Γ胞嘧啶核苷5’三磷酸二钠结晶化合物、其制备方法及其药物组合物.pdf

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1、(10)申请公布号 CN 103044509 A (43)申请公布日 2013.04.17 CN 103044509 A *CN103044509A* (21)申请号 201310001895.6 (22)申请日 2013.01.05 C07H 19/10(2006.01) C07H 1/06(2006.01) A61K 31/7068(2006.01) A61P 25/00(2006.01) A61P 9/00(2006.01) A61P 9/04(2006.01) A61P 1/16(2006.01) (71)申请人宁辉地址 266034 山东省青岛市市北区福州北路 129 号留学大厦。

2、 202 室 (72)发明人宁辉 (54) 发明名称 - 胞嘧啶核苷 -5 - 三磷酸二钠结晶化合物、其制备方法及其药物组合物 (57) 摘要本发明涉及一种 - 胞嘧啶核苷 -5 - 三磷酸二钠的结晶、其制备方法及其药物组合物和药物制剂。所述结晶在溶解性和稳定性方面均优于现有技术的物质，更利于制药和长期储存。所述制剂特别适合制备成注射液和粉针剂。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页说明书 5 页附图 2 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请权利要求书 1 页说明书 5 页附图 2 页 1/1 页 2 1. 一种 - 胞嘧啶核苷。

3、-5 - 三磷酸二钠结晶的结晶化合物。 2. 权利要求 1 的结晶化合物，其 X- 射线粉末衍射图谱在衍射角 2 3.28 0.2， 6.58 0.2， 12.70 0.2， 13.34 0.2， 19.97 0.2， 24.26 0.2和 25.43 0.2处有特征峰。 3. 权利要求 2 的结晶化合物，其 X- 射线粉末衍射图谱如图 1 所示。 4. 权利要求 1 的结晶化合物，其红外光谱在约 1730 cm-1， 1253 cm-1和 1097cm-1处有特征吸收峰。 5. 权利要求 4 的结晶化合物，其红外光谱如图 2 所示。 6. 制备。

4、权利要求 1-5 任一的结晶化合物的方法，包括： a、将 - 胞嘧啶核苷 -5 - 三磷酸二钠溶于酰胺类溶剂中形成溶液，温度为 30-60，酰胺类溶剂与 - 胞嘧啶核苷 -5 - 三磷酸二钠的重量比为 4-8 1 ； b、在上述溶液中添加混悬剂，得到混悬液，混悬剂重量为酰胺类溶剂重量的 3-6 倍； c、将所得混悬液分离，烘干，得到 - 胞嘧啶核苷 -5 - 三磷酸二钠结晶；其中，所述的步骤 c 中，在将混悬液分离之前可以将混悬液冷却，冷却温度为 0-20，冷却后可继续搅拌 0.5-2 小时；所述酰胺类溶剂选自 N， N- 二甲基甲酰胺、 N， N- 二。

5、甲基乙酰胺或乙酰胺的一种 . 所述混悬剂选自乙酸乙酯、丙酮或乙腈中的一种 . 减压烘干在 40 60下进行。 7. 一种药物组合物，包含如上所述的 - 胞嘧啶核苷 -5 - 三磷酸二钠结晶和药学可接受的载体或赋形剂。 8. 权利要求 7 的药物组合物，其中所述 - 胞嘧啶核苷 -5 - 三磷酸二钠结晶占组合物的 0.01-99.99wt。 9. 权利要求 7-8 的药物组合物，其可以制备成药物制剂，包括注射液或粉针剂。 10. 权利要求 9 的药物组合物，其中在制备注射液时，可以加入注射用水、丙二醇、甘油等等，并使用氢氧化钠、氢氧化钾、盐酸等等调节 pH 值；。

