制备N酰基氨基酸的方法.pdf

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1、(10)申请公布号 CN 103086932 A (43)申请公布日 2013.05.08 CN 103086932 A *CN103086932A* (21)申请号 201210432470.6 (22)申请日 2012.11.02 2011-242148 2011.11.04 JP C07C 323/59(2006.01) C07C 319/20(2006.01) (71)申请人 住友化学株式会社 地址 日本东京都 (72)发明人 松村可奈 铃木俊明 (74)专利代理机构 中国专利代理(香港)有限公 司 72001 代理人 周齐宏 孟慧岚 (54) 发明名称 制备 N- 酰基氨基酸的方法 。

2、(57) 摘要 制备N-酰基氨基酸的方法。 本发明的目的是 提供以优异产率制备N- 酰基氨基酸 (1) 的方法。 本发明提供了在钴化合物和氢气的存在下， 在反 应器中在溶剂中通过使醛化合物 (2)、 酰胺化合 物 (3) 和一氧化碳反应来制备N- 酰基氨基酸 (1) 的方法， 其特征在于将醛化合物 (2)、 酰胺化合物 (3) 和溶剂供给其中已经预先放置了溶剂、 钴化 合物、 氢气和一氧化碳的反应器。 (30)优先权数据 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 7 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书7页 (10)申请公布号 CN 。

3、103086932 A CN 103086932 A *CN103086932A* 1/1 页 2 1. 用于制备由式 (1) 表示的N- 酰基氨基酸的方法 ： 其中， R1、 R2和 R3各自独立地表示氢原子、 任选取代的烃基或任选取代的杂环基 ； 所述方法通过在钴化合物和氢气的存在下， 在反应器中在溶剂中使由式 (2) 表示的醛 化合物 ： 其中， R1与上述定义相同， 由式 (3) 表示的酰胺化合物 ： 其中， R2和 R3与上述定义相同， 与 一氧化碳反应来制备所述由式 (1) 表示的N- 酰基氨基酸， 其特征在于将所述由式 (2) 表示的醛化合物、 由式 (3) 表示的酰胺化合物和溶。

4、剂供给 其中已经预先放置了溶剂、 钴化合物、 氢气和一氧化碳的反应器。 2. 根据权利要求 1 所述的方法， 其中将所述由式 (2) 表示的醛化合物、 由式 (3) 表示 的酰胺化合物和相对于溶剂总量为10-70重量%的溶剂供给其中已经预先放置了剩余的溶 剂、 钴化合物、 氢气和一氧化碳的反应器。 3.根据权利要求1或2所述的方法， 其中进一步在水的存在下进行所述反应， 并且供给 另外的水。 4. 根据权利要求 1-3 中任一项所述的方法， 其中所述由式 (2) 表示的醛化合物为 3-( 甲基硫基 ) 丙醛。 5. 根据权利要求 1-4 中任一项所述的方法， 其中所述由式 (3) 表示的酰胺化。

5、合物为乙 酰胺。 6. 根据权利要求 1-5 中任一项所述的方法， 其中所述溶剂为 1,4- 二氧杂环己烷。 7. 根据权利要求 1-6 中任一项所述的方法， 其中所述钴化合物为羰基钴络合物。 权 利 要 求 书 CN 103086932 A 2 1/7 页 3 制备N- 酰基氨基酸的方法 0001 本申请要求 2011 年 11 月 4 日提交的日本专利申请 No. 2011-242148 的优先权和 权益， 其整体内容通过引用并入本文。 技术领域 0002 本发明涉及制备由式 (1) 表示的N- 酰基氨基酸 ( 此后， 有时称为N- 酰基氨基酸 (1) 的方法 ： 其中， R1、 R2和 。

