的盐酸盐或乙酸盐是优选的盐。 0061 可以通过在本领域中熟知的条件下与乙酰卤或乙酸酐反应而将粗制的或 经过纯化的胺 (II) 转化为利奈唑胺。在一个有利的方法中， 所述的乙酰。

21、化可以在 Schotten-Baumann 反应条件或其改变条件下进行。名称 “Schotten-Baumann 反应条件” 表 示在碱的存在下使用乙酰化试剂。典型地， 所述乙酰化在由水和与水不相溶的有机溶剂组 成的两相溶剂系统中进行。 碱存在于水相中， 其将反应中生成的酸中和， 而原料和产物保留 在有机相中。所述与水不相溶的有机溶剂的非限制性实例是甲苯、 二氯甲烷和 / 或乙醚。 0062 在 Schotten-Baumann 反应条件的适当的改变条件中， 将化合物在经过或不经过 分离的情况下转化为无机酸或乙酸的水溶性酸加成盐， 例如转化为盐酸盐、 氢溴酸盐、 硫酸 盐、 硝酸盐、 磷酸盐和。

22、 / 或乙酸盐。将所述盐溶解于水中， 将溶液尽可能冷却到接近 0， 加 入乙酰化试剂 ( 优选为乙酸酐 )， 并通过连续添加碱 ( 优选无机碱， 例如碳酸钠或乙酸钠 ) 启动所述乙酰化过程。期望的利奈唑胺从含水的反应混合物中沉淀出来， 因为利奈唑胺在 所述含水的反应混合物中不溶解。在这种改变条件下， 完全避免了有机溶剂。 0063 可以将所产生的利奈唑胺以本领域中已知的任何固态形式分离 I 型 (J.Med. Chem.39(3),673(1996)、 II 型 (WO 01/057035、 US 6,559,305)、 III 型 (WO 2005/035530) 和许多其它形式 (WO 2。

23、006/004922、 US 2006/0142283)、 无定形形式 (WO 2007/026369) 和 水合形式 (US 2006/111350,EP 20033960)， 和 / 或可以被转化为适当的酸加成盐。 0064 通过本发明方法制备的利奈唑胺可以配制为药物组合物或用于药物组合物。 适合 的药物组合物可包含利奈唑胺和至少一种可药用赋形剂。 所述组合物可在治疗由某些类型 的细菌引起的各种疾病中用作抗菌剂， 所述治疗是通过对需要这种治疗的患者施用有效量 的所述组合物来进行的。特别地， 它们可用于治疗由革兰氏阳性细菌引起的糖尿病食品感 染。典型地， 所述有效量为每天 1mg 500mg。

24、， 以利奈唑胺碱的量表示。 0065 参照以下非限制性实施例进一步描述本发明。 0066 实施例 13-(3- 氟 -4-( 吗啉 -4- 基 ) 苯基 )-2- 氧代唑烷 -5(S)- 基甲基 ) 胺 (II) 盐酸盐 0067 向一个装备有磁力搅拌棒的 5ml 反应瓶中加入 225mg(0.5mmol) 的化合物 (VII) 说 明 书 CN 103140487 A 8 6/6 页 9 L= 对甲苯磺酰氧基 ， 随后加入 96mg(1mmol) 的二甲酰基氨基钠和 2.5ml 的二甲基甲酰 胺。将容器浸入油浴， 该油浴预热到 85并在 85的外部温度下搅拌混合物 1 小时。在降 低的温度下。

25、 (30mbar， 60 ) 将挥发物蒸发， 将残余物与 10ml 的乙酸乙酯混合并用 10ml 水 提取。将有机物层蒸干 (45， 25mbar)， 得到白色固体。 0068 将所述固体与 10ml 甲醇混合并添加 0.438ml 的浓盐酸 (5.00mmol)。将反应混合 物在油浴中升温到 65并在这一温度下搅拌 2 小时。将混合物减压蒸发， 然后与甲苯共蒸 发 (60， 25mbar)， 得到 220mg 的白色玻璃状固体。 0069 实施例 23-(3- 氟 -4-( 吗啉 -4- 基 ) 苯基 )-2- 氧代唑烷 -5(S)- 基甲基 ) 胺 (II) 0070 将装备有桨叶机械搅拌。

26、器和组合有温度传感器的 Ar 进口的 250ml 三颈圆底烧 瓶置于氩气气氛下并加入二甲酰基氨基钠 (5.6g) 和化合物 (VII)L= 对甲苯磺酰氧基 (20.8g)。加入 N,N- 二甲基甲酰胺 (52ml) 并将反应混合物加入到 85保持 2 小时。小心 地将盐酸(98ml)加入到反应混合物中， 使得内部温度不超过96。 将非均质的反应混合物 加热到 85并使反应继续进行 2.5 小时。将反应混合物转移到 500ml 圆底烧瓶中并在冰 水浴中冷却。向烧瓶中加入二氯甲烷 (150ml)。将混合物剧烈搅拌并加入 NaOH(54.0g) 的 水 (100ml) 溶液， 使得内部温度不超过 2。

27、0。将混合物过滤。将滤液转移到 500ml 分液漏 斗中并分离有机物层。将滤饼弃去。水层用二氯甲烷提取 (2x50ml)。合并的有机物层用 Na2SO4(25g) 干燥， 过滤并浓缩 (60， 50mbar)， 得到产物， 为黄褐色的结晶固体 (18.87g)。 0071 实施例 3 0072 向装备有磁力搅拌棒的 25ml 圆底烧瓶中加入 “胺” (0.49g)， 随后加入水 (8.30ml)。搅拌非均质的混合物并加入盐酸 (0.12mL， 35%)。获得均质的溶液。将溶液在冰 水浴中冷却到 0。加入乙酸酐 (0.31mL)， 随后加入碳酸氢钠 (0.45g)。立即有二氧化碳放 出， 并观察到有白色沉淀物形成。将沉淀物滤出并将滤饼用水 (10ml) 洗涤。收集滤饼并在 70干燥过夜 (100mbar)。分离得到灰白色固体利奈唑胺 (0.26g)。 说 明 书 CN 103140487 A 9 。