一种药物制剂及其在制备治疗抑郁症与肠炎药物中的应用.pdf

本发明涉及化学药物技术领域，发明名称为一种药物制剂及其在制备治疗抑郁症与肠炎药物中的应用，涉及一种奥替溴铵药物及其在制备治疗抑郁症、脑卒中后抑郁症、抑郁发作症、慢性肠炎、肠易激综合症、肠痉挛药物中的应用。本发明提供的奥替溴铵药物为奥替溴铵片剂、奥替溴铵胶囊、奥替溴铵肠溶片、奥替溴铵肠溶胶囊。本发明提供技术拓展了奥替溴铵的临床用途，同时也为抑郁症、脑卒中后抑郁症、抑郁发作症、慢性肠炎、肠易激综合症、肠痉挛等疾病的治疗提供了新的用药选择与临床诊疗方案。

权利要求书
1.  一种奥替溴铵药物在制备抑郁症药物中的应用。

2.  根据权利要求1所述的奥替溴铵药物在制备治疗抑郁症药物中的应用，其特征在于奥替溴铵药物为奥替溴铵片剂、奥替溴铵胶囊、奥替溴铵肠溶片、奥替溴铵肠溶胶囊。

3.  根据权利要求1所述的奥替溴铵药物在制备治疗抑郁症药物中的应用，其特征在于该药物在制备治疗脑卒中后抑郁症药物中的应用。

4.  根据权利要求1所述的奥替溴铵药物在制备治疗抑郁症药物中的应用，其特征在于该药物在制备治疗抑郁发作症药物中的应用。

5.  一种奥替溴铵药物在制备治疗慢性肠炎药物中的应用。

6.  一种奥替溴铵药物在制备治疗肠易激综合症药物中的应用。

7.  一种奥替溴铵药物在制备治疗肠痉挛药物中的应用。

说明书一种药物制剂及其在制备治疗抑郁症与肠炎药物中的应用

技术领域
本发明涉及化学药物技术领域，特别涉及一种奥替溴铵药物及其制药新用途。
背景技术
 脑卒中后抑郁症（post-stroke depression）是脑卒中常见的并发症之一。严重病人可能会产生轻生的念头，如不及时防范，部分病人可能导致自杀的后果。是与脑卒中事件相关的，临床表现抑郁心境的情感障碍性疾病。
一、抑郁征兆
至少有40%～50%的脑卒中病人在卒中后有抑郁的体验，多发生在脑卒中后2个月～1年。由于抑郁反应的发生非常隐蔽，不易被察觉，有些病人由于存在语言障碍，使抑郁症状不能被检出，往往直到意外事件发生后才知道。如果对抑郁状态的表现早有所认识，多注意病人的情绪和精神状态，这种惨剧完全可以避免。
二、临床类型
1、重型抑郁：抑郁症状：悲伤，焦虑，早醒，食欲减退，厌世或自杀；
自然病程：1年；
脑损害部位：左半球额叶皮质或基底节。
2、轻型抑郁：抑郁症状：能力减退，社会性退缩，兴趣丧失，睡眠障碍，流泪；
自然病程：1～2年；
脑损害部位：不恒定。
三、临床表现
1、情绪和性格的变化：情绪低落、情绪不稳、经常感到委屈想哭，语言减少、不爱与人交往、多疑。
2、睡眠不好：经常失眠、梦多、入睡困难，或睡眠不深、夜间易醒或早醒。
3、无兴趣：对以前喜欢做的事情不感兴趣，不愿意参加社交活动，经常闭门不出。
4、身体不适：常常伴有胃部不适、食欲下降和体重减轻，有时感心慌、胸闷、气短、头晕头疼、周身窜痛等。
5、能力下降：以前能胜任的工作和家务不能胜任，总感觉疲乏，懒得活动。
6、悲观无价值感：对未来不抱希望，常常感到孤独、绝望，害怕和无助，经常自责，有时有自杀的念头。
四、发病率
卒中后短期内出现抑郁状态是常见的心理障碍，脑卒中后抑郁症的发病率据文献资料统计为20%～60%，脑卒中后1月内发生抑郁症的占45.4%，其中轻、中度抑郁者占91.8%。
不同年龄发病率也有所不同，有实验统计，卒中后抑郁症发病率为47.24%，青年组发病率为13.33%，中年组发病率为43.18%，老年组发病率为55.88%，老年人较青年人更容易出现卒中后抑郁症。
五、关注病人
1、家庭的支持：首先家庭成员一定要给予病人更多的关心，给予生活上的照顾，鼓励病人力所能及地参加社会活动。要关注病人病后的精神状态，做到早发现早治疗。
2、社会的支持：良好的社会医疗保险可解除病人的后顾之忧，单位的领导和同事或朋友的关心，有利于减轻和消除病人的不良情绪。
3、心理治疗：医生积极治疗原发病，帮助病人肢体功能康复本身对病人的抑郁有很好治疗作用。多与病人交流，及时了解病人的心理活动，帮助病人消除不良情绪，树立战胜疾病的信心。
4、药物治疗：目前应用较多的是五羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）如氟西汀等，一般要服用3～6个月或更长时间，如能正规治疗绝大多数病人的抑郁症。