6、R3基团各自独立地表示氢原子、 任选取代的烃基或任选取代的杂环基 ； 所述方法通过使由式 (2) 表示的醛化合物 ( 此后， 有时称为醛化合物 (2) ： 其中， R1与上述定义相同， 由式 (3) 表示的酰胺化合物 ( 此后， 有时称为酰胺化合物 (3) ： 其中， R2和 R3与上述定义相同， 与一氧化碳反应来制备所述由式 (1) 表示的N- 酰基氨基酸。例如，N- 酰基氨基酸 (1) 可用作药物、 农药 (agricultural chemicals) 或蛋氨酸的原材料。 背景技术 0003 作为通过使醛化合物 (2)、 酰胺化合物 (3) 和一氧化碳反应来制备N- 酰基氨 基酸 (1)。

7、 的方法， 例如， 已知包括预先将醛化合物 (2)、 酰胺化合物 (3)、 溶剂和钴化合 物放置在反应器中， 并且在加压一氧化碳和氢气下反应的方法 (JP 2008-501737A 和 JP 2008-501738A)， 包括预先将酰胺化合物 (3)、 溶剂和钴化合物放置在反应器中， 然后在 加压一氧化碳和氢气下将醛化合物 (2) 和溶剂加入反应器中以使它们反应的方法 (JP 2008-501737A 和 JP 2008-501738A) 等。 发明内容 0004 然而， 就N- 酰基氨基酸 (1) 的产率而言， 不一定能从上述常规方法得到满意。 0005 因此， 本发明的目的是提供用于以优异。

8、产率制备N- 酰基氨基酸 (1) 的方法。 0006 本发明人进行了集中研究并因此已经完成了能够达到上述目的的本发明。即， 本 发明提供了用于制备由式 (1) 表示的N- 酰基氨基酸的方法 ： 说 明 书 CN 103086932 A 3 2/7 页 4 其中， R1、 R2和 R3各自独立地表示氢原子、 任选取代的烃基或任选取代的杂环基 ； 所述方法通过使由式 (2) 表示的醛化合物 ： 其中， R1与上述定义相同， 由式 (3) 表示的酰胺化合物 ： 其中， R2和 R3与上述定义相同， 与 一氧化碳反应来制备所述由式 (1) 表示的N- 酰基氨基酸， 其特征在于将由式 (2) 表示的醛化。

9、合物、 由式 (3) 表示的酰胺化合物和溶剂供给其中 已经预先放置了溶剂、 钴化合物、 氢气和一氧化碳的反应器。 0007 根据本发明， 能够以优异产率制备N- 酰基氨基酸 (1)。 具体实施方式 0008 在本发明中， 由式 (2) 表示的醛化合物 ： 其中， R1表示氢原子、 任选取代的烃基或任选取代的杂环基 醛化合物 (2), 由式 (3) 表示的酰胺化合物 ： 其中， R2和 R3各自独立地表示氢原子、 任选取代的烃基或任选取代的杂环基 酰胺化 合物 (3)， 和一氧化碳在钴化合物和氢气的存在下， 在反应器中在溶剂中反应。 0009 式 (2) 和式 (3) 中任选取代的烃基的烃基的实。

10、例包括烷基、 烯基、 炔基、 环烷基、 环烯基、 芳基等。作为烷基， 具有 1-24 碳数的烷基是优选的， 并且其实例包括甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 丁基、 异丁基、 仲丁基、 叔丁基、 戊基、 己基、 庚基、 辛基、 壬基、 癸基、 十一烷 基、 十二烷基、 十三烷基、 十四烷基、 十五烷基、 十六烷基、 十七烷基、 十八烷基、 十九烷基、 二十烷基 (icosyl group)、 二十烷基 (eicosyl group)、 二十一烷基 (henicosyl group)、 二十一烷基 (heneicosyl group)、 二十二烷基、 二十三烷基、 二十四烷基等。作为烯基， 具有 。

