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新型双酰胺衍生物及其制备和应用.pdf

  • 上传人:v****
  • 文档编号:5252302
  • 上传时间:2018-12-30
  • 格式:PDF
  • 页数:31
  • 大小:2.22MB
  • 摘要
    申请专利号:

    CN201410519816.5

    申请日:

    2014.09.26

    公开号:

    CN104402785A

    公开日:

    2015.03.11

    当前法律状态:

    撤回

    有效性:

    无权

    法律详情:

    发明专利申请公布后的视为撤回IPC(主分类):C07C 323/42申请公布日:20150311|||实质审查的生效IPC(主分类):C07C323/42申请日:20140926|||公开

    IPC分类号:

    C07C323/42; C07C319/20; C07C317/28; C07C315/04; C07C335/40; C07C233/76; C07C231/02; A61K31/166; A61K31/277; A61K31/17; A61P35/00

    主分类号:

    C07C323/42

    申请人:

    南开大学

    发明人:

    李正名; 陈有为; 刘艾林; 李玉新; 王宝雷; 潘里; 万莹莹; 刘敬波; 陈伟

    地址:

    300071天津市南开区卫津路94号南开大学元素有机化学研究所

    优先权:

    专利代理机构:

    代理人:

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    内容摘要

    本发明涉及一种新型双酰胺衍生物及其制备和应用。具有如下通式:各基团如权利要求1所示。本发明具有很好的抗肿瘤活性。包括肺癌、肝癌和肠癌。部分化合物对三种癌细胞菌株的体外抑制率均高于对照样5-氟尿嘧啶,部分化合物对对肺腺癌(A549)、肝癌(Bel7402)和肠癌(HCT-8)三种癌细胞菌株的体外抑制率高于85%,大部分化合物肝癌(Bel7402)细胞菌株的体外抑制率高于80%。本发明有望成为抗肿瘤药物。

    权利要求书

    权利要求书
    1.  一类双酰胺衍生物(I),其特征在于具有以下结构式: 

    式中:X是C或者N; 
    R1是H、卤素、氰基、硝基、氨基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C1-C6酰基、卤代C1-C6酰基、C1-C6烷基酰氨基、卤代C1-C6烷基酰氨基、C1-C6烷基氨基、卤代C1-C6烷基氨基、C1-C6烷硫基、卤代C1-C6烷硫基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、苯基、氯代苯基、苯氧基、卤代苯氧基、苯磺酰基、卤代苯磺酰基; 
    R2是C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷硫基、卤代C1-C6烷硫基、C2-C6烯氧基、卤代C2-C6烯氧基、C2-C6炔氧基、卤代C2-C6炔氧基、C2-C6烷酰氧基或卤代C2-C6烷酰氧基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷硫基C1-C6烷基、或
    m是0,1或2; 
    n是0或1; 
    R3是H、氰基、硝基,硫氰基、羟基、胍基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C1-C6烷基酰基、卤代C1-C6烷基酰基、氨基烷基酰基、氨基硫代羰基、卤代乙酰氨基硫代羰基; 
    R4是H、氰基、硝基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基; 
    R5是H、氰基、硝基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基; 
    R6是H、氰基、硝基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基;R7是H、C1-C6烷基; 
    R7是H、氰基、硝基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基; 
    R8是H、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C2-C6环烷基; 
    R9是H、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C2-C6环烷基; 
    R10是卤代乙酰基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、苯基、苯氧基、苄基、苯甲酰胺、苯氨基、5或6元杂环芳环基、萘基或芳族的8,9或10元稠合的杂双环体系,每个环或者环系任选的被1-5个各自独立的取代基所取代,这些取代基各自独立自卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基酰基、卤代C1-C6烷基酰基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、卤代C2-C6烯基、烷基硫基、卤代烷基硫基、烷基砜基、卤代烷基砜基,C1-C6烷氧基羰基、卤代C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基氨基羰基、卤代C1-C6烷基氨基羰基,C1-C6烷基磺酰基、卤代C1-C6烷基磺酰基、 
    在上述化合物的定义中,所用术语不论单独使用还是用在复合词中,代表如下取代基: 
    卤素为氟、氯、溴或碘; 
    烷基为直链或支链烷基; 
    卤代烷基为直链或支链烷基,在这些烷基上的氢原子可以部分或全部被卤原子取代; 
    烯基为有2-6个碳原子的直链或支链并可在任何位置上存在有双键; 
    炔基为有2-6个碳原子的直链或支链并可在任何位置上存在有三键; 
    五元或六元杂环中杂原子为N,O和S。 

