一种头孢克肟组合物咀嚼片及其制备方法.pdf

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1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201410735361.0 (22)申请日 2014.12.05 A61K 9/20(2006.01) A61K 31/546(2006.01) A61K 47/36(2006.01) A61K 47/26(2006.01) A61P 31/04(2006.01) (71)申请人 海南卫康制药 （潜山） 有限公司 地址 246300 安徽省安庆市潜山县梅城镇彭 岭工业区 (72)发明人 汪志琼 汪宁卿 李珠珠 饶经纬 李彪 (74)专利代理机构 安徽信拓律师事务所 34117 代理人 娄尔玉 (54) 发明名称 一种头孢克肟组合物咀嚼片。

2、及其制备方法 (57) 摘要 本发明提供一种头孢克肟组合物咀嚼片及其 制备方法， 涉及医药及医药生产技术领域， 包含头 孢克肟、 淀粉、 蔗糖， 该片剂克服了普通咀嚼片的 缺点， 减少了头孢克肟咀嚼片中辅料种类和用量， 该药物制剂性能优良， 生物利用度高， 稳定性良 好， 患者接受度高， 无砂砾感， 具有重要的临床应 用价值。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书8页 附图1页 (10)申请公布号 CN 104490808 A (43)申请公布日 2015.04.08 CN 104490808 A 1/1 页 2 1.一种头。

3、孢克肟组合物咀嚼片， 其特征在于， 由如下原料制备而成 ： 2.一种权利要求 1 所述的头孢克肟组合物咀嚼片的制备方法， 其特征在于， 包括步骤 如下 ： A、 称取组份量的淀粉， 加入一定量的纯化水搅拌， 用 pH 调节剂将溶液的 pH 值控制在 4 9 之间 , 然后加热至 72， 保温 120 分钟， 制成 5 15 (W/V) 的糊化玉米淀粉溶液 ； B、 量取纯化水 45ml， 煮沸， 加 85g 蔗糖， 搅拌， 溶解后， 继续加热至 100， 用精制棉滤 过， 滤器用适量的热蒸馏水洗净， 洗液与滤液合并， 放冷， 加适量的蒸馏水， 使全量成 100ml， 搅匀， 即得 B 溶液 ；。

4、 C、 将步骤 A 得到的药液与步骤 B 得到的溶液混合， 充分搅拌 30 分钟， 后将药液降至常 温得到糊化玉米 - 蔗糖体系药液 ； D、 称取头孢克肟 100 克， 加入 1L 糊化玉米 - 蔗糖体系药液， 搅拌 25 35 分钟 ； E、 对步骤 D 得到的药液取样测量头孢克肟含量， 用盐酸调节 pH 至 2.5 4.5 ； F、 药液测量头孢克肟含量后， 按装量将药液分装于盛药皿中， 每个盛药皿装约 1.0ml， 然后利用盛药皿盖未压紧状态盖住盛药皿， 盛药皿为塑料或其他材料制成的圆柱状载药包 装 ； G、 将装有药液的盛药皿放入冷冻干燥箱， 降温至零下 45， 保持 2 小时， 抽。

5、真空， 然后 逐渐升温至0， 保持2小时， 再降温至零下45， 保持2小时， 再逐渐升温至0， 保持2 4 小时， 再逐渐升温至 28 32干燥 4 6 小时， 整个过程真空度保持在 10 帕以下 ； 最后 将装药的盛药皿盖盖紧， 并装入铝箔袋进行密封得到头孢克肟组合物咀嚼片。 权 利 要 求 书 CN 104490808 A 2 1/8 页 3 一种头孢克肟组合物咀嚼片及其制备方法 技术领域 0001 本发明涉及医药及医药生产技术领域， 具体涉及一种头孢克肟组合物咀嚼片及其 制备方法。 背景技术 0002 片剂质量稳定、 服用方便， 是一种最基本、 最常用的制剂形式。然而， 对于儿童、 老 。