6、在制备粉针剂时，可以加入赋形剂，例如葡萄糖、乳糖、甘露醇、蔗糖等；在注射液或粉针剂中还可以加入精氨酸、甘氨酸等稳定剂。权利要求书 CN 103044509 A 2 1/5 页 3 - 胞嘧啶核苷 -5 - 三磷酸二钠结晶化合物、其制备方法及其药物组合物技术领域 0001 本发明属于药物结晶技术领域，特别涉及一种-胞嘧啶核苷-5 -三磷酸二钠的结晶、其制备方法及其药物组合物和药物制剂。背景技术 0002 - 胞嘧啶核苷 -5 - 三磷酸二钠结构式如下，，它属于核苷酸衍生物，在机体内参与核酸及磷脂的合成代谢，促进蛋白质合成。还可以调节和促进神经。

7、细胞、神经胶质细胞及血管壁细胞膜性结构的合成与构建，能够对抗由兴奋性氨基酸、自由基引起的神经细胞损伤，从而对上述细胞具有支持存活、增强活性、延缓死亡，提高细胞抗损伤、再生和修复能力，促进神经突起再生长，并改善支配血管的神经功能，起到抗血管硬化的作用。参与机体膜性结构合成与构建的三磷酸胞苷在细胞内可以分解成二氧化碳和水，并释放能量。临床用于脑震荡及后遗症、脑出血后遗症、植物神经紊乱、神经官能症以及心功能不全、进行性心肌萎缩、肝炎等疾病的辅助治疗。 0003 在临床中，它经常作为小容量注射剂、输液和粉针剂使用，但是其在水溶液中不稳定，容易水解，。

8、因此在生产和储存过程中都容易出现含量降低，稳定性下降，从而影响药效。现有技术中通过加入丙二醇等有机溶剂来增强稳定性，但是这对于用药安全是不利的。本领域亟需提高它的稳定性的技术方案，从而方便使用，提高药效。迄今为止，申请人还未发现有 - 胞嘧啶核苷 -5 - 三磷酸二钠的结晶化合物被制备出来。ZL201210257576.7 公开了一种与本发明化合物结构类似化合物的结晶，但它的结构与本发明的化合物不同，所使用方法也不同，所得结晶的稳定性有一定的提高。 0004 本发明人在长期的科研和生产实践中，意外地发现了-胞嘧啶核苷-5 -三磷酸二钠的新结晶，它溶解性提高，。

9、稳定性更强，有效解决了现有技术中存在的技术难题。发明内容 0005 本发明针对现有技术的不足，提出一种-胞嘧啶核苷-5 -三磷酸二钠结晶化合物及其制备方法，并提供其药物组合物和药物制剂。 0006 首先，本发明提供一种 - 胞嘧啶核苷 -5 - 三磷酸二钠的结晶化合物，其 X- 射线粉末衍射图谱在衍射角在衍射角 2 3.28 0.2， 6.58 0.2， 12.70 0.2， 13.34 0.2， 19.97 0.2， 24.26 0.2和 25.43 0.2 说明书 CN 103044509 A 3 2/5 页 4 处有特征峰。其 X- 射线粉末衍射图谱如图 1 所示。红。

10、外光谱在约 1730， 1253 和 1097cm-1 处有特征吸收峰。其红外光谱如图 2 所示。 0007 其次，本发明提供制备所述 - 胞嘧啶核苷 -5 - 三磷酸二钠结晶的方法，包括： a、将 - 胞嘧啶核苷 -5 - 三磷酸二钠溶于酰胺类溶剂中形成溶液，温度为 30-60，酰胺类溶剂与 - 胞嘧啶核苷 -5 - 三磷酸二钠的重量比为 4-8 1 ； b、在上述溶液中添加混悬剂，得到混悬液，混悬剂重量为酰胺类溶剂重量的 3-6 倍； c、将所得混悬液分离，烘干，得到 - 胞嘧啶核苷 -5 - 三磷酸二钠结晶。 0008 所述的步骤 c 中，在将混悬液分离之前可。

