说明书聚合物-NSAID缀合物
技术领域
本发明总体而言涉及聚合物-药物缀合物(conjugate)。特别而言，本发明涉及：聚合物-药物缀合物，其中所述缀合的药物为非甾体抗炎药(NSAID)；将NSAID递送至受试者的方法；包含所述聚合物-NSAID缀合物的药物递送系统；制备所述聚合物-NSAID缀合物的方法；以及包含所述聚合物-NSAID缀合物的医药装置。
背景技术
靶向且受控的药物递送目前是人们非常感兴趣的领域。对于许多不同病症的治疗而言，将药物以位点特异性的方式递送至受试者是高度期望的特征。将包含药物的装置植入受试者(人类或动物)体内可以合乎期望地改善药物的效力和安全性。受试者体内特定的位点可能需要精细的递送装置，以克服有效药物递送的障碍。例如，对于给予装置而言有些位点的容量是有限的，需要具有高剂量负载的装置，以确保将装置体积保持在最小限度。此外，在理想情况下，此类装置应具有在置入植入物后确保受试者不感觉到任何不适的材料性质。例如，在承重关节的滑膜内给予固体植入物可能损伤关节软骨。将药物递送至受试者的一种模式包括使用聚合物来将所述药物运送至/保留在特定位置。
此类聚合物/药物递送系统的实例使用聚合物和药物的掺和物(admixture)，其中，所述药物共混于聚合物基质内部。然而，此类单纯的掺和物通常导致对于药物释放的控制拙劣，在给药之后经常即刻发生药物释放的“突释效应”(burst effect)。这会导致全部剂量的迅速放出，以及掺和物的物理性质随着药物的释放发生显著改变的问题。另外，此类掺和物具有有限的剂量负载能力，导致产生无法向受试者体内的某些位点进行方便给药的大装置。
聚合物/药物递送系统的进一步的实例基于药物与其它单体(或所述药物本身)的聚合，从而作为聚合物主链的一部分引入所述药物。此类系统由Uhlrich在US 6,613,807、WO 2008/128193、WO 94/04593和US 7,122,615中描述。然而，由于药物释放经由非活性中间体进行，因此此类“聚合化”的药物也通常导致所述药物释放的不足。此外，所产生的聚合物材料通常具有相当差的物理性质。
聚合物/药物递送系统的又一实例利用与聚合物共价结合的药物，从而形成所谓的聚合物-药物缀合物(参见Ruth Duncan Nature Reviews：Drug Discovery 2003：2，347-360)。此类聚合物-药物缀合物典型地由药物共价连接至预先形成的聚合物主链而形成。然而，此类共价结合体系的合成可能有问题。特别而言，空间约束和热力学约束会影响可共价连接的药物的量，从而会降低对药物释放的控制。此外，对于对所产生的聚合物-药物缀合物材料的物理性质进行改进，使其能在给药后有助于产生舒适感这一点而言，改进范围是有限的。
非甾体抗炎药(NSAID)用于对炎症进行治疗。对许多疾病(例如骨关节炎)而言，NSAID的位点特异性递送在克服现有疗法的副作用限制(例如与长期口服NSAID相关的胃肠道和心血管疾病的风险)或效力限制(例如NSAID的局部使用)方面均是合乎期望的(Segal，L，等，Priority Settings in Osteoarthritis，Centre for Health Economics Report，2004年11月)。
因此，仍存在开发新型聚合物或药物递送系统的机会，所述递送系统克服或改善与现有系统和/或其制造方法相关的一个或多个劣势或缺点，或至少为此类系统及其制造方法提供有用的替代物。
发明内容
本发明提供了聚合物-NSAID缀合物，所述聚合物-NSAID缀合物包含生物可降解的聚合物主链和经由芳基酯基团缀合至并悬垂(pendant)于所述聚合物主链的非甾体抗炎药(NSAID)。
一方面，本发明提供了聚合物-NSAID缀合物，所述聚合物-NSAID缀合物包含生物可降解的聚合物主链和缀合至所述聚合物主链的非甾体抗炎药(NSAID)，其中，所述缀合物包含式(I)的酯连接部分作为其聚合物主链的一部分：
其中：
R包含任选取代的脂肪烃基或任选取代的芳基；
X为键或连接基团；
Ar为任选取代的芳基；
D为由取代链烷酸NSAID形成的酯的羧酸残基；以及
n为选自于0和1的整数，
条件在于，当R包含任选取代的脂肪烃基时n为1，当R包含任选取代的芳基时n为0或1。