6、人以及吞咽困难的患者， 普通片剂往往服用困难， 长期服药甚至会使其产生心理上的拒药 现象， 咀嚼片则可弥补这种不足。 咀嚼片是一类可在口腔内嚼碎后咽下的片剂， 大小一般与 普通片剂相同， 可根据需要制成不同形状的异形片。 药片经嚼碎后便于吞服， 药片表面积增 大， 可促进药物在体内的溶解、 吸收。 对于难崩解的药物， 制成咀嚼片可加速其崩解， 提高药 效。 咀嚼片服用方便， 即使在缺水的条件下也可以按时用药， 特别适用于小儿、 老人、 吞咽困 难或胃肠功能较差的患者， 可减少药物对胃肠道的负担。因此， 咀嚼片剂应用逐渐广泛起 来。 0003 头孢克肟为口服的第三代头孢类抗生素， 具有广谱抗菌特。

7、点， 对链球菌、 肺炎球 菌、 淋球菌、 大肠杆菌等具有良好的抗菌作用， 对细菌的 - 内酰胺酶稳定， 不良反应较轻， 可口服， 临床使用方便。临床主要用于敏感菌所致的肺炎、 支气管炎、 泌尿道炎、 淋病、 胆囊 炎、 胆管炎、 猩红热、 中耳炎、 副鼻窦炎等。其化学结构式式如下 ： 0004 C16H15N5O7S2 507.50 0005 已上市的头孢克肟的药物制剂有普通片剂、 胶囊、 咀嚼片、 分散片、 干混悬剂、 颗 粒， 其中头孢克肟咀嚼片辅料种类及数量较多， 一般要用到填充剂、 润滑剂、 崩解剂、 黏合 剂、 矫味剂等等， 而且至少要用到 4 种辅料。越来越多的研究表明辅料本身的毒。

8、副作用、 辅 料与主药的配伍禁忌、 辅料中的杂质等等都会对药品的安全性产生影响， 0006 因此， 选择合适的辅料和工艺， 减少头孢克肟咀嚼片的辅料种类和用量， 提高头孢 克肟咀嚼片的生物利用度和稳定性， 对于保证临床用药的安全性有积极意义。 0007 淀粉是由葡萄糖分子聚合而成， 它是口服固体制剂的基本辅料， 常用于咀嚼片中 作黏合剂、 稀释剂及崩解剂， 且淀粉均从玉米、 木薯等天然物质中提取， 安全可靠、 廉价易 得， 但是单独使用淀粉作为辅料用于咀嚼片的生产未见报道。 发明内容 说 明 书 CN 104490808 A 3 2/8 页 4 0008 本发明所要解决的技术问题在于克服现有技。

9、术的缺陷， 进一步提出一种头孢克肟 组合物咀嚼片及其制备方法， 该制剂辅料少， 稳定性好， 生物利用度高。 0009 本发明所要解决的技术问题采用以下技术方案来实现 ： 0010 一种头孢克肟组合物咀嚼片， 包含头孢克肟、 淀粉、 蔗糖， 该片剂克服了上述普通 咀嚼片的缺点， 减少了头孢克肟咀嚼片中辅料种类和用量， 该药物制剂性能优良， 生物利用 度高， 稳定性良好， 患者接受度高， 无砂砾感， 具有重要的临床应用价值。 0011 一种头孢克肟组合物咀嚼片， 由如下原料制备而成 ： 0012 0013 一种头孢克肟组合物咀嚼片的制备方法， 包括步骤如下 ： 0014 A、 称取组份量的淀粉， 。

10、加入一定量的纯化水搅拌， 用pH调节剂将溶液的pH值控制 在 4 9 之间 , 然后加热至 72， 保温 120 分钟， 制成 5 15 (W/V) 的糊化玉米淀粉溶 液 ； 0015 B、 量取纯化水 45ml， 煮沸， 加 85g 蔗糖， 搅拌， 溶解后， 继续加热至 100， 用精制 棉滤过， 滤器用适量的热蒸馏水洗净， 洗液与滤液合并， 放冷， 加适量的蒸馏水， 使全量成 100mL， 搅匀， 即得 B 溶液 ； 0016 C、 将步骤 A 得到的药液与步骤 B 得到的溶液混合， 充分搅拌 30 分钟， 后将药液降 至常温得到糊化玉米 - 蔗糖体系药液 ； 0017 D、 称取头孢克肟。

