Δ榄香烯的提取方法.pdf

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1、(10)申请公布号 CN 102992940 A (43)申请公布日 2013.03.27 CN 102992940 A *CN102992940A* (21)申请号 201210554755.7 (22)申请日 2012.12.19 C07C 13/19(2006.01) C07C 7/04(2006.01) C07C 7/12(2006.01) (71)申请人石药集团远大（大连）制药有限公司地址 116600 辽宁省大连市开发区东北大街 50 号 (72)发明人戴坚王若研史跃满李建赵志亮付冉 (74)专利代理机构大连东方专利代理有限责任公司 21212 代理人贾汉。

2、生李馨 (54) 发明名称 - 榄香烯的提取方法 (57) 摘要本发明提供了一种 - 榄香烯的提取方法，包括如下步骤：（1）以 - 榄香烯含量为 1.5% 以上的莪术油为原料进行普通精馏，精馏柱内的真空度为 150 300Pa，分馏比为 2 ： 1，收集温度为 128 135的馏份；（2）以步骤（1）所得馏份为原料进行一次精密精馏，然后以所得馏份为原料进行二次精密精馏，除了分馏比不同外（一次 4 ： 1，二次 6 ： 1），精密精馏柱内的真空度均设置为 50150Pa，收集温度为120125的馏份； (3) 以步骤（2）所得馏份为原料进行轴向。

3、压缩高压柱分离。本发明采用一次普通精馏、二次精密精馏与轴向压缩高压柱分离的方法，可得到高纯度的 -榄香烯，解决了-榄香烯多年无对照品可用的难题。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页说明书 3 页附图 1 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请权利要求书 1 页说明书 3 页附图 1 页 1/1 页 2 1. 一种 - 榄香烯的提取方法，其特征在于，包括如下步骤：（1）以-榄香烯含量为1.5%以上的莪术油为原料，置于精馏塔的加热釜中开始精馏，控制精馏柱内的真空度为 150 300Pa，分馏比为 2 ： 1，收集温度为 128。

4、 135的馏份；（2）以步骤（1）所得馏份为原料，置于精密精馏塔的加热釜中，进行精密精馏，控制精密精馏柱内的真空度为 50 150Pa，分馏比为 4 ： 1，收集温度为 120 125的馏份；（3）以步骤（2）所得馏份为原料，置于精密精馏塔的加热釜中，进行二次精密精馏，控制精密精馏柱内的真空度为 50 150Pa，分馏比为 6 ： 1，收集温度为 120 125的馏份； (4) 以步骤（3）所得馏份为原料进轴向压缩高压柱分离：使用薄层层析硅胶为吸附剂，以沸点 30 60的石油醚为洗脱剂，以 12L/h 的洗脱速度进行洗脱，收集 - 榄。

5、香烯纯度为 92% 以上的洗脱液，回收洗脱液中的石油醚，得到 - 榄香烯。 2. 根据权利要求 1 所述的提取方法，其特征在于，所述精馏柱的高度为 140cm，内径为 3.5cm，以直径 3mm 长 3mm 的不锈钢网卷为填料，柱效为 40 塔板数以上；所述精密精馏柱的高度为 150cm，内径为 3.5cm，以直径 2mm 长 2mm 的不锈钢网卷为填料，柱效为 60 塔板数以上。 3. 根据权利要求 1 所述的提取方法，其特征在于，所述轴向压缩高压柱的规格为直径 10cm 高 100cm，制柱压力为 50MPa，使用 100 目硅胶。权利要求书。

6、 CN 102992940 A 2 1/3 页 3 - 榄香烯的提取方法技术领域 0001 本发明属于制药技术领域，具体涉及一种 - 榄香烯的提取方法。背景技术 0002 榄香烯是莪术油中的有效成份，含-榄香烯、 -榄香烯、 -榄香烯三种同分异构体，为国家二类抗癌新药，其以明显的抗癌效果和较低的毒副作用已被广泛认可。 0003 - 榄香烯的提取在 “以 - 榄香烯为有效成分的抗癌药物的制备方法及其组成” （CN 1200266A）中已有记载，但由于 - 榄香烯和 - 榄香烯是 - 榄香烯的同分异构体，因此在制备 - 榄香烯时， - 榄香烯和 - 榄香烯也会一起被分离出来，。