11、以将混悬液冷却，冷却温度为 0-20，冷却后可继续搅拌 0.5-2 小时。 0009 所述酰胺类溶剂选自N， N-二甲基甲酰胺、 N， N-二甲基乙酰胺或乙酰胺中的一种。 0010 所述混悬剂选自乙酸乙酯、丙酮或乙腈中的一种。 0011 为获得高质量的 - 胞嘧啶核苷 -5 - 三磷酸二钠结晶，产品优选在 40 60下减压烘干。 0012 再次，本发明提供一种药物组合物，包含如上所述的 - 胞嘧啶核苷 -5 - 三磷酸二钠结晶和药学可接受的载体或赋形剂。 0013 在药物组合物中，所述 - 胞嘧啶核苷 -5 - 三磷酸二钠结晶占组合物的 0.01-99.99wt。 0014。

12、在制备药物制剂时，本领域技术人员理解，可以根据具体剂型的需要，加入适当的载体或赋形剂。在制备片剂时，可以加入崩解剂、填充剂、润滑剂、粘合剂和助流剂等等，它们可以选自淀粉、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮、糊精、纤维及其衍生物、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、硬脂酸镁、滑石粉、硅胶等。也可以制备成胶囊、丸剂等等。 0015 在一个优选的实施方案中，所述药物组合物可以制备成注射液或粉针剂。在制备注射液时，可以加入注射用水、丙二醇、甘油等等，并使用氢氧化钠、氢氧化钾、盐酸等等调节 pH 值；在制备粉针剂时。

13、，可以加入赋形剂，例如葡萄糖、乳糖、甘露醇、蔗糖等。在注射液或粉针剂中还可以加入精氨酸、甘氨酸等稳定剂。 0016 本发明的 - 胞嘧啶核苷 -5 - 三磷酸二钠结晶制备方法的优点为操作条件简单易控，适合工业化生产；同时产品结晶度高，结晶粒度较大，溶解性和稳定性均有较大提高。 0017 附图说明 0018 图 1 为 - 胞嘧啶核苷 -5 - 三磷酸二钠结晶的 X- 射线衍射图谱；图 2 为 - 胞嘧啶核苷 -5 - 三磷酸二钠结晶的红外吸收光谱。具体实施方式 0019 通过如下实施例进一步解释和阐述本发明，但本发明所保护的范围并不局限于此。 0020 实施。

14、例 1 说明书 CN 103044509 A 4 3/5 页 5 将 4.5g - 胞嘧啶核苷 -5 - 三磷酸二钠加入到 23 g N， N- 二甲基甲酰胺溶剂中，升温至 30使之溶解，得透明溶液。在搅拌下滴加 80 g 乙腈，出晶。以 0.2 /min 冷却至 5，然后继续搅拌 1h。将所得混悬液真空抽滤，滤饼在 40下真空烘干，得 - 胞嘧啶核苷 -5 - 三磷酸二钠结晶 4.12 g。 0021 该产品的 XRD 图谱如图 1 所示。红外吸收图谱如图 2 所示。 0022 实施例 2 将 3.0 g - 胞嘧啶核苷 -5 - 三磷酸二钠投入 18g 乙酰胺溶剂，升。

15、温至 40，搅拌使之全溶。连续搅拌下加入 100g 乙酸乙酯，然后以 0.2 /min 冷却至 0，然后继续搅拌 1h。将混悬液过滤， 50真空干燥滤饼，得 - 胞嘧啶核苷 -5 - 三磷酸二钠结晶 2.35g。 0023 实施例 3 将 5.0g - 胞嘧啶核苷 -5 - 三磷酸二钠投入 30 g N， N- 二甲基乙酰胺溶剂，升温至 50，搅拌使之全溶。连续搅拌下加入 120g 乙酸乙酯。以 0.3 /min 降温至 10，然后将所得混悬液继续搅拌 0.5h。过滤所得混悬液， 60下真空干燥，得 - 胞嘧啶核苷 -5 - 三磷酸二钠结晶 4.51g。 0024 实施。

16、例 4 将3.5g -胞嘧啶核苷-5 -三磷酸二钠加入到15g N， N-二甲基甲酰胺，升温至60 使之完全溶解。在搅拌下流加 80 g 乙腈，然后将所得混悬液冷却至 5，继续搅拌 2h，真空抽滤所得混悬液，在 60下真空烘干，得 - 胞嘧啶核苷 -5 - 三磷酸二钠结晶 3.08g。 0025 实施例 5 将 5.00 克 - 胞嘧啶核苷 -5 - 三磷酸二钠加入到 28 gN， N- 二甲基甲酰胺中，升温至50使之完全溶解。在搅拌下流加145 g丙酮，继续搅拌2h，过滤，在50下真空烘干所得滤饼，得 - 胞嘧啶核苷 -5 - 三磷酸二钠结晶 4.59g。 00。