11、 100 克， 加入 1L 糊化玉米 - 蔗糖体系药液， 搅拌 25 35 分钟 ； 0018 E、 对步骤 D 得到的药液取样测量头孢克肟含量， 用盐酸调节 pH 至 2.5 4.5 ； 0019 F、 药液测量头孢克肟含量后， 按装量将药液分装于盛药皿中， 每个盛药皿装约 1.0ml， 然后利用盛药皿盖未压紧状态盖住盛药皿， 盛药皿为塑料或其他材料制成的圆柱状 载药包装 ； 0020 G、 将装有药液的盛药皿放入冷冻干燥箱， 降温至零下 45， 保持 2 小时， 抽真空， 然后逐渐升温至0， 保持2小时， 再降温至零下45， 保持2小时， 再逐渐升温至0， 保持 2 4 小时， 再逐渐升温。

12、至 28 32干燥 4 6 小时， 整个过程真空度保持在 10 帕以下 ； 最后将装药的盛药皿盖盖紧， 并装入铝箔袋进行密封得到头孢克肟组合物咀嚼片。 0021 本发明的一种头孢克肟组合物咀嚼片的制备方法， 所述步骤A中pH调节剂为氢氧 化钠或盐酸， 优选将溶液的 pH 值控制在 6.5 ； 步骤 C 中搅拌时间优选 30 分钟 ； 步骤 E 中优 选调节 pH 至 3.5 ； 步骤 F 中优选再逐渐升温至 0， 保持 3 小时， 再逐渐升温至 30干燥 5 小时 ； 所述淀粉选用玉米淀粉。 0022 本发明的有益效果为 ： 0023 本发明的一种头孢克肟组合物咀嚼片的制备方法， 其采用独特的。

13、工艺步骤， 对普 通玉米淀粉进行特殊工艺处理， 可以提高淀粉在咀嚼片剂中的粘合、 崩解作用， 提高咀嚼片 剂的成型。且头孢克肟组合物咀嚼片中蔗糖用量为 8.5 (W/V)， 它是此片剂的硬度增强 说 明 书 CN 104490808 A 4 3/8 页 5 剂， 并起到矫味作用。 头孢克肟组合物咀嚼片只需淀粉和蔗糖两种辅料， 减少所需用辅料的 种类 ； 由于冻干工艺采用两降两升的工艺， 两次降温、 两次升温能够使咀嚼片成型性更好， 并提高产品的稳定性和溶出度， 提高产品的质量和生物利用度。因此本发明提供的一种头 孢克肟组合物咀嚼片的制备方法具有操作方便， 处方简单， 工艺独特， 产品稳定性、 。

14、安全性 高的特点。 附图说明 0024 图 1 为实验中头孢克肟的溶出度对比曲线图。 具体实施方式 0025 为了使本发明实现的技术手段、 创作特征、 达成目的与功效易于明白了解， 下面结 合具体实施例， 进一步阐述本发明， 但下述实施例仅仅为本发明的优选实施例， 并非全部。 基于实施方式中的实施例， 本领域技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得其它实 施例， 都属于本专利的保护范围。 0026 头孢克肟含量以 100mg/ 片为例。 0027 实施例 1 0028 处方 ： 1000 片量 0029 0030 A、 称取 100g 的玉米淀粉， 加入 900ml 的纯化水搅拌， 用 pH。

15、 调节剂将溶液的 pH 值 控制在 6.5, 然后加热至 72， 保持 120 分钟， 制成约 10 (W/V) 的糊化玉米淀粉溶液。 0031 B、 量取纯化水 45ml， 煮沸， 加 85g 蔗糖， 搅拌， 溶解后， 继续加热至 100， 用精制 棉滤过， 滤器用适量的热蒸馏水洗净， 洗液与滤液合并， 放冷， 加适量的蒸馏水， 使全量成 100mL， 搅匀， 即得 B 溶液。 0032 C、 将步骤 A 得到的药液与步骤 B 得到的溶液混合， 充分搅拌 30 分钟， 后将药液降 至常温得到糊化玉米 - 蔗糖体系药液。 0033 D、 称取头孢克肟 100g( 按 1000 片算 )， 加入。