在本发明的聚合物-NSAID缀合物的实施方式中，R包含任选取代的脂肪烃基或任选取代的芳基，且n为1。
在本发明的聚合物-NSAID缀合物的一些实施方式中，式(I)的部分具有式(Ia)的结构：
其中：
R1包含任选取代的脂肪烃基；
X为键或连接基团；
Ar为任选取代的芳基；
D为由取代链烷酸NSAID形成的酯的羧酸残基；以及
n为1。
在本发明的聚合物-NSAID缀合物的一些实施方式中，式(I)的部分具有式(Ib)的结构：
其中：
R2包含任选取代的芳基；
X为键或连接基团；
Ar为任选取代的芳基；
D为由取代链烷酸NSAID形成的酯的羧酸残基；以及
n为选自于0和1的整数，
条件在于，当n为0则X为键。
在本发明的聚合物-NSAID缀合物的一个形式中，Ar包含5-12个环成员。在一些实施方式中，Ar为任选取代的C5-C12芳基。
在本发明的聚合物-NSAID缀合物的一些实施方式中，X为任选取代的连接基团，所述连接基团包含选自于由如下官能团所组成的组中的官能团：-O-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)-、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-OC6H4O-、-OC(O)[CH2]n-(其中，n＝1-5)、-C(O)NRa-以及-NRaC(O)-(其中Ra为H或C1-C4烷基)。
在一些实施方式中，基团-X-(Ar)n-O-是-OC(O)-C5-12芳基-O-。
在本发明的聚合物-NSAID缀合物的一个形式中，式(I)的部分为：
在本发明的聚合物-NSAID缀合物的另一形式中，式(I)的部分为：
在本发明的聚合物-NSAID缀合物的一些实施方式中，所述聚合物主链包含选自于由如下聚合物所组成的组中的聚合物：聚酯聚合物、聚酸酐聚合物、聚碳酸酯聚合物、聚酰胺聚合物、聚酰亚胺聚合物、聚氨酯聚合物、聚脲聚合物、多糖、多肽、上述聚合物的共聚物、或上述聚合物的组合。
在本发明的聚合物-NSAID缀合物的一些实施方式中，所述缀合物包含式(II)的部分作为其聚合物主链的一部分：
其中：
A和B可以相同或不同，各自表示生物可降解的聚合物主链，并且(i)经由生物可降解部分连接至式(II)中示出的-Y-R(X-(Ar)n-O-D)-Y-部分，以及(ii)任选地，A和B的至少一个包含亲水基团；
R包含任选取代的烃或任选取代的芳基；
各自出现的Y为独立选自于由如下基团所组成的组中的基团：-O-、-C(O)-和-NRa-，其中Ra为H或C1-C4烷基；
X为键或连接基团；
Ar为任选取代的芳基；
D为由取代链烷酸NSAID形成的酯的羧酸残基；以及
n为选自于0和1的整数，
条件在于，当R包含任选取代的脂肪烃基时n为1，当R包含任选取代的芳基时n为0或1。
在聚合物-NSAID缀合物的一个形式中，式(II)的部分具有式(IIc)的结构：
在本发明的聚合物-NSAID缀合物的另一形式中，式(II)的部分具有式(IIe)的结构：
在本发明的聚合物-NSAID缀合物的一些实施方式中，A和B独立地包含选自于由如下聚合物所组成的组中的聚合物：聚氨酯、聚酯、聚(尿烷-醚)、聚(酯-醚)、聚(尿烷-酯)、以及聚(酯-尿烷)。
本发明的聚合物-NSAID缀合物可包含亲水基团。在此类实施方式中，所述亲水基团可作为形成聚合物主链的原子串(string of atom)的一部分，或作为共价连接至聚合物主链并悬垂于聚合物主链的悬垂基团的一部分而被纳入至缀合物。聚合物缀合物可包含链内亲水基团和悬垂亲水基团的组合。
在一些实施方式中，亲水基团包含含有活性氢基团的部分，其中，所述活性氢基团选自于由如下基团所组成的组：羟基、胺、羧酸以及上述基团的组合。
在一些实施方式中，所述亲水基团可由含有至少一个活性氢基团的化合物提供或衍生自此类化合物。所述含有活性氢基团的化合物可选自于由如下物质所组成的组：低分子量二醇(例如C2-C4二醇，如乙二醇、丙二醇(propane diol,propylene glycol)、丁二醇等)、低分子量三醇(例如甘油等)、低分子量多元醇(例如糖醇，如甘露糖醇、木糖醇、山梨糖醇等)、氨基醇(例如乙醇胺、胆碱等)、氨基酸(赖氨酸、谷氨酸等)、乳酸、乙醇酸、羟基酸(例如羟基丁酸等)、1,5-二氧杂环庚-2-酮、乙酸甘油酯、磷酸甘油酯、或上述物质的组合。