奥替溴铵，适用于胃肠道痉挛和运动功能障碍（肠易激综合征、胃炎、胃十二指肠炎、肠炎、食管病变），也可用于内窥镜检查前准备（食管-胃-十二指肠镜，结肠镜，直肠镜等）。奥替溴铵常用剂型为奥替溴铵片剂，奥替溴铵片剂每片含奥替溴铵40mg。口服，每天2～3次，每次1～2片。
 发明人在临床诊疗实践中偶然发现，对脑卒中后抑郁症患者给予奥替溴铵治疗，取得显著疗效。在进行规范、科学、严谨的临床试验与药效学实验后，得到了本发明的技术方案。
发明内容
本发明的目的是提供一种奥替溴铵药物。
本发明的另一目的是提供奥替溴铵药物在制备治疗抑郁症、脑卒中后抑郁症、抑郁发作症、慢性肠炎、肠易激综合症、肠痉挛药物中的应用。
本发明的目的是通过以下方式实现的：
一种奥替溴铵药物在制备抑郁症药物中的应用。
所述的奥替溴铵药物为奥替溴铵片剂、奥替溴铵胶囊、奥替溴铵肠溶片、奥替溴铵肠溶胶囊。
所述的奥替溴铵药物在制备治疗抑郁症药物中的应用，该药物还可以用于在制备治疗脑卒中后抑郁症药物中的应用。
所述的奥替溴铵药物在制备治疗抑郁症药物中的应用，该药物还可以用于在制备治疗抑郁发作症药物中的应用。
奥替溴铵药物还可以用于在制备治疗慢性肠炎药物中的应用。
奥替溴铵药物还可以用于在制备治疗肠易激综合症药物中的应用。
奥替溴铵药物还可以用于在制备治疗肠痉挛药物中的应用。
具体实施方式：
    实施例1：奥替溴铵治疗脑卒中后抑郁症的临床疗效观察
    1资料与方法
    1.1临床资料
    选择2014年6月～2014年12月期间收治的52例脑卒中后抑郁症患者，其中男25例，女27例；年龄51～70岁，平均年龄（58.6±6.1）岁；病程4～12个月，平均（6.5±2.3）个月。所有患者均经头颅CT和MRI检查确诊为脑卒中，且符合CCMD-3的抑郁诊断标准，汉密尔顿抑郁量表（HAMD）评分均≥20分。
    排除近期服用抗抑郁药物者，对奥替溴铵过敏者，蛛网膜下腔脑出血、脑瘤等其他神经系统疾病者，及精神疾病史者。
    随机平均分为观察组和对照组各26例，两组患者在年龄、性别、病情等一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。
    1.2方法
    两组患者均给予常规神经内科脑卒中基础治疗。
    对照组不使用任何抗抑郁药物治疗，仅给予心理治疗；
    观察组在常规治疗和心理治疗的基础上给予奥替溴铵片治疗（晋城海斯制药有限公司，国药准字H20066490），起始剂量120mg/d，若治疗3周后仍未见效，增加药物剂量至240mg/d，连续治疗2个月。
    1.3观察指标
    连续治疗2个月后，观察对比两组临床疗效、治疗前后抑郁评定、药物不良反应，并于停药后随访8～12个月，观察记录抑郁发生率。
    1.4疗效评定
（1）根据HAMD抑郁量表评定临床疗效：
减分率 = （治疗前评分值 — 治疗后评分值）/治疗前评分值
HAMD减分率≥75%为痊愈，HAMD减分率≥50%为显效，HAMD减分率≥25%为有效，HAMD减分率＜25%为无效。
总有效率 = 痊愈率 + 显效率 + 有效率；
    （2）抑郁情绪评定标准采用HAMD抑郁量表和Zung氏抑郁自评量表（SDS）进行评定。
    1.5统计学分析
    采用SPSS13.0统计学软件进行分析，计数资料采用率（%）表示，计量资料采用（                                                ±S）表示，组间比较采用χ2和t检验，P＜0.05为差异统计学意义。
    2结果
2.1两组临床效果观察
治疗2个月后，观察组临床总有效率为92.31%，明显高于对照组的61.54%，组间比较差异具有统计学意义，P＜0.05。（详见表1）
表1 两组临床疗效比较（n）

注：与对照组比较，※P＜0.05
    2.2两组患者抑郁情绪评定观察
    两组治疗后的HAMD和SDS评分均明显低于治疗前，然而观察组治疗后的的HAMD和SDS，明显低于对照组，组间比较差异具有统计学意义，P＜0.05。（详见表2）
表2 两组患者抑郁情绪评定比较（±S，分）