11、2-24 碳数的烯基是优选的， 并且其实例包括乙烯基、 烯丙基、 2- 甲基烯丙基、 异丙烯 基、 1- 丙烯基、 1- 丁烯基、 2- 丁烯基、 3- 丁烯基、 1- 甲基 -1- 丙烯基、 1- 甲基 -2- 丙烯基、 2- 甲基 -1- 丙烯基、 2- 甲基 -2- 丙烯基、 1- 戊烯基、 2- 戊烯基、 3- 戊烯基、 4- 戊烯基、 1- 甲 基 -1- 丁烯基、 2- 甲基 -1- 丁烯基、 3- 甲基 -1- 丁烯基、 1- 甲基 -2- 丁烯基、 2- 甲基 -2- 丁 说 明 书 CN 103086932 A 4 3/7 页 5 烯基、 3- 甲基 -2- 丁烯基、 1- 。

12、己烯基、 2- 己烯基、 3- 己烯基、 4- 己烯基、 5- 己烯基、 1- 甲 基 -1- 戊烯基、 2- 甲基 -1- 戊烯基、 4- 甲基 -3- 戊烯基、 2- 乙基 -1- 丁烯基、 2- 庚烯基、 2- 辛烯基、 2- 壬烯基、 2- 癸烯基、 2- 十一碳烯基、 2- 十二碳烯基、 2- 十三碳烯基、 2- 十四 碳烯基、 2- 十五碳烯基、 2- 十六碳烯基、 2- 十七碳烯基、 2- 十八碳烯基、 2- 十九碳烯基、 2- 二十碳烯基 (2-icosenyl group)、 2- 二十碳烯基 (2-eicosenyl group)、 2- 二十一碳烯 基(2-henicos。

13、enyl group)、 2-二十一碳烯基(2-heneicosenyl group)、 2-二十二碳烯基、 2- 二十三碳烯基、 2- 二十四碳烯基等。作为炔基， 具有 2-24 碳数的炔基是优选的， 并且其 实例包括乙炔基、 1- 丙炔基、 2- 丙炔基、 1- 丁炔基、 2- 丁炔基、 3- 丁炔基、 1- 甲基 -2- 丙炔 基、 1- 戊炔基、 2- 戊炔基、 3- 戊炔基、 4- 戊炔基、 1- 甲基 -3- 丁炔基、 2- 甲基 -3- 丁炔基、 1- 己炔基、 2- 己炔基、 3- 己炔基、 4- 己炔基、 5- 己炔基、 2- 庚炔基、 2- 辛炔基、 2- 壬炔基、 2- 。

14、癸炔基、 2- 十一碳炔基、 2- 十二碳炔基、 2- 十三碳炔基、 2- 十四碳炔基、 2- 十五碳炔基、 2- 十六碳炔基、 2- 十七碳炔基、 2- 十八碳炔基、 2- 十九碳炔基、 2- 二十碳炔基 (2-icocynyl group)、 2- 二十碳炔基 (2-eicocynyl group)、 2- 二十一碳炔基 (2-henicocynyl group)、 2- 二十一碳炔基 (2-heneicocynyl group)、 2- 二十二碳炔基、 2- 二十三碳炔基、 2- 二十四 碳炔基等。作为环烷基， 具有 3-8 碳数的环烷基是优选的， 并且其实例包括环丙基、 环丁基、 环戊。

15、基、 环己基、 环庚基、 环辛基等。作为环烯基， 具有 3-8 碳数的环烯基是优选的， 并且其 实例包括环丙烯基、 环丁烯基、 环戊烯基、 环己烯基、 环庚烯基、 环辛烯基等。芳基的实例包 括苯基、 萘基、 蒽基 (anthranyl)、 菲基 (phenanthryl)、 甲苯基、 二甲苯基等。 0010 在式 (2) 和式 (3) 中， 在任选取代的杂环基中杂环基的实例包括杂芳基、 杂芳 烷基等。作为杂芳基， 具有 3-9 碳数的杂芳基是优选的， 并且其实例包括吡啶基、 醌基 (quinonyl)、 吡咯基、 咪唑基、 呋喃基、 吲哚基、 噻吩基、 噁唑基等。作为杂芳烷基， 具有 5-10。

