说明书祖师麻凝胶膏剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种外用制剂，尤其涉及祖师麻凝胶膏剂及其制备方法。
背景技术
祖师麻Cortex Daphnes 为瑞香科(Thymelaeaceae)植物黄瑞香Daphne giraldii Nitsche、甘肃瑞香(陕甘瑞香、唐古特瑞香) Daphne tangutica Maxim及凹叶瑞香Daphne retusa Hemsl的干燥根皮与茎皮，主要产自甘肃、陕西、云南、四川、西藏、青海等地。祖师麻始载于《陕西中草药》，辛、苦、温；有小毒；归肝经，具有祛风除湿、活血止痛功效，俗称“打得地上爬，离不开祖师麻”，被民间广泛用于治疗疼痛、跌打损伤等症 (国家中医药管理局《中华本草》编委会《祖师麻·中华本草》,1999,第5卷:407) 。
由祖师麻药材加工制成的中药制剂按给药途径分为口服、注射、外用三类，口服制剂主要涉及片剂、胶囊、缓释微丸，其中祖师麻片是由祖师麻浸膏粉经加工制成的片剂，祛风除湿，活血止痛，用于治疗风湿痹症、关节炎、类风湿性关节炎(国家药典委员会《祖师麻片·2010年版中国药典（一部）》,2010:971-972)；祖师麻胶囊是由祖师麻片改剂型而成（陈博,王万,原红果,等《高效液相色谱法测定祖师麻胶囊中祖师麻甲素的含量·.时珍国医国药》,2006,17(3):366-367）；祖师麻总香豆素缓释微丸是以祖师麻总香豆素为原料，采用溶液上药法制备微丸，并选取surelease 水分散体进行膜控缓释包衣制备的缓释微丸（张新庄，狄留庆，单进军，等《祖师麻总香豆素缓释微丸的制备及释放特性·中国医院药学杂志》,2010,30(11)：891-894）。注射剂有4种，分别是祖师麻注射剂、黄瑞香注射液、祖师麻冻干粉针剂和复方祖师麻注射液，其中祖师麻注射剂是瑞香科植物黄瑞香的根皮和茎皮经加工制成的灭菌水溶液（国家药典委员会《祖师麻注射剂·中华人民共和国卫生部药品标准第20册》,1998:235），而以同一原料黄瑞香制成的黄瑞香注射液是经水蒸气蒸馏制成的灭菌水溶液(国家药典委员会《黄瑞香注射液·中华人民共和国卫生部药品标准第13册》1997:333)，二者的制备工艺不同，但功能主治相近，均具有祛风除湿、活血止痛的功能，主要用于风湿性关节炎、类风湿性关节炎属上述证候者；注射用祖师麻冻干粉针剂以祖师麻的根皮和茎皮的提取物制成的冻干粉针剂，主要用于治疗肢体肿痛或刺痛、冷痛等病症（丁钉生《一种注射用祖师麻冻干粉针剂及其制备方法·中国专利》，200510056446.7.2006-09-27）；复方祖师麻注射液主要由祖师麻、秦艽、羌活和独活组成，临床疗效显著（李皋,李及珍,谢景文《复方祖师麻注射液的制备工艺及质控方法·中国中药杂志》,1992,17(11):664-665）。外用制剂主要涉及膏药、凝胶膏剂、喷雾剂、醑剂，其中祖师麻膏药（国家药典委员会《祖师麻膏药·中华人民共和国卫生部药品标准第18册》,1998:233）由祖师麻提取精制的浸膏粉和武威膏药组成，属于传统的黑膏药，具祛风除湿、活血止痛的功能，用于风寒湿痹、瘀血痹阻经脉。