在一组实施方式中，亲水基团包含亲水聚合物或寡聚物。亲水聚合物或寡聚物可包含至少一个活性氢基团，其中，所述活性氢基团选自于由如下基团所组成的组：羟基、胺、羧酸以及上述基团的组合。
亲水聚合物或寡聚物可衍生自一种或多种含有活性氢基团的单体。含有活性氢的单体能够与一种或多种具有相容官能团的共聚单体聚合，形成亲水聚合物或寡聚物。含有活性氢的单体可包含选自于由如下基团所组成的组中的活性氢基团：羟基、胺、羧酸以及上述基团的组合。
在一些实施方式中，所述含有活性氢的单体为选自于由如下单体所组成的组中的至少一种：低分子量二醇(例如C2-C4二醇，如乙二醇、丙二醇、丁二醇等)、低分子量三醇(例如甘油等)、低分子量多元醇(例如糖醇，如甘露糖醇、木糖醇、山梨糖醇等)、氨基醇(例如乙醇胺、胆碱等)、氨基酸(赖氨酸、谷氨酸等)、乳酸、乙醇酸、羟基酸(例如羟基丁酸等)、1,5-二氧杂环庚-2-酮、乙酸甘油酯、磷酸甘油酯、或上述物质的组合。此类含有活性氢基团的单体可在合适条件下与具有相容官能团的单体均聚或共聚，从而提供亲水聚合物或寡聚物。在其它实施方式中，所述亲水基团包含选自于由如下物质所组成的组中的亲水聚合物或寡聚物：聚(乙二醇)、聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)、聚(1,5-二氧杂环庚烷-2-酮)(PDOO)、聚(乙酸甘油酯)(PGAc)、聚(羟基丁酸酯)、聚(磷酸甘油酯)、氨基酸聚合物(如聚赖氨酸、聚谷氨酸等)、氨基酸寡聚物、上述物质的组合、或上述物质的共聚物。
在本发明的聚合物-NSAID缀合物的一些实施方式中，D为式(III)的链烷酸NSAID的酸残基：
其中：
E表示任选取代的环系；
J选自于由键或官能团所组成的组；
R4和R5各自独立地选自于由键和任选取代的脂肪烃基所组成的组。
在一个形式中，E选自于由如下基团所组成的组：任选取代的脂环 族环系和任选取代的芳基环系。在一些实施方式中，E选自于由如下基团所组成的组：任选取代的5-16元环系、任选取代的5-12元环系、任选取代的5-6元环系。
式(III)的NSAID可具有式(IIIa)的结构：
其中：
各自出现的G独立地选自于由碳原子和杂原子所组成的组；
----表示任选的键；
R6为取代基团；
p表示取代基团的数量，且p为0-5范围内的整数；
m为0或1；以及
R4、R5和J如式(III)定义。
在式(IIIa)中，R4可为任选取代的C1-C2烃基，J和R3可各自表示键。
在本发明的聚合物-NSAID缀合物的一些特定的实施方式中，D为链烷酸NSAID的酸残基，所述链烷酸NSAID选自于由如下药物所组成的组：醋氯芬酸、阿明洛芬、氨芬酸、卡洛芬、双氯芬酸、苯乙氨茴酸、依托度酸、氟芬那酸、甲氯芬那酸、甲芬那酸、尼氟灭酸、托芬那酸、苄达酸、苯恶洛芬、柏莫洛芬、布氯酸、布替布芬、桂美辛、环氯茚酸、氯吡酸、右旋布洛芬、右酮洛芬、联苯乙酸、芬布芬、芬克洛酸、非诺洛芬、芬替酸、氟诺洛芬、氟尼辛、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、三苯唑酸、伊索克酸、酮洛芬、利克飞龙、氯那唑酸、洛索洛芬、罗美昔布、甲嗪酸、莫苯唑酸、萘普生、奥沙普秦、吡拉唑酸、吡洛芬、普拉洛芬、丙替嗪酸、舒林酸、舒洛芬、噻洛芬酸、托美丁、柏莫洛芬、布氯酸、伊索克酸、酮洛芬、洛索洛芬、扎托洛芬、巴柳氮、芬度柳、奥沙拉秦、希莫洛芬、美沙拉明、柳氮磺胺吡啶、乙酰水杨酰基水杨酸(acetylsalicylsalicylic acid)、阿氯芬酸、阿司匹林、苯恶洛芬、5-溴代水杨酸乙酸酯、辛可芬、双醋瑞因、地匹乙酯、磷柳酸、异丁芬酸、吲哚 布洛芬、氯美辛、酮咯酸、佐美酸、阿克他利、氯尼辛、邻氨甲酰基苯氧乙酸、二氟尼柳、龙胆酸、和双水杨酸酯(salsalate)。
在具体实施方式中，D为链烷酸NSAID的酸残基，所述链烷酸NSAID选自于由如下药物所组成的组：双氯芬酸、酮咯酸和吲哚美辛。
