一种甲硝唑缓释片及其制备方法 【技术领域】
本发明涉及一种甲硝唑缓释片及其制备方法，属于医药领域。
背景技术
甲硝唑是一种合成口服抗原虫药和抗菌药。
甲硝唑可能通过以下机理在厌氧环境下发挥抗菌活性：药物进入机体后受细胞内离子转运蛋白作用，形成一种促使药物向细胞内转运的浓度梯度。药物在细胞内形成自由基，反过来与细胞内成分起作用最终导致微生物死亡。
妇科炎症是指妇女生殖系统遭遇病毒感染所引起的疾病。世界卫生组织对中国妇女的调查表明：我国成年女性人口数字约为1.5～2亿，其中约41％的女性患有不同程度的妇科炎性疾病，已婚女性发病率更高达70％。
东一信达的《中国妇科用药市场分析报告》说，2006年妇科炎症用药市场规模为约56.8亿元，较上年增长15.56％；2007年妇科炎症用药市场将会比2006年增长11.70％，市场规模将达63.45亿元；2008年妇科炎症用药市场规模将会高达77.55亿元。
甲硝唑对大多数厌氧菌具强大抗菌作用，但对需氧菌和兼性厌氧菌无作用。抗菌谱包括脆弱拟杆菌和其他拟杆菌属、梭形杆菌、产气梭状芽胞杆菌、真杆菌、韦容球菌、消化球菌和消化链球菌等。放线菌属、乳酸杆菌属、丙酸杆菌属对本品耐药。其杀菌浓度稍高于抑菌浓度。本品的杀菌机理尚未完全阐明，厌氧菌的硝基还原酶在敏感菌株的能量代谢中起重要作用。本品的硝基被还原成一种细胞毒，从而作用于细胞的DNA代谢过程，促使细菌死亡。耐药菌往往缺乏硝基还原酶而对本品耐药。本品抗阿米巴原虫的机制为抑制其氧化还原反应，使原虫的氮链发生断裂，从而杀死原虫。
甲硝唑的用途广泛，针对多种病菌性疾病都有明显的疗效：
(1)、治疗消化性溃疡。甲硝唑治疗消化性溃疡有效，能使胃粘膜上皮细胞及其分泌功能改善，增强胃的粘摸屏障和粘液屏障。
(2)、治疗呼吸系统疾病。用甲硝唑治疗慢性支气管炎急性发作，脓胸。
(3)、治疗高脂血症。甲硝唑治疗高脂血症起效快，疗程短，副作用小。可视为速效、显效、安全的降血脂药物。
(4)、治疗口腔科疾病。用甲硝唑治疗慢性牙龈炎、单纯性牙龈出血、急慢性根尖周炎、牙周病，甲硝唑已成为口腔科的一种新型药物。
(5)、治疗妇科疾病。用于临床治疗多种阴道炎、急性盆腔炎。甲硝唑是治疗妇科感染的理想药物。
(6)、治疗皮肤科疾病。用甲硝唑外用制剂治疗毛囊炎、痤疮和脂溢性皮炎、疥疮、酒渣鼻、银屑病、足癣、丘疹性荨麻疹。甲硝唑对多种皮肤病都有良效，可能与其杀虫、抗敏及抗厌氧菌作用有关。
(7)、防治厌氧菌感染性疾病。由于甲硝唑有较强的抗厌氧菌作用，可用于治疗各系统厌氧菌所致的感染性疾病如：败血症，心内膜炎，下呼吸道感染，腹腔内感染，中枢神经系统、骨关节和皮肤软组织感染及上颌窦炎，肝脓肿，胆囊炎，慢性结肠炎和慢性前列腺炎等。同时甲硝唑还有预防阑尾炎术后切口感染。降低骨创伤后感染的发生。有显著预防术后腹腔粘连的作用。
总而言之，甲硝唑作为一种抗菌药物，应用广泛，疗效明显，是一种有市场优势的抗生素。我国生产厂家多达百余家，但热点分散，缺乏在学术和市场上均表现突出的领导性品牌。
本发明制备的甲硝唑缓释片改变药物释放形式，提高了疗效、减少了副作用、不易产生耐药、且服用方便。因此，定能在同类药物的竞争中形成一定优势。
有益效果
1、与常规制剂比较，缓释制剂释药速率平稳，接近零级速度过程，能克服普通制剂多剂量给药后所产生的“峰谷”现象。常规制剂服药后，药物浓度迅速上升至最大值，然后由于代谢，排泄及降解作用，又迅速降低，要将药物浓度控制在最小有效浓度和最大安全浓度之间比较困难；
2、可使体内有效血药浓度维持时间长，且平稳，药物利用率可达80～90％，而常规药物的利用率仅为40～60％；
3、可减少药物对胃肠道的副作用。常规制剂由于口服后在肠道中迅速崩解溶出，对胃肠道刺激大，制成控释制剂可减少副作用；
4、相比普通剂型使其疗效提高、副作用减少、不易产生耐药、服用方便、改善了患者顺应性。
【发明内容】
本发明的目的是提供一种药物释药的稳定性及用药的安全性更高的甲硝唑缓释片，具有提高疗效、减少副作用、不易产生耐药、服用方便、改善了患者顺应性等特点。