症见：肢体关节肿痛，畏寒肢冷，局部肿胀，有硬结或瘀斑；祖师麻关节止痛膏（国家药典委员会《祖师麻关节止痛膏·中华人民共和国卫生部药品标准第18册,1998:231）是以祖师麻为主，加上樟脑、冰片等制成的现代橡皮膏，功能主治与祖师麻膏药相近；复方制剂祖师麻风湿膏(国家药品监督管理局《复方制剂祖师麻风湿膏·国家中成药标准汇编(中成药地方标准上升国家标准部分):骨科分册》,2002: 415-418)是由祖师麻、当归、香附、赤芍、冰片等24 味中药配方组成经提取加工而制成的外用贴剂，属传统黑膏药，临床主要用于筋骨疼痛，四肢麻木，腰膝疼痛，风湿关节钟痛及筋骨劳损，跌打后痛、麻、胀诸症；祖师麻凝胶膏剂（谢雪虎,赵正保《祖师麻巴布剂的质量标准研究·中国药物与临床》,2011,11(1):20-22）、（ 谢雪虎,申永政,赵正保《正交设计法优选祖师麻巴布剂的基质处方·制剂与技术》,2010, 34 (7):52-53）是祖师麻风湿膏的剂型改变品种；祖师麻止痛喷雾剂（赵兴红,何家田,徐宏海,等《祖师麻止痛喷雾剂的制备工艺·中国新药杂志》,2012,21(21):2562-2565）由祖师麻、当归、生姜、丁香、肉桂、甘草组成，是采用现代比较成熟的透皮吸收促进剂研究开发的新型透皮制剂，具有活血化瘀、蠲痹止痛、祛风除湿功效，用于治疗血瘀气滞的跌打损伤，软组织挫伤，肌肤筋骨肿胀疼痛等症；祖师麻醑（夏灵清,王春溢《祖师麻醑剂外敷治疗急性痛风性关节炎·实用中医内科杂志》,2007,21(5):6-7）系将干燥的祖师麻根皮切片200g，置于75%酒精1000ml中，密封，每天摇晃1~2次，7天后滤出药液分装备用，主要用于治疗急性痛风性关节炎，取得了显著疗效。但未见单用祖师麻和祖师麻加独一味的凝胶膏剂的相关报道。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种利用中医中药理论、具有内病外治功能的治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎的祖师麻凝胶膏剂。
本发明所要解决的另一个技术问题是提供该祖师麻凝胶膏剂的制备方法。
为解决上述问题，本发明所述的祖师麻凝胶膏剂，其特征在于：该膏剂由下述原料重量份组成：中药提取物5~10、黏着剂1~5、填充剂0.1~0.5、透皮吸收促进剂0.1~0.5、保湿剂5~15、交联剂0.1~0.5、交联调节剂0.1~0.5、增稠剂0.1~0.5、蒸馏水15~20。
所述中药提取物是指祖师麻提取物、祖师麻和独一味的复方提取物、祖师麻总香豆素、祖师麻总香豆素和独一味总环烯醚萜苷的混合物中的任意一种。
所述黏着剂是指明胶、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸钠、部分中和聚丙烯酸NP-700、部分中和聚丙烯酸NP-600中的任意一种。
所述填充剂是指高岭土、氧化锌、碳酸钙中的任意一种。
所述透皮吸收促进剂是指氮酮、油酸、冰片的任意一种。
所述保湿剂是指聚乙二醇400、甘油、丙二醇中的任意一种。
所述交联剂是指硫酸铝、三氧化二铝、甘羟铝中的任意一种。
所述交联调节剂是指酒石酸或柠檬酸。
所述增稠剂是指卡波姆系列。
如上所述的祖师麻凝胶膏剂的制备方法，包括以下步骤：
⑴按配方量取各组分；
⑵先将中药提取物和黏着剂分散于保湿剂中，然后加入填充剂和透皮吸收促进剂，充分搅拌均匀，得到A相；