另一方面，本发明提供了聚合物-NSAID缀合物，所述聚合物-NSAID缀合物包含生物可降解的聚合物主链和缀合至所述聚合物主链的非甾体抗炎药(NSAID)，其中，所述聚合物-NSAID缀合物通过将式(IV)的NSAID-单体缀合物与包含相容的化学官能团的至少一种单体进行聚合而获得：
其中：
Y1和Y2各自独立地表示反应性官能团，或者Y1和Y2共同形成可开环的环状基团的一部分；
R包含任选取代的脂肪烃基或任选取代的芳基；
X为键或连接基团；
Ar为任选取代的芳基；
D为由取代链烷酸NSAID形成的酯的羧酸残基；以及
n为选自于0和1的整数；条件在于，当R包含任选取代的脂肪烃基时n为1，当R包含任选取代的芳基时n为0或1。
本发明还提供制备聚合物-NSAID缀合物的方法，所述聚合物-NSAID缀合物包含式(II)的部分作为其聚合物主链的一部分：
其中：
A和B可以相同或不同，各自表示生物可降解的聚合物主链，并且 (i)经由生物可降解部分连接至式(II)中示出的-Y-R(X-(Ar)n-O-D)-Y-部分，以及(ii)任选地，A和B的至少一个包含亲水基团；
R包含任选取代的烃或任选取代的芳基；
各自出现的Y为独立选自于由如下基团所组成的组中的基团：-O-、-C(O)-和-NRa-，其中Ra为H或C1-C4烷基；
X为键或连接基团；
Ar为任选取代的芳基；
D为由取代链烷酸NSAID形成的酯的羧酸残基；以及
n为选自于0和1的整数；
条件在于，当R包含任选取代的脂肪烃基时n为1，当R包含任选取代的芳基时n为0或1；
所述方法包含将式(IV)的NSAID-单体缀合物与包含相容的化学官能团的至少一种单体进行聚合的步骤：
其中：
Y1和Y2各自独立地表示反应性官能团，或者Y1和Y2共同形成可开环的环状基团的一部分；
R包含任选取代的脂肪烃基或任选取代的芳基；
X为键或连接基团；
Ar为任选取代的芳基；
D为由取代链烷酸NSAID形成的酯的羧酸残基；以及
n为选自于0和1的整数；条件在于，当R包含任选取代的脂肪烃基时n为1，当R包含任选取代的芳基时n为0或1。
发现通式(IV)的NSAID-单体缀合物特别通用的(versatile)，并可有利地使用本领域中公知的技术与一种或多种其它单体聚合。
与式(IV)的NSAID-单体缀合物聚合以形成本发明的聚合物-NSAID缀合物的单体将不仅包含与所述NSAID-单体缀合物发生反应的相容的 化学官能团，并且所述反应将必然给予或产生生物可降解部分。
通过使式(IV)的NSAID-单体缀合物进行聚合，本发明的方法可有利地用于合成具有高药物负载的聚合物-NSAID缀合物。
在一些实施方式中，式(IV)的NSAID-单体缀合物为式(IVb)：
在其它实施方式中，式(IV)的NSAID-单体缀合物为式(IVg)：
在式(IV)、(IVb)或(IVg)的NSAID-单体缀合物的一些实施方式中，Y1和Y2为独立地选自于由如下基团所组成的组中的官能团：羟基、异氰酸酯、硫醇、酸酐、羧酸、羧酸酯、羧酸酰卤和胺。在一些实施方式中，Y1和Y2各自为羟基。
NSAID-单体缀合物可与包含选自于由如下官能团所组成的组中的相容的化学官能团的至少一种单体进行聚合：多异氰酸酯、多元醇、多元酸、多元酯、多元酸酐和多元胺。
在一些实施方式中，NSAID-单体缀合物与包含相容的化学官能团的至少一种单体的聚合在至少一种共聚单体的存在下发生。在一些特定的实施方式中，共聚单体包含至少一个活性氢基团。
在一些实施方式中，含有活性氢基团的单体为包含多个活性氢基团的大分子单体。在此类实施方式中，大分子单体可包含选自于由如下部分所组成的组中的聚合部分或寡聚部分：聚(乙二醇)、聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)、聚(1,5-二氧杂环庚烷-2-酮)(PDOO)、聚(乙酸甘油酯)(PGAc)、 聚(羟基丁酸酯)、聚(磷酸甘油酯)、氨基酸聚合物或氨基酸寡聚物、或上述聚合部分或寡聚部分的组合、或上述聚合部分或寡聚部分的共聚物。
另一方面，本发明提供了本文所述的水溶性聚合物-NSAID缀合物。
另一方面，本发明提供了NSAID递送系统，所述NSAID递送系统包含本发明的聚合物-NSAID缀合物。