本发明的甲硝唑缓释片，其特征在于是由甲硝唑、缓释材料、填充剂、助流剂、润滑剂、湿润剂、薄膜包衣材料组成。
本发明所述的缓释片，甲硝唑有效剂量为100mg～2000mg，优选为300mg～1000mg。
本发明所述的缓释片，其特征在于所述缓释材料选自羟丙甲基纤维素、苏丽丝水分散体、乙基纤维素、甲基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、醋酸纤维素、二醋酸纤维素、三醋酸纤维素、单硬脂酸甘油酯、羟甲基纤维素中的一种或一种以上，优选羟丙甲基纤维素。
本发明所述的缓释片，其特征在于所述填充剂选自微晶纤维素、甘露醇、共聚维酮、聚维酮、低取代羟丙基纤维素、聚乙烯醇、聚邻苯二甲酸乙酸乙烯酯、聚乙二醇、海藻酸钠、壳聚糖、蔗糖、乳糖、淀粉、糊精、糖粉、交联聚乙烯比咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、预胶化淀粉、二氧化钛中的一种或一种以上，优选微晶纤维素、共聚维酮。
本发明所述的缓释片，其特征在于所述助流剂选自微粉硅胶、滑石粉、Cab-O-sil、Arosil、水合硅铝酸钠，优选微粉硅胶。
本发明所述的缓释片，其特征在于所述润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇类、月挂醇硫酸镁中的一种或一种以上，优选硬脂酸镁。
本发明所述的缓释片，其特征在于所述湿润剂选自水、甲醇、乙醇、无水乙醇、淀粉浆、三氯甲烷、丙酮、聚维酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素和/或其他纤维素类中的种或一种以上，优选水。
本发明所述的缓释片，其特征在于所述薄膜包衣材料选自乙基纤维素、淀粉、乙基纤维素水分散体、甲基纤维素、醋酸纤维素、丙烯酸树脂、欧巴代、苏丽丝中的一种或一种以上，优选欧巴代。
本发明所述的缓释片，其特征在于按重量百分比计算，其组成为：
甲硝唑 20～90％
缓释材料 0～30％
填充剂 0～20％
助流剂 0～5％
润滑剂 0～5％
湿润剂 适量
薄膜包衣材料 0～10％
本发明所述的缓释片的制备方法，其包含如下步骤：
(1)素片制备工艺
(1.1)制粒
取处方量的甲硝唑、助流剂混匀，粉碎至能过80目，备用。取处方量的缓释材料、填充剂与过80目筛后的甲硝唑、助流剂混合物一同装入湿法混合制粒机中，搅拌使混合均匀，混匀后使用雾化方式喷入适量润湿剂至制粒机中，继续搅拌使成颗粒，取出颗粒过16目筛进行湿整粒，颗粒于55℃以下通风干燥；对干燥颗粒进行水份检测，检测合格后，再用16目筛进行整粒，备用。
(1.2)压片
将制得的颗粒与处方量的润滑剂混合均匀，检测含量确定片重，用φ20×9mm浅凹冲压片，硬度控制在9～11kg范围内。
(2)薄膜包衣工艺
(2.1)包衣液的配制
将处方量的薄膜包衣材料加至处方量水中，搅拌45分钟，使全部溶解分散，配制成欧巴代浓度为5～30％的均一水分散体，备用。
(2.2)薄膜包衣
将制得的素片置高效包衣机中，进风温度加热至50～60℃左右，匀速喷入包衣液进行包衣，片床温度保持在40～45℃，包衣增重约3％，即得。
本发明所述的缓释片，其特征在于所述缓释片按照释放度测定法(中国药典2005年版二部附录XD)，采用溶出度测定法(中国药典2005年版二部XC)第一法装置，以磷酸盐缓冲液(PH6.8)900ml为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作，在1、3、6、12小时分别取溶液10ml滤过，并即时在操作容器中补充上述溶剂10ml，分别精密量取续滤液各1ml，用上述溶剂稀释成每1ml中约含甲硝唑10μg地溶液，照紫外-可见分光光度法(中国药典2005年版二部附录IV A)，在319nm的波长处分别测定吸光度；另精密称取甲硝唑对照品适量，加上述溶剂溶解并定量稀释制成每1ml中约含甲硝唑10μg的溶剂，同法测定，分别计算出每片在不同时间的释放量。本发明制备的缓释片在1、3、6和12小时的释放量应分别相应为标示量的10-25％，25-50％，50-75％和75％以上。