⑶将增稠剂溶于3/4的蒸馏水中，于30~50℃水浴锅使其充分溶胀，得到B相；
⑷将交联剂和交联调节剂溶解于余下的所述1/4的蒸馏水中，得到C相；
⑸搅拌条件下，将所述步骤⑷所得的C相和所述步骤⑵所得的A相在30~50℃混合，然后在80~120r·min-1转速下加入所述步骤⑶所得的B相，充分搅拌均匀成黏稠状半固态流体；
⑹将所述黏稠状半固态流体立即涂布于无纺布上，盖上防粘层，按规格裁剪，即得祖师麻凝胶膏剂。
本发明与现有技术相比具有以下优点：
1、本发明以祖师麻为主药，采用现代提取分离技术，借鉴现代透皮吸收新技术，应用高分子亲水基质，开发成新型膏药——祖师麻凝胶膏剂，具有具有抗炎、镇痛作用，可以用于风湿、类风湿病及各种原因引起的肿痛的治疗。
2、本发明克服了传统膏药重金属超标、铅丹本身有毒，高温加工破坏药物有效成分，以及透气性、对皮肤的黏着性及保湿性差的缺陷，使其使用舒适、减少皮肤刺激、可反复揭扯且无痛感、不污染衣物、皮肤无残留、便于携带，且容易实现工业自动化生产，有利于产业升级。
3、本发明采用外敷，每张净重2.5~15克, 直接贴敷于患处。
4、本发明方药的镇痛、抗炎作用：
4.1热板致小鼠疼痛实验：
将雌性标重健康昆明种小鼠（由甘肃中医学院实验动物中心提供，生产许可证号 SCXK(甘)2011-0001，合格证号 0001099），放置于预热至(55±0.5) ℃的热板上，自小鼠后足接触热板开始计时，至小鼠初次舔后足的时间为基础痛阈值。挑选基础痛阈在5~30s 的小鼠60只用于实验。按上法测定2次，间隔30min，取平均值为给药前痛阈值。按给药前痛阈值分层将小鼠随机分为6组：基质对照组、扶他林组、祖师麻膏药组、本发明方药高、中、低3个剂量组，每组10只。于实验前24h用8%硫化钠将小鼠背部脱毛，脱毛面积约4cm2。在脱毛部位分别给予受试药物和对照药物，基质对照组敷贴面积为1.5cm2，扶他林组给药0.2g/次，祖师麻膏药组敷贴面积为1.5cm2，祖师麻凝胶膏剂小、中、大3个剂量组分别敷贴面积为1cm2、1.5cm2、2cm2，剪取相应大小的药片敷贴于动物背部脱毛区进行给药，然后再用胶布将药物固定，保持药物和动物皮肤直接接触6h，1次/天，连续3天。于末次给药后按前法测定60min、90min、120min痛阈值。比较给药前后痛阈值的变化，并按公式⑴计算痛阈提高百分率。结果见表1。
痛阈提高率（%）= ×100% （1）
表1本发明祖师麻凝胶膏剂对小鼠热板法致痛的影响（n=10，±s）
注：与基质对照组比较， *P<0.05，**P<0.01；与祖师麻膏药组比较，△P<0.05。
由表1可见，与基质对照组比较，祖师麻凝胶膏剂低、中、高剂量可提高给药后不同时间段痛阈值（P＜0.05或0.01）；与祖师麻膏药组比较，祖师麻凝胶膏剂中、高剂量的痛阈提高率均高于祖师麻膏药，部分时间段有明显的差异（P＜0.05）；祖师麻凝胶膏剂痛阈提高率与扶他林组比较，差异不明显（P>0.05），无统计学意义。
4.2醋酸致小鼠扭体实验：
选取标重健康昆明种小鼠60只（由甘肃中医学院实验动物中心提供，生产许可证号 SCXK(甘)2011-0001，合格证号0001099），雌雄各半。分组及给药方法同前。于末次给药后l h，各组均腹腔注射0.6%醋酸溶液0.1ml/10g，并立即观察记录小鼠扭体反应出现时间及15min内扭体反应次数，然后观察每只小鼠的疼痛反应。以后肢伸展，腹部贴板扭曲及腹肌间歇收缩为指标，观察记录15min内扭体出现时间（潜伏期）与扭体次数。结果见表2。