17、26 上述实施例 2 5 制备的 - 胞嘧啶核苷 -5 - 三磷酸二钠结晶在 X- 射线粉末衍射图谱在衍射角 2、红外光谱都与实施例 1 相符。 0027 实施例 6 稳定性研究取-胞嘧啶核苷-5 -三磷酸二钠结晶适量置于平皿中，分置下述条件 (1. 40，存储条件 2 ： 4500 lx500 lx 光照 ) 下进行的稳定性试验。测定结果如表 1 2 所示。 0028 表 1 高温稳定性观测说明书 CN 103044509 A 5 4/5 页 6 表 2 高温稳定性观测可见，在高温和强光照条件下，本发明的结晶更为稳定，在强光和高温条件下仍然保持了很高的含量，产生。

18、杂质少，证明它的稳定性优良，适合于药物制剂的制备和长期储存。特别是-胞嘧啶核苷-5 -三磷酸二钠在高温下稳定性极差，而本发明的结晶在这方面改善显著。 0029 实施例 7 溶解性研究试验样品：本发明实施例 1 制备的结晶；市售 - 胞嘧啶核苷 -5 - 三磷酸二钠试验方法：参照中华人民共和国药典 2010年版一部凡例第2页。称供试品置252 一定容量的水中，每隔 5 分钟强力振摇 30 秒；观察 30 分钟内的溶解情况，如无目视可见的溶质颗粒或液滴时，视为完全溶解。 0030 表 1 溶解度对比试验结果样品外观溶解度 (mg/ml) 市售 - 胞嘧啶。

19、核苷 -5 - 三磷酸二钠无色澄清 50.10 本发明的 - 胞嘧啶核苷 -5 - 三磷酸二钠结晶无色澄清61.30 本发明的结晶溶解度与无定形体相比有一定的提高，这对于制备注射液或者粉针剂是极为有利的。说明书 CN 103044509 A 6 5/5 页 7 0031 实施例 8 制剂例 1. - 胞嘧啶核苷 -5 - 三磷酸二钠结晶氯化钠输液 - 胞嘧啶核苷 -5 - 三磷酸二钠结晶0.5kg 精氨酸3.5kg 碳酸氢钠2.5kg 氯化钠8kg 注射用水至 500L 制成 1000 瓶将碳酸氢钠溶于水，然后加入精氨酸，搅拌使它们溶解，调节溶液 pH 至约 8.2，然后。

20、加入氯化钠，加入 0.1(w/v) 的活性炭，搅拌，脱炭，加注射用水至全量，用微孔滤膜精滤，灌装，包封。 0032 2. 结晶冻干粉针 - 胞嘧啶核苷 -5 - 三磷酸二钠结晶100g 甘露醇200g 精氨酸90g 制成 5000 支向容器中加入约为总体积 70的注射用水，在搅拌情况下依次加入三磷酸胞苷二钠、甘露醇 ( 或乳糖 ) 和精氨酸 ( 或甘氨酸 )，用 0.1mol/L 盐酸溶液调节至约 pH 6，加注射用水至全量，加 0.1活性炭，搅拌 1h，除菌过滤，灌装，放入真空冷冻干燥箱中，预冻 5h，开启真空泵正式冻干，冻干时间 24 小时，。

21、压塞，轧盖，包装，即得。 0033 由此，本发明描述了 - 胞嘧啶核苷 -5 - 三磷酸二钠的结晶及其制备方法，以及药物组合物和药物制剂，应当理解，制药领域技术人员可参照本文内容，在不脱离本发明内容、精神和范围的情况下适当改变原料、工艺参数等环节来实现本发明的技术。特别需要指出的是，这些相似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，都不脱离本发明的精神、范围和内容。说明书 CN 103044509 A 7 1/2 页 8 图 1 说明书附图 CN 103044509 A 8 2/2 页 9 图 2 说明书附图 CN 103044509 A 9 。