7、需要采用较为精密的提取手段才能将其分离。目前对 - 榄香烯及 - 榄香烯的提取尚无报道。 0004 此外，由于没有合适的分离提取方法，在对-榄香烯和-榄香烯的含量进行检测时没有对照品可以使用，从而造成药物成分中 - 榄香烯和 - 榄香烯的含量只能估算而不能定量。发明内容 0005 本发明的目的是提供一种 - 榄香烯的提取方法。 0006 具体而言，本发明的 - 榄香烯的提取方法，其特征在于，包括如下步骤： 0007 （1）以 - 榄香烯含量为 1.5% 以上的莪术油为原料，置于精馏塔的加热釜中开始精馏，控制精馏柱内的真空度为 150 300Pa，分馏比为 2 ：。

8、 1，收集温度为 128 135的馏份； 0008 （2）以步骤（1）所得馏份为原料，置于精密精馏塔的加热釜中，进行精密精馏，控制精密精馏柱内的真空度为 50 150Pa，分馏比为 4 ： 1，收集温度为 120 125的馏份； 0009 （3）以步骤（2）所得馏份为原料，置于精密精馏塔的加热釜中，进行二次精密精馏，控制精密精馏柱内的真空度为 50 150Pa，分馏比为 6 ： 1，收集温度为 120 125的馏份； 0010 (4) 以步骤（3）所得馏份为原料进轴向压缩高压柱分离：使用薄层层析硅胶为吸附剂，以沸点3060的石油醚为洗脱。

9、剂，以12L/h的洗脱速度进行洗脱，收集-榄香烯纯度为 92% 以上的洗脱液，回收洗脱液中的石油醚，得到 - 榄香烯。 0011 本发明中，优选如下的精馏柱： 0012 普通精馏柱：高度为140cm，内径为3.5cm，以直径3mm长3mm的不锈钢网卷为填料，柱效为 40 塔板数以上； 0013 精密精馏柱：高度为150cm，内径为3.5cm，以直径2mm长2mm的不锈钢网卷为填料，柱效为 60 塔板数以上。 0014 此外，优选如下的轴向压缩高压柱：规格为直径 10cm 高 100cm，制柱压力为 50MPa，使用 100 目硅胶。 0015 。

10、本发明采用一次普通精馏、二次精密精馏与轴向压缩高压柱分离相结合的方法，说明书 CN 102992940 A 3 2/3 页 4 可得到高纯度的 - 榄香烯（其平均纯度可达 9298%），解决了 - 榄香烯含量检测无对照品可用的难题。特别是轴向压缩高压柱分离中使用的填充物是经过 115 125活化的硅胶时，由于提高了硅胶的吸附性能，可进一步有效去除馏分中的杂质，提高 - 榄香烯的纯度。附图说明 0016 图 1 为 - 榄香烯的提取流程图。具体实施方式 0017 下面结合实施例详细说明本发明，但下面的实施例仅为本发明较佳的实施方式，本发明的保护范围并不局限于此，。

11、任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明披露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。 0018 实施例 1 0019 （1）以 - 榄香烯含量约为 1.8% 的莪术油 2300ml 为原料，置于精馏塔加热釜中开始精馏，控制精馏柱（高度为 140cm，内径为 3.5cm，以直径 3mm 长 3mm 的不锈钢网卷为填料，柱效为 40 塔板数以上）内的真空度为 180Pa，分馏比为 2 ： 1，收集温度为 128 135的馏份。 0020 （2）以步骤（1）所得馏份为原料，置于精密精馏塔的加热釜中，进。