16、 1L 糊化玉米 - 蔗糖体系药液， 搅拌 30 分钟。 0034 E、 对步骤 D 得到的药液取样测量头孢克肟含量， 用盐酸调节 pH 至 3.5。 0035 F、 药液测量头孢克肟含量后， 按装量将药液分装于盛药皿中， 每个盛药皿装约 1.0ml， 然后利用盛药皿盖未压紧状态盖住盛药皿， 盛药皿为塑料或其他材料制成的圆柱状 载药包装。 0036 G、 将装有药液的盛药皿放入冷冻干燥箱， 降温至零下 45， 保持 2 小时， 抽真空， 然后逐渐升温至 0， 保持 2 小时， 降温至零下 45， 保持 2 小时， 再逐渐升温至 0， 保持 3 小时， 再逐渐升温至 30干燥 5 小时， 整个过。

17、程真空度保持在 10 帕以下。最后将装药的盛 说 明 书 CN 104490808 A 5 4/8 页 6 药皿盖盖紧， 并装入铝箔袋进行密封得到一种头孢克肟组合物咀嚼片。 0037 实施例 2 0038 处方 ： 1000 片量 0039 0040 A、 称取150g的玉米淀粉， 加入900ml的纯化水搅拌， 用pH调节剂将溶液的pH值控 制在 6.5, 然后加热至 72， 保持 120 分钟， 制成约 5 15 (W/V) 的糊化玉米淀粉溶液。 0041 B、 量取纯化水 45ml， 煮沸， 加 85g 蔗糖， 搅拌， 溶解后， 继续加热至 100， 用精制 棉滤过， 滤器用适量的热蒸馏水。

18、洗净， 洗液与滤液合并， 放冷， 加适量的蒸馏水， 使全量成 100mL， 搅匀， 即得 B 溶液。 0042 C、 将步骤 A 得到的药液与步骤 B 得到的溶液混合， 充分搅拌 30 分钟， 后将药液降 至常温得到糊化玉米 - 蔗糖体系药液。 0043 D、 称取头孢克肟 100g( 按 1000 片算 )， 加入 1L 糊化玉米 - 蔗糖体系药液， 搅拌 30 分钟。 0044 E、 对步骤 D 得到的药液取样测量头孢克肟含量， 用盐酸调节 pH 至 3.5。 0045 F、 药液测量头孢克肟含量后， 按装量将药液分装于盛药皿中， 每个盛药皿装约 1.0ml， 然后利用盛药皿盖未压紧状态盖。

19、住盛药皿， 盛药皿为塑料或其他材料制成的圆柱状 载药包装。 0046 G、 将装有药液的盛药皿放入冷冻干燥箱， 降温至零下 45， 保持 2 小时， 抽真空， 然后逐渐升温至 0， 保持 2 小时， 降温至零下 45， 保持 2 小时， 再逐渐升温至 0， 保持 3 小时， 再逐渐升温至 30干燥 5 小时， 整个过程真空度保持在 10 帕以下。最后将装药的盛 药皿盖盖紧， 并装入铝箔袋进行密封得到一种头孢克肟组合物咀嚼片。 0047 实验资料 0048 将上述实施例制得的头孢克肟组合物咀嚼片进行如下质量研究试验 ： 0049 1、 硬度、 脆碎度、 口感对比试验 0050 根据上述实施例制备。