摘要
申请专利号：	CN201310001895.6	申请日：	2013.01.05
公开号：	CN103044509A	公开日：	2013.04.17
当前法律状态：	授权	有效性：	有权
法律详情：	专利实施许可合同备案的生效IPC(主分类):C07H 19/10合同备案号:2015370000053让与人:宁辉受让人:海南皇隆制药股份有限公司发明名称:γ-胞嘧啶核苷-5’-三磷酸二钠结晶化合物、其制备方法及其药物组合物申请日:20130105申请公布日:20130417授权公告日:20150401许可种类:普通许可备案日期:20150416\|\|\|专利实施许可合同备案的生效IPC(主分类):C07H 19/10合同备案号:2015370000052让与人:宁辉受让人:山东北大高科华泰制药有限公司发明名称:γ-胞嘧啶核苷-5’-三磷酸二钠结晶化合物、其制备方法及其药物组合物申请日:20130105申请公布日:20130417授权公告日:20150401许可种类:普通许可备案日期:20150416\|\|\|授权\|\|\|实质审查的生效IPC(主分类):C07H 19/10申请日:20130105\|\|\|公开
IPC分类号：	C07H19/10; C07H1/06; A61K31/7068; A61P25/00; A61P9/00; A61P9/04; A61P1/16	主分类号：	C07H19/10
申请人：	宁辉
发明人：	宁辉
地址：	266034 山东省青岛市市北区福州北路129号留学大厦202室
优先权：
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内容摘要

本发明涉及一种γ-胞嘧啶核苷-5’-三磷酸二钠的结晶、其制备方法及其药物组合物和药物制剂。所述结晶在溶解性和稳定性方面均优于现有技术的物质，更利于制药和长期储存。所述制剂特别适合制备成注射液和粉针剂。

权利要求书

权利要求书一种γ‑胞嘧啶核苷‑5’‑三磷酸二钠结晶的结晶化合物。
权利要求1的结晶化合物，其X‑射线粉末衍射图谱在衍射角2 θ＝3.28°±0.2°，6.58°±0.2°，12.70°±0.2°，13.34°±0.2°，19.97°±0.2°，24.26°±0.2°和25.43°±0.2°处有特征峰。
权利要求2的结晶化合物，其X‑射线粉末衍射图谱如图1所示。
权利要求1的结晶化合物，其红外光谱在约1730 cm‑1，1253 cm‑1和1097cm‑1处有特征吸收峰。
权利要求4的结晶化合物，其红外光谱如图2所示。
制备权利要求1‑5任一的结晶化合物的方法，包括：
a、将γ‑胞嘧啶核苷‑5’‑三磷酸二钠溶于酰胺类溶剂中形成溶液，温度为30‑60℃，酰胺类溶剂与γ‑胞嘧啶核苷‑5’‑三磷酸二钠的重量比为4‑8∶1；
b、在上述溶液中添加混悬剂，得到混悬液，混悬剂重量为酰胺类溶剂重量的3‑6倍；
c、将所得混悬液分离，烘干，得到γ‑胞嘧啶核苷‑5’‑三磷酸二钠结晶；
其中，所述的步骤c中，在将混悬液分离之前可以将混悬液冷却，冷却温度为0‑20℃，冷却后可继续搅拌0.5‑2小时；
所述酰胺类溶剂选自N，N‑二甲基甲酰胺、N，N‑二甲基乙酰胺或乙酰胺的一种.
所述混悬剂选自乙酸乙酯、丙酮或乙腈中的一种.
减压烘干在40～60℃下进行。
一种药物组合物，包含如上所述的γ‑胞嘧啶核苷‑5’‑三磷酸二钠结晶和药学可接受的载体或赋形剂。
权利要求7的药物组合物，其中所述γ‑胞嘧啶核苷‑5’‑三磷酸二钠结晶占组合物的0.01‑99.99wt％。
权利要求7‑8的药物组合物，其可以制备成药物制剂，包括注射液或粉针剂。
权利要求9的药物组合物，其中在制备注射液时，可以加入注射用水、丙二醇、甘油等等，并使用氢氧化钠、氢氧化钾、盐酸等等调节pH值；在制备粉针剂时，可以加入赋形剂，例如葡萄糖、乳糖、甘露醇、蔗糖等；在注射液或粉针剂中还可以加入精氨酸、甘氨酸等稳定剂。