    2.  根据权利要求1所述的双酰胺衍生物,其特征在于: 
    X是C或者N; 
    R1是H、卤素、氰基、硝基、氨基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、环己基、一氯甲基、一氯乙基、二氯乙基、溴甲基,氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、七氟异丙基、甲氧基、氯甲氧基、氟甲氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、乙氧基、氟乙氧基、氯乙氧基、丙氧基、乙酰基、一氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、溴乙酰基、甲酰胺基、乙酰氨基、氯乙酰氨基,氟乙酰氨基、甲硫基、氯甲硫基、氟甲硫基、甲磺酰基、卤代甲磺酰基; 
    R2是C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷硫基、卤代C1-C6烷硫基、C2-C6烯氧基、卤代C2-C6烯氧基、C2-C6炔氧基、卤代C2-C6炔氧基、C2-C6烷酰氧基或卤代C2-C6烷酰氧 基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷硫基C1-C6烷基、或
    m是0,1或2; 
    n是0或1; 
    R3是H、氰基、硝基,硫氰基、羟基、胍基、三氟乙酰基、三氟乙酰氨基乙酰基、氨基硫代羰基; 
    R4、R5、R6、R7是H、氰基、硝基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、一氯甲基、一氯乙基、二氯乙基、溴甲基,氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、氯甲氧基、氟甲氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、乙氧基、氟乙氧基、氯乙氧基; 
    R8、R9是H、甲基; 
    R10是卤代乙酰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、一氯甲基、一氯乙基、二氯乙基、溴甲基,氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、氯甲氧基、氟甲氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、乙氧基、氟乙氧基、氯乙氧基、氯乙烯基、苯基、苯氧基、苄基、苯甲酰胺、苯氨基、5或6元杂环芳环基、萘基或芳族的8,9或10元稠合的杂双环体系,每个环或则环系任选的被1-5个各自独立的取代基所取代,这些取代基各自独立自卤素、氰基、硝基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、一氯甲基、一氯乙基、二氯乙基、溴甲基,氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、七氟异丙基、甲氧基、氯甲氧基、氟甲氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、乙氧基、氟乙氧基、氯乙氧基、氯乙烯基、甲硫基、氯甲硫基、甲砜基、氯甲砜基,乙酰基、一氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、溴乙酰基、甲氨基羰基、氯甲氨基羰基、甲氧基羰基、氯甲氧基羰基、甲酰胺基,氯甲酰胺基、甲酰氧基、氯甲酰氧基、甲磺酰基,氯甲磺酰基。 

    3.  根据权利要求1所述的双酰胺衍生物,其特征在于: 
    X是C和N 
    R1是H、卤素、CN、NO2、NH2、乙酰氨基、一氯乙酰氨基、二氯乙酰氨基; 
    R2是C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、或R3是氰基、三氟乙酰基、氨基乙酰基、三氟乙酰氨基乙酰基、乙酰氨基乙酰基; 
    R8、R9是H、甲基; 
    R10是取代苯基,环被1-5个各自独立的取代基所取代,这些取代基各自独立自卤素、氰基、硝基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、一氯乙基、甲氧基、氯甲氧基、乙氧基、氟乙氧基、一氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、溴乙酰基、甲氨基羰基、氯甲氨基羰基、甲氧基羰基、氯甲氧基羰基。 