在一些实施方式中，NSAID递送系统包含亲水组分。可通过如下情况所组成的组中的至少一种提供所述亲水组分：(i)将至少一种亲水基团纳入至聚合物-NSAID缀合物中；以及(ii)将至少一种亲水分子掺入聚合物-NSAID缀合物。
掺入聚合物-NSAID缀合物的亲水分子可为选自于由如下分子所组成的组中的至少一种：低分子量亲水化合物、亲水寡聚物和亲水聚合物。
所述亲水分子由选自于由如下分子所组成的组中的至少一种提供，或衍生自如下分子：低分子量二醇(例如C2-C4二醇，如乙二醇、丙二醇、丁二醇等)、低分子量三醇(例如甘油等)、低分子量多元醇(例如糖醇，如甘露糖醇、木糖醇、山梨糖醇等)、氨基醇(例如乙醇胺、胆碱等)、氨基酸(赖氨酸、谷氨酸等)、乳酸、乙醇酸、羟基酸(例如羟基丁酸等)、1,5-二氧杂环庚-2-酮、乙酸甘油酯、磷酸甘油酯、或上述物质的组合。
在一些实施方式中，NSAID递送系统包含掺入所述聚合物-NSAID缀合物的亲水聚合物。所述亲水聚合物选自于由如下物质所组成的组：聚(乙二醇)、聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)、聚(1,5-二氧杂环庚烷-2-酮)(PDOO)、聚(乙酸甘油酯)(PGAc)、聚(羟基丁酸酯)、聚(磷酸甘油酯)和氨基酸聚合物、或上述物质的组合、或上述物质的共聚物。
根据本发明的聚合物-NSAID缀合物可用于对受试者的疾病或病变进行治疗、缓解或治愈，或者用于增强受试者的身心健康。
因此，可制备根据本发明的聚合物-NSAID缀合物，使得所述聚合物-NSAID缀合物适于将NSAID给予受试者(即适于体内施用)。
本发明提供了将NSAID递送至受试者的方法，所述方法包含给予受试者根据本发明的聚合物-NSAID缀合物或NSAID递送系统。在该情况 下，聚合物-NSAID试剂缀合物或NSAID递送系统必将适于给予受试者。
一方面，可有利地将本发明的聚合物-NSAID缀合物制备为具有相对高的NSAID负载量。这意味着为递送一定剂量的NSAID所需的材料更少。本发明的聚合物-NSAID缀合物非常适于成型为在将所期望剂量的NSAID递送至选定位点的医药装置。
具有高NSAID负载的聚合物-NSAID缀合物对于将一定剂量的NSAID递送至受试者体内具有有限给药容量处(例如眼部)而言特别有用。这一属性与NSAID的活性相结合，使得所述缀合物特别适于用作治疗眼部病症的眼部植入物。
可将本发明的聚合物-NSAID缀合物或NSAID递送系统以凝胶或液体的形式进行递送，或者使得在给予至承重关节后快速溶解，从而治疗骨关节炎。本发明的聚合物-NSAID缀合物或NSAID递送系统可以一种形式递送，并在给予后即刻转变为另一形式。例如，本发明的NSAID递送系统可作为液体进行给予，所述液体在给予至承重关节后即刻形成凝胶(例如热固性凝胶)，从而治疗骨关节炎。
可将本发明的聚合物-NSAID缀合物或NSAID递送系统纳入治疗炎症性病症的局部产品。在一个实施方式中，利用所述缀合物或NSAID递送系统形成适于纳入局部施用伤口敷料的NSAID-洗脱纤维。
根据本发明的聚合物-NSAID缀合物可形成制品或装置的一部分或其本身，或可作为预先形成的制品或装置的涂层(coating)而存在。所述制品或装置适宜地为医药装置。
可在适于递送治疗剂量NSAID的植入物中包含聚合物-NSAID缀合物或NSAID递送系统。可利用本领域公知的技术，将聚合物-NSAID缀合物或含有聚合物-NSAID缀合物的材料成型为植入物。在本发明的一个形式中，所述植入物是眼部植入物。
本发明还提供植入物，所述植入物包含根据本发明的聚合物-NSAID缀合物或NSAID递送系统。
本发明进一步提供对受试者的眼部病症进行治疗的方法，所述方法包含向所述受试者的眼中给予根据本发明的聚合物-NSAID缀合物或 NSAID递送系统。在该情况下，所述聚合物-NSAID缀合物或NSAID递送系统通常将会以眼部植入物的形式提供。
本发明进一步提供了对受试者的骨关节炎进行治疗的方法，所述方法包含向所述受试者患病的关节给予根据本发明的聚合物-NSAID缀合物或NSAID递送系统。在该情况下，所述聚合物-NSAID缀合物或NSAID递送系统通常将会以关节内植入物的形式提供。在本发明的另一形式中，聚合物-NSAID缀合物或NSAID递送系统可包含于局部产品。局部产品可为适于施用于受试者的皮肤或黏膜的局部覆盖物。在本发明的实施方式中，局部覆盖物为施用于受试者伤口的伤口敷料形式。