12、行精密精馏，控制精密精馏柱（高度为 150cm，内径为 3.5cm，以直径 2mm 长 2mm 的不锈钢网卷为填料，柱效为 60 塔板数以上）内的真空度为 100Pa，分馏比为 4 ： 1，收集温度为 120 125的馏份。 0021 （3）以步骤（2）所得馏份为原料，置于精密精馏塔的加热釜中，进行二次精密精馏，控制精密精馏柱（高度为 150cm，内径为 3.5cm，以直径 2mm 长 2mm 的不锈钢网卷为填料，柱效为 60 塔板数以上）内的真空度为 100Pa，分馏比为 6 ： 1，收集温度为 120 125的馏份。 0022 对该步骤所得馏。

13、份进行 - 榄香烯的纯度检测，结果表明 - 榄香烯的纯度达到 90% 以上。 0023 （4）以步骤（3）所得馏份为原料进行轴向压缩高压柱（直径 10cm 高 100cm，使用 100 目硅胶，制柱压力为 50MPa，使用前用沸点 30 60的石油醚以 1000ml/min 的流速将所填充的硅胶压实）分离：以沸点 30 60的石油醚为洗脱剂，洗脱速度为 200ml/min （12L/h），每 200ml 为一洗脱段。对每一洗脱段中的 - 榄香烯纯度进行检测。 0024 （5）收集步骤（4）所得的 - 榄香烯纯度为 95% 以上的洗脱液，用减压旋转蒸发仪。

14、除去洗脱液中的石油醚，压力为 100MPa，得到 - 榄香烯。 0025 在上述方法中， - 榄香烯的纯度检测采用毛细管气相色谱法。色谱分析条件如下。 0026 色谱柱：型号 PEG-20M、直径 0.32mm、长 60m、膜厚 0.25m（大连化物所） 0027 检测器：氢火焰离子化检测器（岛津公司生产） 0028 气相色谱仪： GC-14C 气相色谱仪（岛津公司生产） 0029 色谱工作站： N2000 色谱工作站（浙江大学）说明书 CN 102992940 A 4 3/3 页 5 0030 色谱条件：柱温先设为 120，保持 5 分钟，然后以 2 / 分的速度程序升温到 200，进样口和检测器的温度分别设为230。打开氮气（60ml/min）以及氢气（40ml/min）和空气（400ml/min）的气源开关，分流比 1 ： 20，打开气相色谱仪及色谱工作站，待氮气、空气稳定后，点火，其基线稳定后，取 - 榄香烯试样 1l 进样，分别对 - 榄香烯的色谱峰和杂质的色谱峰的面积按归一法自动积分，求出 - 榄香烯的纯度。说明书 CN 102992940 A 5 1/1 页 6 图 1 说明书附图 CN 102992940 A 6 。

摘要
申请专利号：	CN201210554755.7	申请日：	2012.12.19
公开号：	CN102992940A	公开日：	2013.03.27
当前法律状态：	授权	有效性：	有权
法律详情：	授权\|\|\|实质审查的生效IPC(主分类):C07C 13/19申请日:20121219\|\|\|公开
IPC分类号：	C07C13/19; C07C7/04; C07C7/12	主分类号：	C07C13/19
申请人：	石药集团远大（大连）制药有限公司
发明人：	戴坚; 王若研; 史跃满; 李建; 赵志亮; 付冉
地址：	116600 辽宁省大连市开发区东北大街50号
优先权：
专利代理机构：	大连东方专利代理有限责任公司 21212	代理人：	贾汉生;李馨
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内容摘要

本发明提供了一种δ-榄香烯的提取方法，包括如下步骤：（1）以δ-榄香烯含量为1.5%以上的莪术油为原料进行普通精馏，精馏柱内的真空度为150～300Pa，分馏比为2：1，收集温度为128～135℃的馏份；（2）以步骤（1）所得馏份为原料进行一次精密精馏，然后以所得馏份为原料进行二次精密精馏，除了分馏比不同外（一次4：1，二次6：1），精密精馏柱内的真空度均设置为50～150Pa，收集温度为120～125℃的馏份；(3)以步骤（2）所得馏份为原料进行轴向压缩高压柱分离。本发明采用一次普通精馏、二次精密精馏与轴向压缩高压柱分离的方法，可得到高纯度的δ-榄香烯，解决了δ-榄香烯多年无对照品可用的难题。