    4.  根据权利要求1所述的双酰胺衍生物,其特征在于它们是如下合成的化合物: 
    化合物1:N1-(5-氯乙酰基-2-甲基苯基)-3-碘-N2-(2-甲基-1-(甲硫基)-2-丙基)邻苯二甲酰胺; 
    化合物2:N1-(5-二氯乙酰基-2-甲基苯基)-3-碘-N2-(2-甲基-1-(甲硫基)-2-丙基)邻苯二甲酰胺; 
    化合物3:N1-(5-二氯乙酰基-2-甲基苯基)-3-硝基-N2-(2-甲基-1-(甲硫基)-2-丙基)邻苯二甲酰胺; 
    化合物4:N1-(5-二氯乙酰基-2-甲基苯基)-3-硝基-N2-(2-甲基-1-(甲磺酰基)-2-丙基)邻苯二甲酰胺; 
    化合物5:N1-(5-二氯乙酰基-2-甲基苯基)-N2-(2-甲基-1-(甲硫基)-2-丙基)邻吡啶二甲酰胺; 
    化合物6:N1-(5-二氯乙酰基-2-甲基苯基)-N2-(2-甲基-1-(甲磺酰基)-2-丙基)邻吡啶二甲酰胺; 
    化合物7:N1-(5-二氯乙酰基-2,6-二甲基苯基)-3-碘-N2-(2-甲基-1-(甲硫基)-2-丙基)邻苯二甲酰胺; 
    化合物8:N1-(5-二氯乙酰基-2,6-二甲基苯基)-3-碘-N2-(2-甲基-1-(甲磺酰基)-2-丙基)邻苯二甲酰胺; 
    化合物9:N1-(4-二氯乙酰基苯基)-3-碘-N2-(2-甲基-1-(甲硫基)-2-丙基)邻苯二甲酰胺; 
    化合物10:N1-(4-二氯乙酰基苯基)-3-碘-N2-(2-甲基-1-(甲磺酰基)-2-丙基)邻苯二甲酰胺; 
    化合物11:N1-(5-二氯乙酰基-2-甲基苯基)-3-碘-N2-(2-氯乙基)邻苯二甲酰胺; 
    化合物12:N1-(5-二氯乙酰基-2-甲基苯基)-3-硝基-N2-(2-氯乙基)邻苯二甲酰胺。 

    5.  权利要求1所述的双酰胺衍生物的制备方法,其特征在于包括如下的步骤: 
    双酰胺衍生物(I)合成方法一: 

    通式II化合物与通式III化合物,摩尔比1∶1,溶于有机溶剂中,然后加入有机碱,在室温下反应0.5-48小时,然后加入适量酸酸化制得化合物IV,直接下一步加入有机溶剂,然后加入有机碱和甲基磺酰氯,甲基磺酰氯和化合物IV的摩尔比为1∶1,在温度10℃以下反应0.5-3小时,制得化合物V,将一当量的化合物vI加入到上一个反应体系中,然后加入适量有机碱,在温度为-10℃到沸点下反应0.5-48小时制得目标化合物VII;化合物VII在冰浴条件下溶于含有机碱的有机溶剂中,然后加入化合物VIII,在0℃至室温条件下反应3-24h得到目标化合物I,;反应式中各基团如权利要求1所示。 
    双酰胺衍生物(I)合成方法二: 

    通式II化合物与通式VI化合物,摩尔比为1∶1,溶于乙酸中,在沸点下反应0.5-12小时制得目标化合物IX;通式IX化合物和通式III化合物,摩尔比为1∶1,溶于有机溶剂中,然后加入适量的酸或碱,在温度为-10℃到沸点下反应0.5-48小时制得化合物X。化合物X在冰浴条件下溶于含有机碱的有机溶剂中,然后加入化合物XI,在0℃至室温条件下反应3-24h得到目标化合物I;反应式中各基团如权利要求1所示;R2除外,R2为C1-C5直连烷基或卤代烷基;所述的有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、苯、甲苯、二甲苯、正己烷、环己烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜;所述的酸选自:甲基磺酸、苯磺酸、对甲基苯磺酸、乙酸、磷酸酯,或盐酸、硫酸或磷酸。 

    6.  根据权利要求5所述的制备方法,其特征在于所述的碱选自有机碱:三乙胺、吡啶、1,8-二氮杂-双环(5,4,0)十一碳-7-烯或N,N-二甲基苯胺;或无机碱:氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、甲醇钠、叔丁醇钠或叔丁醇钾;所述的氧化剂为高锰酸钾、m-CPBA、NaClO2、NaIO4/RuO2、H2O2或臭氧。 

    7.  权利要求1-4任一所述的双酰胺衍生物及其新型中间体在制备抗肿瘤药物中的应用。 

    8.  权利要求1-4任一所述的双酰胺衍生物或其药学上可接受的盐或其位置异构体、立体异构体、光学异构体、顺反异构体或任何比例的它们的混合物在制备抗肿瘤药物中的应用,包括肺癌,肝癌或肠癌。 