在一些实施方式中，局部覆盖物可由聚合物-NSAID缀合物或NSAID递送系统形成。在其它实施方式中，可将聚合物-NSAID缀合物与本领域公知用于制造局部覆盖物(例如伤口敷料)的其它材料进行组合。在另外的实施方式中，聚合物-NSAID缀合物或NSAID递送系统可形成预先成型的局部覆盖物的涂层或作为所述涂层的一部分。
在一些实施方式中，本发明提供了包含根据本发明的聚合物-NSAID缀合物的纤维。所述纤维适宜地为NSAID-洗脱纤维。可将包含聚合物-NSAID缀合物的纤维纳入至局部产品，例如伤口敷料。
在本发明的另一形式中，聚合物-NSAID缀合物或NSAID递送系统可配制为液体。聚合物-NSAID缀合物或NSAID递送系统在室温下或生理温度下(例如对人类而言，约37℃)可为液体。所述液体可为适于通过注射给予至期望治疗位点的形式。
本发明进一步提供用于对受试者的炎症性病症进行治疗或缓解的方法，所述方法包含给予受试者根据本发明的聚合物-NSAID缀合物或NSAID递送系统的步骤。
在本发明的一个形式中，受试者的炎症性病症与伤口有关。在该情况下，所述方法包含对受试者的伤口局部施用根据本发明的聚合物-NSAID缀合物或NSAID递送系统。聚合物-NSAID缀合物或NSAID递送系统通常以伤口敷料的形式提供。
在本发明的一个形式中，炎症性病症与退行性病变相关。例如，炎 症性病症可与退行性关节疾病(例如骨关节炎)相关。
本发明还提供了对受试者的骨关节炎进行治疗的方法，所述方法包含关节内给予受试者包含本文所述的聚合物-NSAID缀合物或NSAID递送系统的药物的步骤。在本发明的实施方式中，药物为可注射形式。
据此，本发明另一方面提供了本文所述的聚合物-NSAID缀合物或NSAID递送系统在制造对受试者的骨关节炎进行治疗的药物方面的用途。在本发明的实施方式中，药物为可注射形式。
本发明还提供了用于对受试者的骨关节炎进行治疗的方法，所述方法包含关节内给予受试者包含本文所述的聚合物-NSAID缀合物或NSAID递送系统的药物的步骤。在本发明的实施方式中，药物为可注射形式。
所述聚合物-NSAID缀合物和NSAID递送系统提供了向受试者递送NSAID的有效(effective)且高效(efficient)的手段。
另一方面，本发明提供了向受试者递送NSAID的方法，所述NSAID选自于由双氯芬酸、酮咯酸和吲哚美辛所组成的组，所述方法包含给予受试者根据本发明的聚合物-NSAID缀合物或NSAID递送系统。在一个具体实施方式中，本发明提供了向受试者递送双氯芬酸。
本发明的其它方面请见下文对于本发明的详细说明。
具体实施方式
根据本发明的聚合物-NSAID缀合物可用于对受试者的疾病或病变进行缓解、治疗、治愈或预防，或者用于增强受试者的身心健康。
因此，可制备根据本发明的聚合物-NSAID缀合物，以适于给予受试者(即，适于体内施用)。术语“受试者”是指动物或人类受试者。通常而言，受试者为人类受试者。
本发明提供向受试者递送药物(具体而言，非甾体抗炎药(NSAID))的方法，所述方法包含向所述受试者给予根据本发明的聚合物-NSAID缀合物。
将所述聚合物-NSAID缀合物“给予”受试者是指，将所述缀合物转 移至所述受试者，从而释放所述药物。只要能释放所述药物，则对于给药的模式并无特别限制。
术语“炎症性病症”是指表现出炎症反应的病症。炎症反应可包括患病身体组织范围内的一种或多种如下迹象：发红、肿胀、发热、不能活动和疼痛。
当将所述聚合物-NSAID缀合物用于治疗受试者的眼部病症时，给药通常为前房内(intracameral)、玻璃体内(intravitreal)、巩膜上(episcleral)、结膜下(subconjunctival)或局部给药的方式。“眼部病症”是指眼部的炎症和/或疼痛。
当将所述聚合物-NSAID缀合物用于治疗身体的炎症性病症时，通常以局部施用的方式给药。炎症性病症可为急性或慢性炎症。