权利要求书

权利要求书一种δ‑榄香烯的提取方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）以δ‑榄香烯含量为1.5%以上的莪术油为原料，置于精馏塔的加热釜中开始精馏，控制精馏柱内的真空度为150～300Pa，分馏比为2：1，收集温度为128～135℃的馏份；
（2）以步骤（1）所得馏份为原料，置于精密精馏塔的加热釜中，进行精密精馏，控制精密精馏柱内的真空度为50～150Pa，分馏比为4：1，收集温度为120～125℃的馏份；
（3）以步骤（2）所得馏份为原料，置于精密精馏塔的加热釜中，进行二次精密精馏，控制精密精馏柱内的真空度为50～150Pa，分馏比为6：1，收集温度为120～125℃的馏份；
(4)以步骤（3）所得馏份为原料进轴向压缩高压柱分离：使用薄层层析硅胶为吸附剂，以沸点30～60℃的石油醚为洗脱剂，以12L/h的洗脱速度进行洗脱，收集δ‑榄香烯纯度为92%以上的洗脱液，回收洗脱液中的石油醚，得到δ‑榄香烯。
根据权利要求1所述的提取方法，其特征在于，所述精馏柱的高度为140cm，内径为3.5cm，以直径3mm×长3mm的不锈钢网卷为填料，柱效为40塔板数以上；所述精密精馏柱的高度为150cm，内径为3.5cm，以直径2mm×长2mm的不锈钢网卷为填料，柱效为60塔板数以上。
根据权利要求1所述的提取方法，其特征在于，所述轴向压缩高压柱的规格为直径10cm×高100cm，制柱压力为50MPa，使用100目硅胶。