    9.  一种药物组合物,包含至少一种药学上可接受的载体和如权利要求1所定义的式I化合物或其溶剂化物。 

    10.  权利要求9所述的药物组合物在制备抗肿瘤药物方面的应用。 

    说明书

    说明书新型双酰胺衍生物及其制备和应用
    技术领域
    本发明涉及新化合物的制备方法和应用,具体是新型双酰胺类衍生物的制备方法与作为制备抗肿瘤药物的应用。
    背景技术
    肿瘤是人类面临的一个全球性难题,这类致命的疾病所引发的死亡率排在导致人类死亡病因的首位。目前化学药物治疗在解决恶性肿瘤问题中占有非常重要的地位。比如直接作用于DNA的药物:氮甲(formylmerphalan)、环磷酰胺(cyclophophamide)、卡莫司汀(carmusrtin)、喜树碱及其衍生物等;抗代谢抗肿瘤的药物:5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)、盐酸阿糖胞苷(cytarabine hydrochloride)等;抗有丝分裂的药物和基于肿瘤信号转导机制的药物等等。科学工作者们一直致力于发现高效新型的抗肿瘤药物。在现有技术中,如本发明所示结构新颖的双酰胺类衍生物的制备及其抗肿瘤活性的应用尚未见报道。
    发明内容
    本发明的目的在于提供一种式I所示的新型双酰胺类衍生物的合成方法及其在制备抑制肿瘤细胞活性方面药物的应用。
    本发明提供的双酰胺衍生物具有如下通式:

    式中:X是C或者N。
    R1是H、卤素、氰基、硝基、氨基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C1-C6酰基、卤代C1-C6酰基、C1-C6烷基酰氨基、卤代C1-C6烷基酰氨基、C1-C6烷基氨基、卤代C1-C6烷基氨基、C1-C6烷硫基、卤代C1-C6烷硫基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、苯基、氯代苯基、苯氧基、卤代苯氧基、苯磺酰基、卤代苯磺酰基。
    R2是C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷硫基、卤代C1-C6烷硫基、C2-C6烯氧基、卤代C2-C6烯氧基、C2-C6炔氧基、卤代C2-C6炔氧基、C2-C6烷酰氧基或卤代C2-C6烷酰氧基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷硫基C1-C6烷基、或
    m是0,1或2;n是0或1。
    R3是H、氰基、硝基,硫氰基、羟基、胍基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C1-C6烷基酰基、卤代C1-C6烷基酰基、氨基烷基酰基、氨基硫代羰基、卤代乙酰氨基硫代羰基。
    R4是H、氰基、硝基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基;
    R5是H、氰基、硝基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基;
    R6是H、氰基、硝基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基;R7是H、C1-C6烷基。
    R7是H、氰基、硝基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基;R7是H、C1-C6烷基。
    R8是H、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C2-C6环烷基。
    R9是H、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C2-C6环烷基。
    R10是卤代乙酰基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、苯基、苯氧基、苄基、苯甲酰胺、苯氨基、5或6元杂环芳环基、萘基或芳族的8,9或10元稠合的杂双环体系,每个环或则环系任选的被1-5个各自独立的取代基所取代,这些取代基各自独立自卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基酰基、卤代C1-C6烷基酰基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、卤代C2-C6烯基、烷基硫基、卤代烷基硫基、烷基砜基、卤代烷基砜基,C1-C6烷氧基羰基、卤代C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基氨基羰基、卤代C1-C6烷基氨基羰基,C1-C6烷基磺酰基、卤代C1-C6烷基磺酰基。
    在上述化合物的定义中,所用术语不论单独使用还是用在复合词中,代表如下取代基:
    卤素为氟、氯、溴或碘;烷基为直链或支链烷基;卤代烷基为直链或支链烷基,在这些烷基上的氢原子可以部分或全部被卤原子取代;烯基为有2-6个碳原子的直链或支链并可在任何位置上存在有双键;炔基为有2-6个碳原子的直链或支链并可在任何位置上存在有三键;五元或六元杂环中杂原子为N,O和S。
    可选地,X是C或者N。
    R1是H、卤素、氰基、硝基、氨基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、环己基、一氯甲基、一氯乙基、二氯乙基、溴甲基,氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、七氟异丙基、甲氧基、氯甲氧基、氟甲氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、乙氧基、氟乙氧基、氯乙氧基、丙氧基、乙酰基、一氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、溴乙酰基、甲酰胺基、乙酰氨基、氯乙酰氨基,氟乙酰氨基、甲硫基、氯甲硫基、氟甲硫基、甲磺酰基、卤代甲磺酰基。
    R2是C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷硫基、卤代C1-C6烷硫基、C2-C6烯氧基、卤代C2-C6烯氧基、C2-C6炔氧基、卤代C2-C6炔氧基、C2-C6烷酰氧基或卤代C2-C6烷酰氧基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷硫基C1-C6烷基、或
    m是0,1或2;n是0或1。
    R3是H、氰基、硝基,硫氰基、羟基、胍基、三氟乙酰基、三氟乙酰氨基乙酰基、氨基硫代羰基。
    R4、R5、R6、R7是H、氰基、硝基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、一氯甲基、一氯乙基、二氯乙基、溴甲基,氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、氯甲氧基、氟甲氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、乙氧基、氟乙氧基、氯乙氧基。
    R8、R9是H、甲基。
    R10是卤代乙酰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、一氯甲基、一氯乙基、二氯乙基、溴甲基,氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、氯甲氧基、氟甲氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、乙氧基、氟乙氧基、氯乙氧基、氯乙烯基、苯基、苯氧基、苄基、苯甲酰胺、苯氨基、5或6元杂环芳环基、萘基或芳族的8,9或10元稠合的杂双环体系,每个环或 则环系任选的被1-5个各自独立的取代基所取代,这些取代基各自独立自卤素、氰基、硝基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、一氯甲基、一氯乙基、二氯乙基、溴甲基,氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、七氟异丙基、甲氧基、氯甲氧基、氟甲氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、乙氧基、氟乙氧基、氯乙氧基、氯乙烯基、甲硫基、氯甲硫基、甲砜基、氯甲砜基,乙酰基、一氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、溴乙酰基、甲氨基羰基、氯甲氨基羰基、甲氧基羰基、氯甲氧基羰基、甲酰胺基,氯甲酰胺基、甲酰氧基、氯甲酰氧基、甲磺酰基,氯甲磺酰基。
    更优选,X是C和N。
    R1是H、卤素、CN、NO2、NH2、乙酰氨基、一氯乙酰氨基、二氯乙酰氨基。
    R2是C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、或R3是氰基、三氟乙酰基、氨基乙酰基、三氟乙酰氨基乙酰基、乙酰氨基乙酰基。
    R8、R9是H、甲基。
    R10是取代苯基,环被1-5个各自独立的取代基所取代,这些取代基各自独立自卤素、氰基、硝基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、一氯乙基、甲氧基、氯甲氧基、乙氧基、氟乙氧基、一氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、溴乙酰基、甲氨基羰基、氯甲氨基羰基、甲氧基羰基、氯甲氧基羰基。
    本发明提供的双酰胺衍生物制备方法包括的步骤:
    双酰胺衍生物(I)合成方法一:

    通式II化合物与通式III化合物,摩尔比1∶1,溶于有机溶剂中,然后加入有机碱,在室温下反应0.5-48小时,然后加入适量酸酸化制得化合物IV,直接下一步加入有机溶剂,然后加入有机碱和甲基磺酰氯,甲基磺酰氯和化合物IV的摩尔比为1∶1,在温度10℃以下反应0.5-3小时,制得化合物V,将一当量的化合物VI加入到上一个反应体系中,然后加入适量有机碱,在温度为-10℃到沸点下反应0.5-48小时制得目标化合物VII;化合物VII在冰浴条件下溶于含有机碱的有机溶剂中,然后加入化合物VIII,在0℃至室温条件下反应3-24h得到目标化合物I,;反应式中各基团如权利要求1所示。
    所述的有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、苯、甲苯、二甲苯、正己烷、环己烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。
    所述的酸选自:甲基磺酸、苯磺酸、对甲基苯磺酸、乙酸、磷酸酯,或盐酸、硫酸或磷酸;
    所述的碱选自有机碱:三乙胺、吡啶、1,8-二氮杂-双环(5,4,0)十一碳-7-烯或N,N-二甲基苯胺;
    双酰胺衍生物(I)合成方法二:

    通式II化合物与通式VI化合物,摩尔比为1∶1,溶于乙酸中,在沸点下反应0.5-12小时制得目标化合物IX;通式IX化合物和通式III化合物,摩尔比为1∶1,溶于有机溶剂中,然后加入适量的酸或碱,在温度为-10℃到沸点下反应0.5-48小时制得化合物X。化合物X在冰浴条件下溶于含有机碱的有机溶剂中,然后加入化合物XI,在0℃至室温条件下反应3-24h得到目标化合物I;反应式中各基团如权利要求1所示;R2除外,R2为C1-C5直连烷基或卤代烷基。
    所述的有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、苯、甲苯、二甲苯、正己烷、环己烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。
    所述的酸选自:甲基磺酸、苯磺酸、对甲基苯磺酸、乙酸、磷酸酯,或盐酸、硫酸或磷酸。
    所述的碱选自有机碱:三乙胺、吡啶、1,8-二氮杂-双环(5,4,0)十一碳-7-烯或N,N-二甲基苯胺;或无机碱:氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、甲醇钠、叔丁醇钠或叔丁醇钾;
    本发明还包括通式I化合物药学上可接受的盐。
    本发明还提供一种药物组合物,至少包含一种药学上可接受的载体和式I化合物或其溶剂化物。
    本发明还提供式I化合物或其溶剂化物药物组合物在制备抗肿瘤(例如:人肺癌细胞,人肝细胞性肝癌细胞,回盲肠癌细胞)药物方面的应用。特别是在制备治疗实体瘤药物方面的应用,药物的剂型包括注射剂、口服可接受的制剂、局部用药制剂、喷雾剂或者滴剂。
    本发明的双酰胺类衍生物,具有很好的抗肿瘤活性。特别是通过对人肺腺癌(A549)、 肝癌(Bel7402)和肠癌(HCT-8)三种癌细胞菌株体外抑制试验,证实本发明的双酰胺衍生物具有很好的抗肿瘤活性,部分化合物对三种癌细胞菌株的体外抑制率均高于对照样5-氟尿嘧啶,部分化合物对对肺腺癌(A549)、肝癌(Bel7402)和肠癌(HCT-8)三种癌细胞菌株的体外抑制率高于85%,大部分化合物肝癌(Bel7402)细胞菌株的体外抑制率高于80%。
    本发明的新型苯双酰胺衍生物对肿瘤细胞具有显著的细胞毒活性,有望成为抗肿瘤药物。
    具体实施方式
    以下结合实施例来进一步说明本发明,其目的是能更好的理解本发明的内容乃体现本发明的实质性特点,因此所举之例不应视为对本发明保护范围的限制。
    实施例中未注明具体条件的实验方法,通常按照常规条件以及手册中所述的条件,或按照制造厂商所建议的条件;所用的设备、材料、试剂等,如无特殊说明,均可从商业途径得到。
    实施例1
    N1-(5-(2,2-二氯乙酰基)-2-甲基苯基)-3-碘-N2-(2-甲基-1-(1-硫甲基)-2-丙基)邻苯二甲酰胺(衍生物01)的合成:
    步骤A:制备2-碘-6-羧基-N-(1,1-二甲基-2-甲硫基乙基)苯甲酰胺
    3-碘代邻苯二甲酸酐(2.74g)、1-甲硫基-2-甲基-2-氨基丙烷(1.19g)和三乙胺(1.00g)混合溶于适量二氯甲烷中。反应混合物搅拌反应12h,后处理得黄色固体2-碘-6-羧基-N-(1,1-二甲基-2-甲硫基乙基)苯甲酰胺。收率75%,m.p.127-128℃。
    步骤B:制备N-乙酰基-2-甲基苯胺.
    2-甲基苯胺(5.1g)、三乙胺(10.1g)和乙酰氯(3.9g)溶于适量二氯甲烷中,室温下搅拌2h。后处理得到N-乙酰基-2-甲基苯胺.Yield 95%,m.p.108-109℃。
    步骤C:制备N-(5-(2,2-二氯乙酰基)-2-甲基苯基)乙酰胺