16、 碳数的杂芳烷基是优选的， 并且其实例包括吡啶基甲基、 醌基甲基、 吲哚基甲基、 呋喃基甲 基、 吡咯基甲基等。 0011 可以取代上述烃基和杂环基。当烃基为烷基、 烯基或炔基时， 其取代基的实例 包括卤素原子， 例如氟、 氯和溴 ； 具有 3-6 碳数的环烷基， 例如环丙基、 1- 甲基环丙基、 环 丁基、 环戊基、 1- 甲基环戊基和环己基 ； 具有 1-4 碳数的烷氧基， 例如甲氧基、 乙氧基、 丙 氧基、 异丙氧基、 丁氧基、 仲丁氧基、 异丁氧基和叔丁氧基 ； 具有 1-4 个碳原子的硫代烷氧 基 (thioalkoxy)， 例如硫代甲氧基 (thiomethoxy)、 硫代乙氧基 。

17、(thioethoxy)、 硫代丙氧 基 (thiopropoxy) 和硫代丁氧基 (thiobutoxy) ； 具有 3-4 碳数的烯氧基， 例如， 烯丙氧基、 2- 丙烯氧基、 2- 丁烯氧基和 2- 甲基 -3- 丙烯氧基 ； 具有 7-20 碳数的芳烷氧基 ； 具有 6-18 碳数的芳基， 例如苯基、 萘基、 蒽基和菲基 ； 芳氧基， 例如苯氧基和萘氧基 ； 具有 2-7 碳数的 烷酰基 ； 具有 7-19 碳数的芳酰基 (aryloyl group) ； 具有 2-7 碳数的烷酰基氨基 ； 具有 1-6 碳数的烷基磺酰基氨基 ； 具有 2-6 碳数的烷氧基羰基氨基 ； 苄基羰基氨基 。

18、； 具有 6-18 碳数 的芳基磺酰基氨基 ； 氨基羰基 ； 具有 1-6 碳数的烷氧基羰基等。当烃基为烷基时， 被具有 6-18 碳数的芳基取代的烷基的实例包括芳烷基， 例如苄基、 苯乙基、 3- 苯基丙基、 二苯甲基 (benzhydryl)、 三苯甲基 (trityl)、 三苯乙基、 (1- 萘基 ) 甲基、 (2- 萘基 ) 甲基等。 0012 当上述烃基为环烷基、 环烯基或芳基时， 其取代基的实例包括上述卤素原子， 具有 3-6碳数的环烷基、 具有1-4碳数的烷氧基、 具有1-4碳数的硫代烷氧基、 具有3-4碳数的烯 氧基、 具有 7-20 碳数的芳烷氧基、 具有 6-18 碳数的芳。

19、基、 芳氧基、 具有 2-7 碳数的烷酰基、 说 明 书 CN 103086932 A 5 4/7 页 6 具有 7-19 碳数的芳酰基、 具有 2-7 碳数的烷酰基氨基、 具有 1-6 碳数的烷基磺酰基氨基、 具 有 2-6 碳数的烷氧基羰基氨基、 苄基羰基氨基、 具有 6-18 碳数的芳基磺酰基氨基、 氨基羰 基、 具有1-6碳数的烷氧基羰基、 具有1-6碳数的烷基， 例如甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 丁基、 异丁基、 仲丁基、 叔丁基、 戊基和己基、 具有2-6碳数的烯基， 例如乙烯基、 1-丙烯基、 2-丙烯 基、 1- 丁烯基、 2- 丁烯基、 3- 丁烯基、 1- 甲基 -2-。