受试者的炎症性病症可与伤口有关。当受试者的炎症性病症与伤口有关时，通常以局部施用的方式给药。“伤口”是指身体的物理损伤。伤口可为急性、亚急性或慢性伤口。在一些情况下，损伤可为撕裂导致，或者可为使得皮肤或黏膜破损的其它损伤，或在身体的皮肤或黏膜上造成创口。在其它情况下，损伤可不由皮肤或黏膜的破损导致。因此同样在本发明考虑之列的是将本发明聚合物-NSAID缀合物局部施用至下述伤口或炎症性病症，其中皮肤或黏膜表面可为破损或完整的。
炎症性病症可与退行性关节疾病(例如骨关节炎)有关。当炎症性病症与受试者的退行性关节疾病有关时，给药通常以关节内给药的方式进行。
可将聚合物-NSAID缀合物以颗粒形式提供，并与药理学上可接受的载体共混以促进给药。“药理学上可接受的”是指所述载体适于独立地给予受试者。换言之，将所述载体给予受试者不会导致不可接受的毒性(包括过敏反应和疾病状态)。术语“载体”(carrier)是指在给药之前含有所述缀合物的媒介物(vehicle)。
仅供参考的是，本领域技术人员可将“药理学上可接受的”认为是由联邦或州政府的管理机构批准的实体，或列于美国药典(US Pharmacopeia)或其它通常认可的用于动物、特别是用于人的药典。
适合的药理学上可接受的载体在Martin，Renmington's Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing Co.，Easton，PA，(1990)中有描述。
还可将所述缀合物成型为制品或装置(例如医药装置)的一部分或其本身，或可作为制品或装置上的涂层进行应用。术语“医药装置”是指旨在用于对受试者的疾病或病变进行缓解、治疗或预防的任何制品或装置。
可将具有缀合物作为其组分的制品或装置植入受试者体内。“植入”是指将所述制品或装置全部或部分地以医学方式引入受试者的体内，或通过医学介入而将其引入受试者的自然腔道(natural orifice)，并且在该程序之后将其有目的地保留在该处。将要植入的制品或装置可方便地称为“植入物”。植入物可为固体或液体形式。
可将具有缀合物作为其组分的制品或装置局部施用于受试者。“局部施用”是指施用于受试者的身体表面，例如皮肤或黏膜表面。
一方面，本发明提供了医药装置，所述医药装置包含根据本发明的聚合物-NSAID缀合物。
一方面，所述医药装置为植入物。将要给予眼部的植入物可方便地称为“眼部植入物”。在该情况下，所述眼部植入物通常以前房内、璃体内、巩膜上、结膜下或局部给药的形式给予受试者。将要给予关节的植入物可方便地称为“关节内植入物”。在该情况下，所述关节内植入物通常以关节内给药的形式给予受试者。可将眼部植入物或关节内植入物以固体或液体的形式给予，且所述植入物能够快速溶解于生理介质、易于与生理介质混合或在生理介质内形成凝胶样状态。
在另一实施方式中，所述医药装置为局部产品，例如局部覆盖物。将要给予伤口以对伤口进行治疗或缓解的局部覆盖物可方便地称为“伤口敷料”。在该情况下，所述伤口敷料通常局部施用于受试者。
可将所述制品或装置制造为能够以单一剂量或系列剂量给予本发明的聚合物-NSAID缀合物的方式。
本发明涉及聚合物-NSAID缀合物，所述聚合物-NSAID缀合物包含 聚合物主链和缀合至聚合物主链的非甾体抗炎药(NSAID)。
本发明还涉及单体-NSAID缀合物，所述单体-NSAID缀合物包含缀合至单体的非甾体抗炎药(NSAID)。
本文所使用的术语“缀合物”是指通过单体或聚合物和NSAID之间的共价键合形成的产物。因此，术语“缀合”是指通过单体或聚合物和NSAID之间的共价键合的产物的状态。根据本发明，缀合至聚合物主链的NSAID悬垂于所述聚合物主链。可通过水解使得共价键分解，以及使NSAID与聚合物主链的连接发生降解，释放悬垂的NSAID。
一般而言，NSAID是常用于抑制疼痛和炎症的重要的治疗类药物。属于该类型的药物通常具有如下四种主要活性中的一种或多种：镇痛活性(通过除减少炎症以外的机制提供疼痛的减轻)、解热活性(能够将升高的体温降低)、抗炎活性(能够减少炎症)以及排尿酸活性(能够促进尿酸的排泄，例如用于治疗痛风)。
可根据其化学结构对NSAID进行分类。一类重要的NSAID是取代链烷酸NSAID。该类NSAID的成员可包括乙酸衍生物(例如吲哚乙酸衍生物、吡咯乙酸衍生物)以及丙酸衍生物。
例如，双氯芬酸为具有如下示出的化学结构的非甾体抗炎药(NSAID)：