    N-乙酰基-2-甲基苯胺(2.98g)、乙酰氯(3.12g)、三氯化铝(8.54g)溶于1,2-二氯乙烷。混合物加热搅拌24小时。后处理得到浅黄色固体。产率78%,m.p.157-158℃。
    步骤D:制备2-甲基-5-二氯乙酰基苯胺
    N-(5-(2,2-二氯乙酰基)-2-甲基苯基)乙酰胺(1.1g)和的稀盐酸溶于甲醇,加热到回流反应8h。当后处理得到黄色固体2-甲基-5-二氯乙酰基苯胺。产率95%,m.p.70-71℃。
    步骤E:制备N1-(5-(2,2-二氯乙酰基)-2-甲基苯基)-3-碘-N2-(2-甲基-1-(1-硫甲基)-2-丙基) 邻苯二甲酰胺
    2-碘-6-羧基-N-(1,1-二甲基-2-甲硫基乙基)苯甲酰胺(1.97g)、三乙胺(0.50g)溶于二氯甲烷溶液,保持温度5℃以下滴加溶有甲磺酰氯(0.57g)的二氯甲烷溶液,反应混合物在冰浴中搅拌反应完全,然后缓慢滴加溶有2-甲基-5-二氯乙酰基苯胺(1.09g)的二氯甲烷溶液,室温搅拌反应,后处理得白色固体搅拌-(4-(2,2-二氯乙酰基)-2-甲基苯基)-3-碘-N2-(2-甲基-1-(1硫甲基)丙烷-2-基)邻苯二甲酰胺。
    实施例二:
    N1-(5-(2,2-二氯乙酰基)-2-甲基苯基)-3-碘-N2-(2-甲基-1-(1-甲磺酰基)-2-丙基)邻苯二甲酰胺(衍生物02)的合成:
    将N1-(5-(2,2-二氯乙酰基)-2-甲基苯基)-3-碘-N2-(2-甲基-1-(1-硫甲基)-2-丙基)邻苯二甲酰胺(0.30g)、间氯过氧苯甲酸(0.17g)溶于四氢呋喃中,室温下搅拌,后处理得到白色终产物N1-(5-(2,2-二氯乙酰基)-2-甲基苯基)-3-碘-N2-(2-甲基-1-(1-甲磺酰基)-2-丙基)邻苯二甲酰胺。
    实施例三:
    N1-(5-(2,2-二氯乙酰基)-2-甲基苯基)-3-碘-N2-(2-甲基-1-(1-(N-氨基羰基硫代羰基)甲硫基)-2-丙基)邻苯二甲酰胺(衍生物03)的合成:
    冰浴下,将N1-(5-(2,2-二氯乙酰基)-2-甲基苯基)-3-碘-N2-(2-甲基-1-(1-硫甲基)-2-丙基)邻苯二甲酰胺(0.30g),醋酸碘代苯(0.134g),氰氨(0.1g,1.5mmol)溶于四氢呋喃中,升温至室温搅拌,后处理得白色固体N1-(5-(2,2-二氯乙酰基)-2-甲基苯基)-3-碘-N2-(2-甲基-1-(1-(N-氨基羰基硫代羰基)甲硫基)-2-丙基)邻苯二甲酰胺。
    实施例四:
    N1-(4-氰基苯基)-3-碘-N2-(2-甲基-1-(1-甲硫基)-2-丙基)邻苯二甲酰胺(化合物35)
    步骤A:制备4-硝基苯腈
    4-硝基苯甲醛(7.56g),300mL氨水和碘单质(13.9g)溶于四氢呋喃,室温下搅拌,后处理得到白色固体4-硝基苯腈,收率75%,m.p.115-116℃。
    步骤B:制备4-氰基苯胺
    4-硝基苯腈(2.16g)和0.216g钯碳溶于甲醇,再通入氢气,室温下搅拌。后处理得到浅黄色固体4-氰基苯胺,产率85%,m.p.75-76℃。
    步骤C:制备N1-(4-氰基苯基)-3-碘-N2-(2-甲基-1-(1-甲硫基)-2-丙基)邻苯二甲酰胺
    2-碘-6-羧基-N-(1,1-二甲基-2-甲硫基乙基)苯甲酰胺(1.97g)、三乙胺(0.50g)溶于二 氯甲烷溶液,保持温度5℃以下滴加溶有甲磺酰氯(0.57g),反应完全后加入4-氰基苯胺(0.59g),室温搅拌后处理得白色固体N1-(4-氰基苯基)-3-碘-N2-(2-甲基-1-(1-甲硫基)-2-丙基)邻苯二甲酰胺。
    实施例五:N1-(5-(2,2-二氯乙酰基)-2-甲基苯基)-3-碘-N2-(2-氯乙基)邻苯二甲酰胺(衍生物421)
    步骤A:制备2-碘-6-羧基-N-(2-氯乙基)苯甲酰胺
    3-碘代邻苯二甲酸酐(2.74g)、2-氯乙胺盐酸盐(1.39g)和三乙胺(2.40g,24mmol)溶于二氯甲烷溶液,混合物搅拌反应12h,后处理得到白色固体2-碘-6-羧基-N-(2-氯乙基)苯甲酰胺,收率76%。
    步骤B:制备N1-(5-(2,2-二氯乙酰基)-2-甲基苯基)-3-碘-N2-(2-氯乙基)邻苯二甲酰胺
    2-碘-6-羧基N-(1,1-二甲基-2-甲硫基乙基)苯甲酰胺(1.97g)、三乙胺(0.50g)溶于二氯甲烷溶液,保持温度5℃以下滴加溶有甲磺酰氯(0.57g),混合物在冰浴中反应完全,然后加入2-甲基-5-二氯乙酰基苯胺(1.09g),室温搅拌反应,后处理得白色固体N1-(5-(2,2-二氯乙酰基)-2-甲基苯基)-3-碘-N2-(2-氯乙基)邻苯二甲酰胺。
    现将根据实施例1~5的制备方法而采用不同的原料制备的该类衍生物01~508,列入表1a~1c,部分衍生物1H NMR(Bruker AV400 spectrometer using tetramethylsilane as the internal standard)数据列入表2。
    本发明的部分化合物结构式如下:
    表1a