20、 丙烯基、 2- 甲基 -2- 丙烯基、 1- 戊烯基、 2- 戊烯基、 3- 戊烯基、 4- 戊烯基、 1- 甲基 -2- 丁烯基、 2- 甲基 -2- 丁烯基、 1- 己烯基、 2- 己 烯基、 3- 己烯基、 4- 己烯基和 5- 己烯基、 具有 7-20 碳数的芳烷基， 例如苄基、 苯乙基和萘基 甲基等。杂环基中的取代基的实例包括上述卤素原子， 具有 3-6 碳数的环烷基、 具有 1-4 碳 数的烷氧基、 具有 1-4 碳数的硫代烷氧基、 具有 3-4 碳数的烯氧基、 具有 7-20 碳数的芳烷氧 基、 具有 6-18 碳数的芳基、 芳氧基、 具有 2-7 碳数的烷酰基、 具有 7-1。

21、9 碳数的芳酰基、 具有 2-7碳数的烷酰基氨基、 具有1-6碳数的烷基磺酰基氨基、 具有2-6碳数的烷氧基羰基氨基、 苄基羰基氨基、 具有 6-18 碳数的芳基磺酰基氨基、 氨基羰基、 具有 1-6 碳数的烷氧基羰基、 上述具有 1-6 碳数的烷基、 具有 2-6 碳数的烯基、 具有 7-20 碳数的芳烷基等。 0013 醛化合物 (2) 的实例包括甲醛、 乙醛、 丙醛、 丁醛、 戊醛、 3-( 甲基硫基 ) 丙醛 (3-(methylthio)propionaldehyde)、 2- 乙 基 己 醛、 异 丁 醛、 糠 醛 (furfural)、 丁 烯 醛 (crotonaldehyde。

22、)、 丙烯醛 (acrolein)、 苯甲醛 (benzaldehyde)、 取代的苯甲醛、 苯乙醛 (phenylacetaldehyde)、 2,4- 二羟基苯乙醛、 乙醛酸 (glyoxalic acid)、 - 乙酰氧基丙醛 (acetoxypropionaldehyde)等。 特别地， 当将3-(甲基硫基)丙醛用作原料时， 有利地使用 本发明的方法。 0014 酰胺化合物 (3) 的实例包括乙酰胺、 苯甲酰胺、 丙酰胺、N- 甲基乙酰胺、 脂肪酸酰 胺、 丙烯酰胺、 肉桂酰胺、 苯乙酰胺、 乙酰苯胺、 脲等。特别地， 当将乙酰胺用作原料时， 有利 地使用本发明的方法。 0015 相对。

23、于 1 摩尔的醛化合物 (2)， 要使用的酰胺化合物 (3) 的量通常为 1.00 摩尔或 更多， 优选为 1.05-2.00 摩尔。 0016 反应中所用的溶剂的实例包括有机溶剂、 离子性液体 (ionic liquid) 等。有 机溶剂的实例包括醇溶剂， 例如甲醇、 乙醇和异丙醇 ； 醚溶剂， 例如 1,4- 二氧杂环己烷 (1,4-dioxane)、 四氢呋喃、 乙二醇二甲醚、 叔丁基甲醚、 二丁基醚和环戊基甲醚 ；N- 甲基吡 咯烷酮 (N-methylpyrrolidinone)、N- 乙基吡咯烷酮 (N-ethylpyrrolidinone)、 1,3- 二甲 基 -2- 咪唑烷酮。

24、 (1,3-dimethyl-2-imidazolidinone)、 二甲基亚砜、 丙酮、 乙酸乙酯、 乙酸 丁酯、 乙腈、 苄腈、 环丁砜、N,N- 二甲基甲酰胺、N,N- 二甲基乙酰胺、 甲苯、 乙酸等。特别地， 1,4-二氧杂环己烷是优选的。 此外， 可以仅使用一种溶剂， 或者可以将两种或更多种溶剂一 起使用。 0017 相对于醛化合物 (2) 的量， 要使用的溶剂的量优选为 0.50-20.0 倍 ( 以重量计 ) 并且更优选为 2.0-10.0 倍 ( 以重量计 )。当将两种或更多种溶剂一起使用时， 其总量可以 在上述范围内。 0018 在本发明中， 将钴化合物用作催化剂。 钴化合物。