说明书

说明书γ‑胞嘧啶核苷‑5’‑三磷酸二钠结晶化合物、其制备方法及其药物组合物
技术领域
本发明属于药物结晶技术领域，特别涉及一种γ‑胞嘧啶核苷‑5’‑三磷酸二钠的结晶、其制备方法及其药物组合物和药物制剂。
背景技术
γ‑胞嘧啶核苷‑5’‑三磷酸二钠结构式如下，
，
它属于核苷酸衍生物，在机体内参与核酸及磷脂的合成代谢，促进蛋白质合成。还可以调节和促进神经细胞、神经胶质细胞及血管壁细胞膜性结构的合成与构建，能够对抗由兴奋性氨基酸、自由基引起的神经细胞损伤，从而对上述细胞具有支持存活、增强活性、延缓死亡，提高细胞抗损伤、再生和修复能力，促进神经突起再生长，并改善支配血管的神经功能，起到抗血管硬化的作用。参与机体膜性结构合成与构建的三磷酸胞苷在细胞内可以分解成二氧化碳和水，并释放能量。临床用于脑震荡及后遗症、脑出血后遗症、植物神经紊乱、神经官能症以及心功能不全、进行性心肌萎缩、肝炎等疾病的辅助治疗。
在临床中，它经常作为小容量注射剂、输液和粉针剂使用，但是其在水溶液中不稳定，容易水解，因此在生产和储存过程中都容易出现含量降低，稳定性下降，从而影响药效。现有技术中通过加入丙二醇等有机溶剂来增强稳定性，但是这对于用药安全是不利的。本领域亟需提高它的稳定性的技术方案，从而方便使用，提高药效。迄今为止，申请人还未发现有γ‑胞嘧啶核苷‑5’‑三磷酸二钠的结晶化合物被制备出来。ZL201210257576.7公开了一种与本发明化合物结构类似化合物的结晶，但它的结构与本发明的化合物不同，所使用方法也不同，所得结晶的稳定性有一定的提高。
本发明人在长期的科研和生产实践中，意外地发现了γ‑胞嘧啶核苷‑5’‑三磷酸二钠的新结晶，它溶解性提高，稳定性更强，有效解决了现有技术中存在的技术难题。
发明内容
本发明针对现有技术的不足，提出一种γ‑胞嘧啶核苷‑5’‑三磷酸二钠结晶化合物及其制备方法，并提供其药物组合物和药物制剂。
首先，本发明提供一种γ‑胞嘧啶核苷‑5’‑三磷酸二钠的结晶化合物，其X‑射线粉末衍射图谱在衍射角在衍射角2 θ＝3.28°±0.2°，6.58°±0.2°，12.70°±0.2°，13.34°±0.2°，19.97°±0.2°，24.26°±0.2°和25.43°±0.2°处有特征峰。其X‑射线粉末衍射图谱如图1所示。红外光谱在约1730，1253和1097cm‑1处有特征吸收峰。其红外光谱如图2所示。
其次，本发明提供制备所述γ‑胞嘧啶核苷‑5’‑三磷酸二钠结晶的方法，包括：
a、将γ‑胞嘧啶核苷‑5’‑三磷酸二钠溶于酰胺类溶剂中形成溶液，温度为30‑60℃，酰胺类溶剂与γ‑胞嘧啶核苷‑5’‑三磷酸二钠的重量比为4‑8∶1；
b、在上述溶液中添加混悬剂，得到混悬液，混悬剂重量为酰胺类溶剂重量的3‑6倍；
c、将所得混悬液分离，烘干，得到γ‑胞嘧啶核苷‑5’‑三磷酸二钠结晶。
所述的步骤c中，在将混悬液分离之前可以将混悬液冷却，冷却温度为0‑20℃，冷却后可继续搅拌0.5‑2小时。
所述酰胺类溶剂选自N，N‑二甲基甲酰胺、N，N‑二甲基乙酰胺或乙酰胺中的一种。
所述混悬剂选自乙酸乙酯、丙酮或乙腈中的一种。
为获得高质量的γ‑胞嘧啶核苷‑5’‑三磷酸二钠结晶，产品优选在40～60℃下减压烘干。
再次，本发明提供一种药物组合物，包含如上所述的γ‑胞嘧啶核苷‑5’‑三磷酸二钠结晶和药学可接受的载体或赋形剂。
在药物组合物中，所述γ‑胞嘧啶核苷‑5’‑三磷酸二钠结晶占组合物的0.01‑99.99wt％。
在制备药物制剂时，本领域技术人员理解，可以根据具体剂型的需要，加入适当的载体或赋形剂。在制备片剂时，可以加入崩解剂、填充剂、润滑剂、粘合剂和助流剂等等，它们可以选自淀粉、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮、糊精、纤维及其衍生物、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、硬脂酸镁、滑石粉、硅胶等。也可以制备成胶囊、丸剂等等。
在一个优选的实施方案中，所述药物组合物可以制备成注射液或粉针剂。在制备注射液时，可以加入注射用水、丙二醇、甘油等等，并使用氢氧化钠、氢氧化钾、盐酸等等调节pH值；在制备粉针剂时，可以加入赋形剂，例如葡萄糖、乳糖、甘露醇、蔗糖等。在注射液或粉针剂中还可以加入精氨酸、甘氨酸等稳定剂。
本发明的γ‑胞嘧啶核苷‑5’‑三磷酸二钠结晶制备方法的优点为操作条件简单易控，适合工业化生产；同时产品结晶度高，结晶粒度较大，溶解性和稳定性均有较大提高。