注：与本组治疗前比较，※P＜0.05；与对照组治疗后比较，△P＜0.05
    2.3不良反应
    观察组应用奥替溴铵治疗后，经血常规、心电图、肝肾功能等相关检查，均未见有异常。
    2.4随访结果
    治疗后8～12个月随访，观察组抑郁发病2例（7.69%），明显低于对照组的13例（50.00%），组间比较差异具有统计学意义，P＜0.05。
    3结论
    本研究结果显示，治疗2个月后，观察组临床总有效率为92.31%，明显高于对照组的61.54%；观察组治疗后的HAMD和SDS，明显低于对照组；治疗后8～12个月随访，观察组抑郁发病率7.69%，明显低于对照组的50.00%。结果提示，对脑卒中后抑郁症早期给予奥替溴铵抗抑郁治疗，治疗期间有助于改善患者心理及精神状态，治疗后抑郁复发率低，起到抗抑郁的治疗目的，进而有利于促进神经功能康复，且用药安全。
   综上所述，奥替溴铵治疗脑卒中后抑郁症疗效确切，可改善患者心理情绪和精神状态，且用药安全，对改善神经功能有较好作用。
    实施例2：奥替溴铵治疗抑郁症的药效实验研究
    1 材料
    1. 1 药物
（1）受试药物（奥替溴铵片）：晋城海斯制药有限公司，国药准字H20066490。
（2）阳性对照药（盐酸氟西汀片）：常州四药制药有限公司，国药准字H19980139。
    1. 2 动物
    ICR 雄性小鼠，体重 18～22 g，由北京维通利华实验动物技术有限公司提供，合格证号SCXK（京）2014-0035。所有动物提前 1 周购入，常规饲养。
    1. 3
    仪器 Medlab 生物信号采集系统（南京易美科技有限公司），JZ100型100g 张力换能器（高碑店市新航机电设备有限公司），Sony DSC2P8 数码摄像机（上海索广电子有限司），MC-145 电子体温计（欧姆龙大连有限公司）。
    2  方法
    2. 1  小鼠悬尾实验
    正常小鼠随机区组法分为3组，即空白对照组、阳性药盐酸氟西汀组（给予盐酸氟西汀3.5mg·kg-1、受试药奥替溴铵组（给予奥替溴铵3.5mg·kg-1）。各组均按 0. 2 mL·（10 g）-1体重灌胃给药。每日1次，连续给药7 d，空白对照组给去离子水。于末次给药后1h进行实验。将小鼠尾端（在距尾尖2 cm 处）用胶布固定在100 g张力换能器的连线上，使其呈倒悬状态，头部离实验台约15cm，换能器连接到Medlab 生物信号采集系统，适应2 min后，记录4min之内的不动时间（s）。
    2. 2  小鼠强迫游泳实验
    动物分组及给药方式、剂量、时间同 2. 1，于末次给药后1h进行实验。将
小鼠单个放入高20 cm，直径18 cm，水深10 cm，水温（23 ± 2）℃ 的水缸中，观察6 min，适应2 min，记录后4 min 内累计不动时间（s）。
    2. 3 小鼠利血平拮抗实验
    体温下降的观测正常小鼠随机区组法分为4组，即空白对照组、模型组、盐酸氟西汀组（3.5mg·kg-1）、奥替溴铵组（3.5mg·kg-1）。组均按0.2 mL·（10g）-1体重灌胃给药。每日1次，连续给药7d，空白对照组灌胃给去离子水。于末次给药后1h，按1.6 mg·kg-1剂量腹腔注射利血平，2h后测小鼠肛温（将电子体温计探头插入小鼠肛门内约1.5cm处）。
    2. 4 统计学处理
    实验结果均采用均数±标准差（± s） 表示，使用 SPSS13. 0软件中的方差分析（ANOVA）进行检验，P < 0. 05 表示差异有显著性。
    3  结果
    3. 1  对小鼠悬尾不动时间的影响
    实验结果表明，奥替溴铵组能明显缩短小鼠悬尾不动时间，与空白组比较差异显著（P < 0. 05），并且优于阳性对照药（盐酸氟西汀）。见表3。
表3  对小鼠悬尾不动时间的影响（± s，n = 20）

注：与空白组比较*P < 0. 05。
    3. 2 对小鼠强迫游泳不动时间的影响
    实验结果表明，奥替溴铵组能明显缩短小鼠强迫游泳不动时间，与空白组比较差异显著（P < 0. 05），并且优于阳性对照药（盐酸氟西汀）。见表4。
表4  对小鼠强迫游泳不动时间的影响（± s，n = 20）

注：与空白组比较*P < 0. 05。
    3. 3  对利血平所致小鼠体温下降的影响
    实验结果表明，奥替溴铵组能显著对抗利血平所致小鼠体温下降，与模型组比较差异显著（P < 0. 05），并且优于阳性对照药（盐酸氟西汀）。见表5。
表5 对利血平所致小鼠体温下降的影响（± s，n = 20）

注：与空白组比较*P < 0. 05。
    4  结论与讨论
抑郁症的动物模型很多，小鼠悬尾试验和小鼠强迫游泳试验具有简单、经费少、敏感和可靠性较强的特点，因此本研究首先采用这两个模型对奥替溴铵进行初步研究。实验结果表明，奥替溴铵可显著缩短小鼠悬尾试验和小鼠强迫游泳试验的不动时间，显示其具有抗抑郁作用。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。