20、的头孢克肟组合物咀嚼片与市售头孢克肟咀嚼片(市售)按 中国药典 2010 年版二部附录 X G 检查法检测脆碎度和硬度， 进行了对比， 结果见下表 ： 0051 说 明 书 CN 104490808 A 6 5/8 页 7 0052 实验数据表明， 头孢克肟组合物咀嚼片较市售头孢克肟咀嚼片在脆碎度无显著差 异， 硬度稍低， 符合 中国药典 2010 年版对咀嚼片剂的要求， 且口感上有很大改善， 使之更 符合患者的需求。 0053 2、 溶出度对比试验 0054 分别取头孢克肟咀嚼片 ( 市售 ) 和头孢克肟组合物咀嚼片 (1 号至 3 号为实施例 1 制备， 4 号至 6 号为实施例 2 制备。

21、 ) 各 6 片， 分别按照溶出度测定法 (中国药典 2010 年 版二部附录 X C 第二法 )， 以磷酸盐缓冲液 取磷酸二氢钾溶液 (17 3500)， 用磷酸二氢 钠溶液 (7 1000) 调节 pH 至 6.51000ml 为溶出介质， 转速为 100r/min， 依法操作。 0055 在 5min、 10min、 15min、 25min、 40min、 60min 分别取样， 取溶出液适量， 滤过， 精密 量取续滤液， 用上述磷酸缓冲液稀释成每 1ml 中约含 10g， 作为供试品溶液。另头孢克肟 对照品适量， 用相同试剂制成每 1ml 中含 10g 的溶液， 取上述两溶液， 照 。

22、中国药典 2010 年版二部附录 IV A 紫外分光光度法， 在 288nm 的波长处测定吸收度， 按两者吸光度的比值 计算出每片的溶出度， 考察溶出曲线， 结果如下所示。 0056 头孢克肟组合物咀嚼片 (1 号至 3 号为实施例 1 片， 4 号至 6 号为实施例 2 片 ) 0057 0058 头孢克肟咀嚼片 ( 市售 ) 0059 说 明 书 CN 104490808 A 7 6/8 页 8 0060 分别用溶出度平均值对时间作溶出度曲线， 如图 1。 0061 按上述方法对本发明的头孢克肟组合物咀嚼片和市售参比制剂的头孢克肟组合 物咀嚼片对比测定， 本发明的头孢克肟组合物咀嚼片在25。

23、min时的溶出度(86.7)与头孢 克肟咀嚼片(市售)在60min时的溶出度(87.1)相当， 且本发明的头孢克肟组合物咀嚼 片在60min时的溶出度(96.9)较头孢克肟咀嚼片(市售)在60min时的溶出度(87.1) 更高， 表明本发明的头孢克肟组合物咀嚼片较头孢克肟咀嚼片(市售)溶出时间更短， 溶出 度更高， 更进一步表明本发明的头孢克肟组合物咀嚼片生物利用度要优于头孢克肟咀嚼片 ( 市售 )。 0062 2、 稳定性研究 0063 样品来源 ： 自制 0064 样品批号 ： 20130701( 实施例 1)、 20130702( 实施例 2) 0065 考察项目 ： 性状、 含量、 有。

24、关物质、 硬度、 溶出度 0066 考察方法 ： 依据 中国药典 2010年版二部附录XIX C原料药与药物制剂稳定性试 验指导原则， 对本品的加速稳定性 (1 月、 2 月、 3 月、 6 月 ) 和长期稳定性 (3 月、 6 月、 9 月、 12 月 ) 进行了考察， 试验结果如下表 ： 0067 说 明 书 CN 104490808 A 8 7/8 页 9 0068 说 明 书 CN 104490808 A 9 8/8 页 10 0069 从上表可以看出， 本发明的头孢克肟组合物咀嚼片各项指标在加速 6 个月内， 长 期 12 个月内均未发生显著变化， 表明本品稳定性良好。 0070 以上显示和描述了本发明的基本原理、 主要特征和本发明的优点。本行业的技术 人员应该了解， 本发明不受上述实施例的限制， 上述实施例和说明书中描述的仅为本发明 的优选例， 并不用来限制本发明， 在不脱离本发明精神和范围的前提下， 本发明还会有各种 变化和改进， 这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所 附的权利要求书及其等效物界定。 说 明 书 CN 104490808 A 10 1/1 页 11 图 1 说 明 书 附 图 CN 104490808 A 11 。