25、的实例包括二价钴化合物， 例如氯 化钴 (II)、 溴化钴 (II)、 碘化钴 (II)、 硝酸钴 (II)、 硫酸钴 (II) 和乙酸钴 (II) ； 羰基钴络 合物， 例如八羰基二钴 (0) 和十二羰基四钴 (0) ； 钴膦络合物， 例如双 ( 三苯基膦 ) 二溴化 钴 (II) 和四 ( 三甲基膦 ) 甲基钴 (I) 等。特别地， 就要获得的N- 酰基氨基酸 (1) 的产率 说 明 书 CN 103086932 A 6 5/7 页 7 而言， 羰基钴络合物是优选的。 此外， 可以在成型之后、 附着在载体上之后、 或者固定在聚合 物化合物上之后使用钴化合物。 0019 相对于1摩尔的醛化合。

26、物(2)， 要使用的钴化合物的量通常为0.00010-0.80摩尔， 并且优选为 0.010-0.090 摩尔。 0020 在本发明中， 在氢气的存在下进行上述反应。 要使用的氢气和一氧化碳的比例， 以 一氧化碳与氢气的摩尔比 ( 一氧化碳 / 氢气 ) 计， 优选为 1/1-9/1， 更优选为 1/1-4/1， 并且 更优选为 2/1-3/1。 0021 此外， 在本发明中， 可以在水的存在下进行上述反应。相对于 1 摩尔的醛化合物 (2)， 要使用的水的量优选为 0.1-2.0 摩尔， 并且更优选为 0.5-1.5 摩尔。 0022 在本发明中， 可以在酸的存在下进行上述反应。酸的实例包括。

27、无机酸， 例如硫酸、 硝酸、 氯化氢和磷酸 ； 有机酸， 例如甲苯磺酸、 甲磺酸和三氯乙酸 ； 离子交换树脂等。特别 地， 硫酸是优选的。 当使用无机酸或有机酸时， 相对于1摩尔的醛化合物(2)， 其要使用的量 优选为 0.001-0.02 摩尔。 0023 下面， 将解释上述反应的反应方式。在本发明中， 首先， 引入溶剂、 钴化合物、 氢气 和一氧化碳。向反应器中引入那些组分的顺序不受特别限制， 但是首先引入溶剂和钴化合 物， 然后引入氢气和一氧化碳是优选的。 在向反应器中引入那些组分之后， 将醛化合物(2)、 酰胺化合物 (3) 和溶剂供给反应器。可以单独地 ( 所谓的同时进料 (co-f。

28、eed) 或以其混 合物的形式供给醛化合物 (2)、 酰胺化合物 (3) 和溶剂， 但是优选地， 以混合溶液的形式供 给醛化合物 (2)、 酰胺化合物 (3) 和溶剂。可以将全部数量的醛化合物 (2) 与酰胺化合物 (3) 和溶剂一起供给反应器， 或者可以预先将部分醛化合物 (2) 放在反应器中， 然后将剩余 的醛化合物 (2) 与酰胺化合物 (3) 和溶剂一起供给反应器。另外， 类似地， 可以将全部数量 的酰胺化合物 (3) 与醛化合物 (2) 和溶剂一起供给反应器， 或者可以预先将部分酰胺化合 物 (3) 放在反应器中， 然后将剩余的酰胺化合物 (3) 与醛化合物 (2) 和溶剂一起供给反。