表2本发明祖师麻凝胶膏剂对醋酸致小鼠扭体反应的影响（±s）
注：与基质对照组比较， *P<0.05，**P<0.01；与祖师麻膏药组比较，△P<0.05。
与基质对照组比较，祖师麻凝胶膏剂低、中、高3个剂量均可延长给药后疼痛潜伏期并减少扭体反应次数（P＜0.05或0.01）；与祖师麻膏药组比较，祖师麻凝胶膏剂高剂量组扭体反应次数少于祖师麻膏药组（P＜0.05）；虽然祖师麻凝胶膏剂中、高剂量组较扶他林组疼痛潜伏期延长，高剂量组扭体次数较少，但差异不明显（P>0.05），无统计学意义。
4.3二甲苯致小鼠耳廓肿胀实验：
选取健康昆明种小鼠60只（由甘肃中医学院实验动物中心提供，生产许可证号 SCXK(甘)2011-0001，合格证号 0001099），雌雄各半。分组及给药方法同前。末次给药2 h后，各实验组每只小鼠的右耳廓涂二甲苯（0.04m/只）致耳廓肿胀，左耳廓涂生理盐水作对照。60min 后脱颈椎处死小鼠，用直径8mm 的打孔器将双耳同部位等面积切下，用电子天平称重。以左右两耳质量差为肿胀度，按公式⑵计算肿胀抑制率。结果见表3。
肿胀抑制率= ×100% （2）
表3祖师麻凝胶膏剂对二甲苯致小鼠耳廓肿胀的影响（n=10，±s）
注：与基质对照组比较， *P<0.05，**P<0.01；与祖师麻膏药组比较，△P<0.05。
由表3可知，与基质对照组比较，祖师麻凝胶膏剂低、中、高剂量组均可抑制二甲苯所致耳廓肿胀，肿胀抑制率分别为26.34%、38.21%和44.89%，呈一定的量效关系，其中中、高剂量可明显减轻小鼠耳廓肿胀度（P＜0.05或0.01）；祖师麻凝胶膏剂中剂量的肿胀抑制率与祖师麻膏药无显著差异（P >0.05），祖师麻凝胶膏剂高剂量的肿胀抑制率高于祖师麻膏药（P＜0.05）；祖师麻凝胶膏剂高剂量的肿胀抑制率高于扶他林组，但差异无显著（P >0.05）。
综上结果表明，本发明祖师麻凝胶膏剂有较好的镇痛、抗炎作用，效果明显优于祖师麻膏药。
具体实施方式
实施例1 祖师麻凝胶膏剂，该膏剂由下述原料重量份组成：中药提取物7.0kg、黏着剂2.0kg、填充剂0.5kg、透皮吸收促进剂0.28kg、保湿剂10.0kg、交联剂0.1kg、交联调节剂0.1kg、增稠剂0.3kg、蒸馏水20 kg。
其中：
中药提取物是指祖师麻提取物即祖师麻浸膏粉。黏着剂是指明胶。填充剂是指高岭土。透皮吸收促进剂是指氮酮。保湿剂是指聚乙二醇400。交联剂是指硫酸铝。交联调节剂是指酒石酸。增稠剂是指卡波姆系列。
该祖师麻凝胶膏剂的制备方法，包括以下步骤：
⑴按配方量取各组分；
⑵采用天津瑞康巴布医药生物科技有限公司生产的RK-02型巴布剂药物基质卧式搅拌器，先将中药提取物和黏着剂分散于保湿剂中，然后加入填充剂和透皮吸收促进剂，充分搅拌均匀，得到A相；
⑶将增稠剂溶于3/4的蒸馏水中，于30~50℃水浴锅使其充分溶胀，得到B相；
⑷将交联剂和交联调节剂溶解于余下的1/4的蒸馏水中，得到C相；
⑸采用天津瑞康巴布医药生物科技有限公司生产的RK-02型巴布剂药物基质卧式搅拌器，搅拌条件下，将步骤⑷所得的C相和步骤⑵所得的A相在30~50℃混合，然后在80~120r·min-1转速下加入步骤⑶所得的B相，充分搅拌均匀成黏稠状半固态流体；