说明书

说明书δ‑榄香烯的提取方法
技术领域
本发明属于制药技术领域，具体涉及一种δ‑榄香烯的提取方法。
背景技术
榄香烯是莪术油中的有效成份，含δ‑榄香烯、β‑榄香烯、γ‑榄香烯三种同分异构体，为国家二类抗癌新药，其以明显的抗癌效果和较低的毒副作用已被广泛认可。
β‑榄香烯的提取在“以β‑榄香烯为有效成分的抗癌药物的制备方法及其组成”（CN 1200266A）中已有记载，但由于γ‑榄香烯和δ‑榄香烯是β‑榄香烯的同分异构体，因此在制备β‑榄香烯时，γ‑榄香烯和δ‑榄香烯也会一起被分离出来，需要采用较为精密的提取手段才能将其分离。目前对γ‑榄香烯及δ‑榄香烯的提取尚无报道。
此外，由于没有合适的分离提取方法，在对γ‑榄香烯和δ‑榄香烯的含量进行检测时没有对照品可以使用，从而造成药物成分中γ‑榄香烯和δ‑榄香烯的含量只能估算而不能定量。
发明内容
本发明的目的是提供一种δ‑榄香烯的提取方法。
具体而言，本发明的δ‑榄香烯的提取方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）以δ‑榄香烯含量为1.5%以上的莪术油为原料，置于精馏塔的加热釜中开始精馏，控制精馏柱内的真空度为150～300Pa，分馏比为2：1，收集温度为128～135℃的馏份；
（2）以步骤（1）所得馏份为原料，置于精密精馏塔的加热釜中，进行精密精馏，控制精密精馏柱内的真空度为50～150Pa，分馏比为4：1，收集温度为120～125℃的馏份；
（3）以步骤（2）所得馏份为原料，置于精密精馏塔的加热釜中，进行二次精密精馏，控制精密精馏柱内的真空度为50～150Pa，分馏比为6：1，收集温度为120～125℃的馏份；
(4)以步骤（3）所得馏份为原料进轴向压缩高压柱分离：使用薄层层析硅胶为吸附剂，以沸点30～60℃的石油醚为洗脱剂，以12L/h的洗脱速度进行洗脱，收集δ‑榄香烯纯度为92%以上的洗脱液，回收洗脱液中的石油醚，得到δ‑榄香烯。
本发明中，优选如下的精馏柱：
普通精馏柱：高度为140cm，内径为3.5cm，以直径3mm×长3mm的不锈钢网卷为填料，柱效为40塔板数以上；
精密精馏柱：高度为150cm，内径为3.5cm，以直径2mm×长2mm的不锈钢网卷为填料，柱效为60塔板数以上。
此外，优选如下的轴向压缩高压柱：规格为直径10cm×高100cm，制柱压力为50MPa，使用100目硅胶。
本发明采用一次普通精馏、二次精密精馏与轴向压缩高压柱分离相结合的方法，可得到高纯度的δ‑榄香烯（其平均纯度可达92~98%），解决了δ‑榄香烯含量检测无对照品可用的难题。特别是轴向压缩高压柱分离中使用的填充物是经过115～125℃活化的硅胶时，由于提高了硅胶的吸附性能，可进一步有效去除馏分中的杂质，提高δ‑榄香烯的纯度。
附图说明
图1为δ‑榄香烯的提取流程图。
具体实施方式
下面结合实施例详细说明本发明，但下面的实施例仅为本发明较佳的实施方式，本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明披露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
实施例1
（1）以δ‑榄香烯含量约为1.8%的莪术油2300ml为原料，置于精馏塔加热釜中开始精馏，控制精馏柱（高度为140cm，内径为3.5cm，以直径3mm×长3mm的不锈钢网卷为填料，柱效为40塔板数以上）内的真空度为180Pa，分馏比为2：1，收集温度为128～135℃的馏份。
（2）以步骤（1）所得馏份为原料，置于精密精馏塔的加热釜中，进行精密精馏，控制精密精馏柱（高度为150cm，内径为3.5cm，以直径2mm×长2mm的不锈钢网卷为填料，柱效为60塔板数以上）内的真空度为100Pa，分馏比为4：1，收集温度为120～125℃的馏份。
（3）以步骤（2）所得馏份为原料，置于精密精馏塔的加热釜中，进行二次精密精馏，控制精密精馏柱（高度为150cm，内径为3.5cm，以直径2mm×长2mm的不锈钢网卷为填料，柱效为60塔板数以上）内的真空度为100Pa，分馏比为6：1，收集温度为120～125℃的馏份。
对该步骤所得馏份进行δ‑榄香烯的纯度检测，结果表明δ‑榄香烯的纯度达到90%以上。
（4）以步骤（3）所得馏份为原料进行轴向压缩高压柱（直径10cm×高100cm，使用100目硅胶，制柱压力为50MPa，使用前用沸点30～60℃的石油醚以1000ml/min的流速将所填充的硅胶压实）分离：以沸点30～60℃的石油醚为洗脱剂，洗脱速度为200ml/min（12L/h），每200ml为一洗脱段。对每一洗脱段中的δ‑榄香烯纯度进行检测。
（5）收集步骤（4）所得的δ‑榄香烯纯度为95%以上的洗脱液，用减压旋转蒸发仪除去洗脱液中的石油醚，压力为100MPa，得到δ‑榄香烯。
在上述方法中，δ‑榄香烯的纯度检测采用毛细管气相色谱法。色谱分析条件如下。
色谱柱：型号PEG‑20M、直径0.32mm、长60m、膜厚0.25μm（大连化物所）
检测器：氢火焰离子化检测器（岛津公司生产）
气相色谱仪：GC‑14C气相色谱仪（岛津公司生产）
色谱工作站：N2000色谱工作站（浙江大学）
色谱条件：柱温先设为120℃，保持5分钟，然后以2℃/分的速度程序升温到200℃，进样口和检测器的温度分别设为230℃。打开氮气（60ml/min）以及氢气（40ml/min）和空气（400ml/min）的气源开关，分流比1：20，打开气相色谱仪及色谱工作站，待氮气、空气稳定后，点火，其基线稳定后，取δ‑榄香烯试样1μl进样，分别对δ‑榄香烯的色谱峰和杂质的色谱峰的面积按归一法自动积分，求出δ‑榄香烯的纯度。