附图说明
图1为γ‑胞嘧啶核苷‑5’‑三磷酸二钠结晶的X‑射线衍射图谱；
图2为γ‑胞嘧啶核苷‑5’‑三磷酸二钠结晶的红外吸收光谱。
具体实施方式
通过如下实施例进一步解释和阐述本发明，但本发明所保护的范围并不局限于此。

实施例1
将4.5g γ‑胞嘧啶核苷‑5’‑三磷酸二钠加入到23 g N，N‑二甲基甲酰胺溶剂中，升温至30℃使之溶解，得透明溶液。在搅拌下滴加80 g乙腈，出晶。以0.2℃/min冷却至5℃，然后继续搅拌1h。将所得混悬液真空抽滤，滤饼在40℃下真空烘干，得 γ‑胞嘧啶核苷‑5’‑三磷酸二钠结晶4.12 g。
该产品的XRD图谱如图1所示。红外吸收图谱如图2所示。

实施例2
将3.0 g γ‑胞嘧啶核苷‑5’‑三磷酸二钠投入18g乙酰胺溶剂，升温至40℃，搅拌使之全溶。连续搅拌下加入100g乙酸乙酯，然后以0.2℃/min冷却至0℃，然后继续搅拌1h。将混悬液过滤，50℃真空干燥滤饼，得γ‑胞嘧啶核苷‑5’‑三磷酸二钠结晶2.35g。

实施例3
将5.0g γ‑胞嘧啶核苷‑5’‑三磷酸二钠投入30 g N，N‑二甲基乙酰胺溶剂，升温至50℃，搅拌使之全溶。连续搅拌下加入120g乙酸乙酯。以0.3℃/min降温至10℃，然后将所得混悬液继续搅拌0.5h。过滤所得混悬液，60℃下真空干燥，得γ‑胞嘧啶核苷‑5’‑三磷酸二钠结晶4.51g。