29、应 器。在本发明中， 优选将全部数量的醛化合物 (2)、 全部数量的酰胺化合物 (3) 和溶剂供给 其中已经放置了溶剂、 钴化合物、 氢气和一氧化碳的反应器。 另外， 相对于溶剂的总量， 要预 先放在反应器中的溶剂的量优选为30-90重量%。 即， 优选将醛化合物(2)、 酰胺化合物(3) 和剩余的溶剂 ( 即， 溶剂总量的 10-70 重量 %) 供给其中预先放置了相对于溶剂总量 30-90 重量 % 的溶剂、 钴化合物、 氢气和一氧化碳的反应器。另外， 当在水的存在下进行上述反应 时， 可以预先将水引入反应器， 或者可以与醛化合物 (2)、 酰胺化合物 (3) 和溶剂一起供给， 或者可以预。

30、先将部分水放置在反应器中， 然后可以将剩余的水与醛化合物 (2)、 酰胺化合物 (3) 和溶剂一起供给反应器。优选地， 将水与醛化合物 (2)、 酰胺化合物 (3) 和溶剂一起供 给。 当在酸的存在下进行上述反应时， 可以预先将酸引入反应器， 或者可以将其与醛化合物 (2)、 酰胺化合物 (3) 和溶剂一起供给反应器， 或者预先将部分酸放置在反应器中， 然后可 以将剩余的酸与醛化合物 (2)、 酰胺化合物 (3) 和溶剂一起供给反应器。优选地， 预先将酸 引入反应器。 0024 此外， 可以无间隔连续地或者以预定间隔间歇地将醛化合物 (2) 和酰胺化合物 (3)中的每一个供给反应器。 另外， 。

31、开始供给醛化合物(2)和酰胺化合物(3)和完成供给醛 化合物(2)和酰胺化合物(3)可以不必须一致， 并且可以在一定范围内变化， 只要不损坏本 发明的效果。 说 明 书 CN 103086932 A 7 6/7 页 8 0025 期望以冷却状态供给醛化合物 (2)。这使得不仅抑制两个醛化合物 (2) 分子之间 的反应(醇醛缩合)， 而且抑制源自这种缩合产物的副产物。 要冷却的醛化合物(2)的温度 取决于其种类， 但是通常为约 -20-5。 0026 反应温度通常为 60-140并且优选为 80-120。另外， 反应压力可以为常压， 但 是可以在以绝对压力计优选 0.1-25MPa 并且更优选 。

32、8-18MPa 的加压条件下进行反应。当在 压力下进行上述反应时， 可以用氢气和一氧化碳的混合气体施加压力， 并且诸如氮气和氦 气的惰性气体可以用于调节反应压力。可以连续、 半连续或分批法进行上述反应。 0027 因此， 能够以优异产率制备式 (1) 表示的N- 酰基氨基酸 N- 酰基氨基酸 (1) ： 其中 R1、 R2和 R3与上述定义相同。可以适当选择反应后获得的含N- 酰基氨基酸 (1) 的反应混合物的反应后程序， 并且产物可以用于各种用途， 若需要的话， 在水洗， 或者纯化 如蒸馏和结晶后。 实施例 0028 下面例示了本发明的示例性实施方案， 但是并非限制本发明。 在实施例中， 用。

33、液相 色谱分析乙酰基蛋氨酸 式 (1) 表示的化合物， 其中 R1为 2- 硫代甲氧基乙基， R2为甲基， 并且 R3为氢原子 的量以计算产率。 0029 实施例 1 向装有热电偶、 搅拌器、 气体供应线和液体供应线的不锈钢反应器 (stainless reactor) 中放入 5.40 g (0.016 mol) 的八羰基二钴 (0)Co2(CO)8 和 39.86 g 的 1,4- 二 氧杂环己烷 ( 相对于 1,4- 二氧杂环己烷的总量为 38.7 重量 %) 并搅拌， 并且向反应器的气 相部分引入一氧化碳和氢气的混合气体 一氧化碳 / 氢气 =2.3/1 ( 摩尔比 ) 以使反应器 的。