具体实施例
实施例1
处方：
甲硝唑 750g
羟丙基甲基纤维素(K4M) 67g
羟丙甲纤维素E5 67g
共聚维酮S-630 50g
微晶纤维素101 50g
微粉硅胶 3.8g
硬脂酸镁 4g
水 适量
共制成 1000片
薄膜包衣材料
欧巴代 24.8g
水 182g
制备工艺
1.素片制备工艺
1.1制粒
取处方量的甲硝唑、微粉硅胶混匀，粉碎至能过80目，备用。取处方量的羟丙甲纤维素(K4M)、羟丙甲纤维素(E5)、共聚维酮S-630、微晶纤维素101与过80目筛后的甲硝唑、微粉硅胶混合物一同装入湿法混合制粒机中，搅拌使混合均匀，混匀后使用雾化方式喷入适量润湿剂水至制粒机中，继续搅拌使成颗粒，取出颗粒过16目筛进行湿整粒，颗粒于50℃以下通风干燥；对干燥颗粒进行水份检测，检测合格(颗粒水份2.0～3.0％)，再用16目筛进行整粒，备用。
1.2压片
将制得的颗粒与处方量的硬脂酸镁混合均匀，检测含量确定片重，用φ20×9mm浅凹冲压片，硬度控制在9～11kg范围内。
2包衣工艺
2.1包衣液的配制
将处方量的欧巴代加至处方量水中，搅拌45分钟，使全部溶解分散，配制成欧巴代浓度为12％的均一水分散体，备用。
2.2包衣
将制得的素片置高效包衣机中，进风温度加热至50～60℃左右，匀速喷入包衣液进行包衣，片床温度保持在40～45℃，包衣增重约3％，即得。
实施例2
处方：
甲硝唑 750g
羟丙基甲基纤维素(K4M) 65g
羟丙甲纤维素E5 60g
共聚维酮S-630 50g
微晶纤维素101 50g
微粉硅胶 3.8g
硬脂酸镁 10g
水 适量
共制成 1000片
薄膜包衣材料
欧巴代 30g
水 182.3g
制备工艺
1.素片制备工艺
1.1制粒
取处方量的甲硝唑、微粉硅胶混匀，粉碎至能过80目，备用。取处方量的羟丙甲纤维素(K4M)、羟丙甲纤维素(E5)、共聚维酮S-630、微晶纤维素101与过80目筛后的甲硝唑、微粉硅胶混合物一同装入湿法混合制粒机中，搅拌使混合均匀，混匀后使用雾化方式喷入适量润湿剂水至制粒机中，继续搅拌使成颗粒，取出颗粒过16目筛进行湿整粒，颗粒于55℃以下通风干燥；对干燥颗粒进行水份检测，检测合格(颗粒水份2.0～3.0％)，再用16目筛进行整粒，备用。
1.2压片
将制得的颗粒与处方量的硬脂酸镁混合均匀，检测含量确定片重，用φ20×9mm浅凹冲压片，硬度控制在9～11kg范围内。
2包衣工艺
2.1包衣液的配制
将处方量的欧巴代加至处方量水中，搅拌45分钟，使全部溶解分散，配制成欧巴代浓度为18％的均一水分散体，备用。
2.2包衣
将制得的素片置高效包衣机中，进风温度加热至50～60℃左右，匀速喷入包衣液进行包衣，片床温度保持在40～45℃，包衣增重约2％，即得。
为考察本发明制备的缓释片体外释放效果，按照释放度测定法(中国药典2005年版二部附录XD)，采用溶出度测定法(中国药典2005年版二部XC)第一法装置，以磷酸盐缓冲液(PH6.8)900ml为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作，在1、3、6、12小时分别取溶液10ml滤过，并即时在操作容器中补充上述溶剂10ml，分别精密量取续滤液各1ml，用上述溶剂稀释成每1ml中约含甲硝唑10μg的溶液，照紫外-可见分光光度法(中国药典2005年版二部附录IV A)，在319nm的波长处分别测定吸光度；另精密称取甲硝唑对照品适量，加上述溶剂溶解并定量稀释制成每1ml中约含甲硝唑10μg的溶剂，同法测定，分别计算出每片在不同时间的释放量。
本发明制备的缓释片在1、3、6和12小时的释放量应分别相应为标示量的10-25％，25-50％，50-75％和75％以上。
两个实施例制备的甲硝唑缓释片，释放特征为：
二个实施例制备的甲硝唑缓释片释放曲线图见附图1。