实施例4
将3.5g γ‑胞嘧啶核苷‑5’‑三磷酸二钠加入到15g N，N‑二甲基甲酰胺，升温至60℃使之完全溶解。在搅拌下流加80 g乙腈，然后将所得混悬液冷却至5℃，继续搅拌2h，真空抽滤所得混悬液，在 60℃下真空烘干，得γ‑胞嘧啶核苷‑5’‑三磷酸二钠结晶3.08g。
实施例5
将5.00克γ‑胞嘧啶核苷‑5’‑三磷酸二钠加入到28 gN，N‑二甲基甲酰胺中，升温至50℃使之完全溶解。在搅拌下流加145 g丙酮，继续搅拌2h，过滤，在50℃下真空烘干所得滤饼，得γ‑胞嘧啶核苷‑5’‑三磷酸二钠结晶4.59g。
上述实施例2～5制备的γ‑胞嘧啶核苷‑5’‑三磷酸二钠结晶在X‑射线粉末衍射图谱在衍射角2θ°、红外光谱都与实施例1相符。

实施例6 稳定性研究
取γ‑胞嘧啶核苷‑5’‑三磷酸二钠结晶适量置于平皿中，分置下述条件 (1. 40℃，存储条件2：4500 lx±500 lx光照) 下进行的稳定性试验。测定结果如表1～2所示。

表1 高温稳定性观测

表2 高温稳定性观测

可见，在高温和强光照条件下，本发明的结晶更为稳定，在强光和高温条件下仍然保持了很高的含量，产生杂质少，证明它的稳定性优良，适合于药物制剂的制备和长期储存。特别是γ‑胞嘧啶核苷‑5’‑三磷酸二钠在高温下稳定性极差，而本发明的结晶在这方面改善显著。

实施例7 溶解性研究
试验样品：本发明实施例1制备的结晶；市售γ‑胞嘧啶核苷‑5’‑三磷酸二钠
试验方法：参照《中华人民共和国药典》2010年版一部凡例第2页。称供试品置25±2℃一定容量的水中，每隔5分钟强力振摇30秒；观察30分钟内的溶解情况，如无目视可见的溶质颗粒或液滴时，视为完全溶解。
表1 溶解度对比试验结果样品外观溶解度(mg/ml)市售γ‑胞嘧啶核苷‑5’‑三磷酸二钠无色澄清 50.10 本发明的γ‑胞嘧啶核苷‑5’‑三磷酸二钠结晶无色澄清61.30
本发明的结晶溶解度与无定形体相比有一定的提高，这对于制备注射液或者粉针剂是极为有利的。

   实施例8 制剂例
    1. γ‑胞嘧啶核苷‑5’‑三磷酸二钠结晶氯化钠输液γ‑胞嘧啶核苷‑5’‑三磷酸二钠结晶0.5 kg精氨酸3.5 kg碳酸氢钠2.5 kg氯化钠8 kg注射用水至500L 制成1000瓶
   将碳酸氢钠溶于水，然后加入精氨酸，搅拌使它们溶解，调节溶液pH至约8.2，然后加入氯化钠，加入0.1(w/v)的活性炭，搅拌，脱炭，加注射用水至全量，用微孔滤膜精滤，灌装，包封。

   2. 结晶冻干粉针
   γ‑胞嘧啶核苷‑5’‑三磷酸二钠结晶100 g甘露醇200 g精氨酸90 g 制成5000支
向容器中加入约为总体积70％的注射用水，在搅拌情况下依次加入三磷酸胞苷二钠、甘露醇(或乳糖)和精氨酸(或甘氨酸)，用0.1mol/L盐酸溶液调节至约pH 6，加注射用水至全量，加0.1％活性炭，搅拌1h，除菌过滤，灌装，放入真空冷冻干燥箱中，预冻5h，开启真空泵正式冻干，冻干时间24小时，压塞，轧盖，包装，即得。

由此，本发明描述了γ‑胞嘧啶核苷‑5’‑三磷酸二钠的结晶及其制备方法，以及药物组合物和药物制剂，应当理解，制药领域技术人员可参照本文内容，在不脱离本发明内容、精神和范围的情况下适当改变原料、工艺参数等环节来实现本发明的技术。特别需要指出的是，这些相似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，都不脱离本发明的精神、范围和内容。