⑹采用天津瑞康巴布医药生物科技有限公司生产的400型巴布剂涂布机，将黏稠状半固态流体立即涂布于无纺布上，盖上防粘层，采用天津瑞康巴布医药生物科技有限公司生产的巴布剂模切机按规格裁剪，即得祖师麻凝胶膏剂。
实施例2 祖师麻凝胶膏剂，该膏剂由下述原料重量份组成：中药提取物5.0kg、黏着剂1.0kg、填充剂0.1 kg、透皮吸收促进剂0.1kg、保湿剂5.0kg、交联剂0.2 kg、交联调节剂0.2 kg、增稠剂0.1kg、蒸馏水15 kg。
其中：
中药提取物是指祖师麻和独一味的复方提取物即祖师麻和独一味的复方浸膏粉。
黏着剂是指羧甲基纤维素钠。填充剂是指氧化锌。透皮吸收促进剂是指油酸。保湿剂是指甘油。交联剂是指三氧化二铝。交联调节剂是指柠檬酸。增稠剂是指卡波姆系列。
该祖师麻凝胶膏剂的制备方法同实施例1。
实施例3 祖师麻凝胶膏剂，该膏剂由下述原料重量份组成：中药提取物10.0kg、黏着剂5.0kg、填充剂0.5kg、透皮吸收促进剂0.5kg、保湿剂15.0kg、交联剂0.5kg、交联调节剂0.5kg、增稠剂0.5kg、蒸馏水20kg。
其中：
中药提取物是指祖师麻总香豆素即祖师麻总香豆素提取物浸膏粉。
黏着剂是指聚乙烯吡咯烷酮。填充剂是指碳酸钙。透皮吸收促进剂是指冰片。保湿剂是指丙二醇。交联剂是指甘羟铝。交联调节剂是指酒石酸。增稠剂是指卡波姆系列。
该祖师麻凝胶膏剂的制备方法同实施例1。
实施例4 祖师麻凝胶膏剂，该膏剂由下述原料重量份组成：中药提取物6.0kg、黏着剂3.0kg、填充剂0.2kg、透皮吸收促进剂0.3kg、保湿剂7.0kg、交联剂0.3kg、交联调节剂0.3kg、增稠剂0.4kg、蒸馏水16kg。
其中：
中药提取物是指祖师麻总香豆素和独一味总环烯醚萜苷的混合物。
黏着剂是指聚丙烯酸钠。填充剂是指高岭土。透皮吸收促进剂是指氮酮。保湿剂是指聚乙二醇400。交联剂是指硫酸铝。交联调节剂是指柠檬酸。增稠剂是指卡波姆系列。
该祖师麻凝胶膏剂的制备方法同实施例1。
实施例5 祖师麻凝胶膏剂，该膏剂由下述原料重量份组成：中药提取物8 .0kg、黏着剂4.0 kg、填充剂0.3 kg、透皮吸收促进剂0.4 kg、保湿剂12 kg、交联剂0.4 kg、交联调节剂0.4 kg、增稠剂0.2 kg、蒸馏水18 kg。
其中：
中药提取物是指祖师麻提取物。
黏着剂是指部分中和聚丙烯酸NP-700。填充剂是指氧化锌。透皮吸收促进剂是指油酸。保湿剂是指甘油。交联剂是指三氧化二铝。交联调节剂是指酒石酸。增稠剂是指卡波姆系列。
该祖师麻凝胶膏剂的制备方法同实施例1。
实施例6 祖师麻凝胶膏剂，该膏剂由下述原料重量份组成：中药提取物9 kg、黏着剂5 kg、填充剂0.5 kg、透皮吸收促进剂0.3 kg、保湿剂10 kg、交联剂0.2 kg、交联调节剂0.2kg、增稠剂0.5 kg、蒸馏水20 kg。
其中：
中药提取物是指祖师麻和独一味的复方提取物。
黏着剂是指部分中和聚丙烯酸NP-600。填充剂是指碳酸钙。透皮吸收促进剂是指冰片。保湿剂是指丙二醇。交联剂是指甘羟铝。交联调节剂是指柠檬酸。增稠剂是指卡波姆系列。
该祖师麻凝胶膏剂的制备方法同实施例1。