    表1b




    表1c



    表2



    实施例六:本发明提供的邻苯二甲酰胺类衍生物的抗肿瘤活性
    1)抗肿瘤活性实验原理
    四氮唑[MTT,3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyl-tetrazolium bromide]是一种能接受氢原子的染料。活细胞线粒体中与NADP相关的脱氢酶在细胞内可将黄色的MTT转化成不溶性的蓝紫色的formazon,而死细胞则无此功能。用DMSO溶解formazon后,在一定波长下用酶标仪测定光密度值,既可定量测出细胞的存活率。
    2)抗肿瘤活性实验方法
    A实验材料:A549(人肺癌细胞),BEL-7402(人肝细胞性肝癌细胞),HCT-8(回盲肠癌细胞),5-Fu(5-氟尿嘧啶),1640培养基(A549、HCT-8),MEM培养基(BEL7402),胎牛血清,噻唑蓝(MTT),二甲基亚砜(DMSO),生理盐水,96孔细胞培养板(Costar),水套式CO2细胞培养箱(Sanyo,日本),M5微孔读板机(MD,美国)。
    B:试验步骤
    a.选用对数生长期的贴壁A549(人肺癌细胞),BEL-7402(人肝细胞性肝癌细胞),HCT-8(回盲肠癌细胞)三种肿瘤细胞(中国医学科学院药物研究所国家药物筛选中心细胞库提供),分别用胰酶消化后,用10%小牛血清的RPMI1640培养液配成15000个/ml的细胞悬液,接种在96孔培养板中,每孔接种190μl,37℃,5%CO2培养24h。
    b.实验组加样品10μl,每孔终体积为200μl,用1640培养液补足。37℃,5%CO2培养3d。
    c.弃上清液,每孔加入100μl新鲜配制的0.5mg/ml MTT的无血清培养液,37℃继续培养4h。小心弃上清,并加入150μl DMSO溶解MTT formazon沉淀,用微型振荡器混匀,在酶标仪上测定波长544nm处的光密度值。
    3)抗肿瘤活性实验方法
    a.细胞抑制率计算
    肿瘤细胞生长抑制率(%)=(OD对照-OD实验)/(OD对照-OD空白)X 100%
    阳性评价标准:抑制率大于50%。
    b.IC50值计算
    式样浓度对数值与细胞抑制率线性回归,利用软件(GWBASIC软件)计算试样针对细胞的半数抑制浓度IC50值。
    通过体外细胞毒试验,得到如下结果:
    表3部分化合物在5μg/mL的浓度下的细胞抑制率

    表中抑制率等级:A级为>50%,B级为50%~20%,C级为<20%。
    部分化合物活性超过对照药5-氟尿嘧啶(5-fu)举例如下表5:
    表4化合物01和02对BEL-7402,HCT-8和A549的IC50值

    从表3可以看出本发明的大部分双酰胺类衍生物在测试浓度下对A549(人肺癌细胞),BEL-7402(人肝细胞性肝癌细胞),HCT-8(回盲肠癌细胞)三种肿瘤细胞有非常好的抑制效果,大部分衍生物的抑制率都超过对照样5-fu(5-氟尿嘧啶),从表4可以看出已测试的化合物01和化合物02的部分IC50值均小于对照样5-fu(5-氟尿嘧啶)。因此,本发明的新型双酰胺衍生物具有很好的抗肿瘤活性。

    关 键  词:
    新型 双酰胺 衍生物 及其 制备 应用
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