34、压力变为 13MPa( 表压 )。然后， 将反应器中的温度升至 68-72同时继续搅拌。此时， 反应器中的压力为 13MPa( 表压 )。然后， 在 1.5 小时内向反应器中滴加 31.57 g (0.30 摩 尔 ) 的 3-( 甲基硫基 ) 丙醛 式 (2) 表示的化合物， 其中 R1为 2- 硫代甲氧基乙基 、 18.08 g (0.30 摩尔 ) 的乙酰胺 式 (3) 表示的化合物， 其中 R2为甲基且 R3为氢原子 、 63.14 g 的 1,4- 二氧杂环己烷 ( 相对于 1,4- 二氧杂环己烷的总量为 61.3 重量 %) 和 5.40 g 的水 的混合溶液。 添加后， 将反应器。

35、中的温度保持在68-72达4小时， 同时继续搅拌， 然后将其 冷却至 5-35以获得 158.3 g 的乙酰基蛋氨酸的 1,4- 二氧杂环己烷溶液。溶液的液相色 谱分析显示相对于 3-( 甲基硫基 ) 丙醛， 乙酰基蛋氨酸的产率为 85.5%。 0030 比较例 1 向装有热电偶、 搅拌器、 气体供应线和液体供应线的不锈钢反应器 (stainless reactor) 中放入 17.36 g (0.17 摩尔 ) 的 3-( 甲基硫基 ) 丙醛、 9.95 g (0.17 摩尔 ) 的 乙酰胺、 2.97 g (0.0087 摩尔 ) 的八羰基二钴 (0) 和 56.65 g 的 1,4- 二。

36、氧杂环己烷 ( 相 对于 1,4- 二氧杂环己烷的总量为 100 重量 %) 并搅拌， 并且向反应器的气相部分引入一 氧化碳和氢气的混合气体 一氧化碳 / 氢气 =2.3/1 ( 摩尔比 ) 以使反应器的压力变为 13MPa( 表压 )。然后， 将反应器中的温度升至 68-72同时继续搅拌。此时， 反应器中的压 说 明 书 CN 103086932 A 8 7/7 页 9 力为 13MPa( 表压 )。然后， 将反应器中的温度保持在 68-72达 4 小时， 同时继续搅拌， 然 后将其冷却至5-35以获得84.2 g的乙酰基蛋氨酸的1,4-二氧杂环己烷溶液。 溶液的液 相色谱分析显示相对于 3。

37、-( 甲基硫基 ) 丙醛， 乙酰基蛋氨酸的产率为 73.0%。 0031 比较例 2 向装有热电偶、 搅拌器、 气体供应线和液体供应线的不锈钢反应器 (stainless reactor)中放入9.95 g (0.17摩尔)的乙酰胺、 2.97 g (0.0087摩尔)的八羰基二钴(0) 和 56.65 g 的 1,4- 二氧杂环己烷 ( 相对于 1,4- 二氧杂环己烷的总量为 100 重量 %) 并搅 拌， 并且向反应器的气相部分引入一氧化碳和氢气的混合气体 一氧化碳 / 氢气 =2.3/1 ( 摩尔比 ) 以使反应器的压力变为 13MPa( 表压 )。然后， 将反应器中的温度升至 68-72 同时继续搅拌。此时， 反应器中的压力为 13MPa( 表压 )。然后， 在 1.0 小时内向反应器中滴 加 17.36 g (0.17 摩尔 ) 的 3-( 甲基硫基 ) 丙醛。添加后， 将温度保持在 68-72达 4 小 时， 同时继续搅拌， 然后将其冷却至5-35以获得87.8 g的乙酰基蛋氨酸的1,4-二氧杂环 己烷溶液。溶液的液相色谱分析显示相对于 3-( 甲基硫基 ) 丙醛， 乙酰基蛋氨酸的产率为 81.5%。 说 明 书 CN 103086932 A 9 。