双氯芬酸具有抗炎、镇痛和解热性质。在常规治疗中，双氯芬酸用于肌肉骨骼类疾病的治疗和控制疼痛，为此类用途通常配制为局部凝胶、洗剂和贴剂、口服制剂和可注射形式。例如，双氯芬酸可用于治疗眼部手术后的肿胀、眼部不适和炎症，为进行此类治疗通常以滴眼剂的形式给药。双氯芬酸还可用来治疗与骨关节炎有关的关节炎症和肿胀，为进行此类治疗通常以局部凝胶或口服片剂的形式给药。
例如，酮咯酸为具有如下示出的化学结构的非甾体抗炎药(NSAID)：
酮咯酸具有抗炎、镇痛和解热性质。在常规治疗中，酮咯酸用于控制疼痛和炎症，为此类用途通常配制为局部凝胶、洗剂和贴剂、滴眼剂、口服制剂和可注射形式。例如，酮咯酸可用于治疗眼部手术后的肿胀、眼部不适和炎症，为进行此类治疗通常以滴眼剂的形式给药。酮咯酸还可用来治疗与骨关节炎有关的关节炎症和肿胀，为进行此类治疗通常以关节内注射的形式给药。
例如，吲哚美辛为具有如下示出的化学结构的非甾体抗炎药(NSAID)：
吲哚美辛具有抗炎、镇痛和解热性质。在常规治疗中，吲哚美辛用于控制疼痛和炎症，为此类用途通常配制为局部霜剂和贴剂、眼部洗剂、口服制剂和可注射形式。例如，吲哚美辛可用于治疗与痛风相关的肿胀、不适和炎症，为进行此类治疗通常以胶囊的形式口服给药。
一方面，本发明涉及聚合物-NSAID缀合物，所述聚合物-NSAID缀合物包含生物可降解的聚合物主链和经由芳基酯基团缀合至并悬垂于所述聚合物主链的非甾体抗炎药(NSAID)。
一方面，本发明提供了聚合物-NSAID缀合物，所述聚合物-NSAID缀合物包含生物可降解的聚合物主链和缀合至所述聚合物主链的非甾体抗炎药(NSAID)，其中，所述缀合物包含式(I)的酯连接部分作为其聚合物主链的一部分：
其中：
R包含任选取代的脂肪烃基或任选取代的芳基；
X为键或连接基团；
Ar为任选取代的芳基；
D为由取代链烷酸NSAID形成的酯的羧酸残基；以及
n为选自于0和1的整数，
条件在于，当R包含任选取代的脂肪烃基时n为1，当R包含任选取代的芳基时n为0或1。
本文所使用的表述——形成“聚合物主链的一部分”——是指式(I)的部分为原子串的一部分，所述原子彼此相连，从而形成聚合物链。换言之，式(I)的部分其本身并未从聚合物主链悬垂。然而将领会的是，式(I)的部分中的基团X、(Ar)n、O和D将从聚合物主链悬垂。
取代链烷酸NSAID通常含有游离的羧酸官能团。游离的羧酸官能团可作为将药物缀合至聚合物的反应性官能团。在将药物缀合至聚合物主链时，取代的链烷酸NSAID经由羧酸基团共价连接至聚合物。因此，连接至聚合物的药物部分(在本文所述的式中以D表示)为缀合的NSAID的羧酸残基。
除游离的羧酸官能团外，取代链烷酸NSAID还可含有其它官能团。例如，双氯芬酸还具有仲胺基团，原则上来说，该药物可经由该胺基团缀合至聚合物。然而，通过除羧酸官能团以外的官能团进行的缀合通常是不优选的。例如，通过双氯芬酸的胺基团进行的缀合可能导致药物被明显纳入链内，反而会使得药物的释放低效或不能释放。
取代链烷酸NSAID还可含有两个以上游离的羧酸官能团。例如，奥沙拉秦和巴柳氮各自含有两个游离的羧基基团。当取代链烷酸NSAID存在两个以上游离羧基官能团时，药物的缀合可通过任一羧酸基团发生。然而，缀合至单体或聚合物的位点附近的其它因素(例如空间或电性因素)可影响用于药物缀合的羧酸官能团的选择。
取代链烷酸NSAID(本文也称为“药物”)缀合至并悬垂于缀合物主链。也就是说，缀合的药物不形成聚合物主链的一部分。悬垂构造保 证了药物的有效释放。此外，通过作为悬垂物，可在不导致聚合物主链的链长缩短的条件下释放药物。
所述聚合物-NSAID缀合物可具有单个式(I)的部分，但更通常而言，缀合物将包含多个式(I)的部分。在包含多个式(I)的部分的聚合物-NSAID缀合物中，由R、X、Ar、D和n表示的各基团在各自出现时可独立选择，条件在于，各自出现的D通过芳基酯基团连接至聚合物主链。
本发明的聚合物-NSAID缀合物包含经由芳基酯基团缀合至生物可降解的聚合物主链的取代链烷酸NSAID。根据本发明，药物经由药物上存在的羧酸基团共价连接至与聚合物主链相连的芳基基团上存在的含氧取代基。因此，药物部分(以“D”表示)与和聚合物主链相连的芳基基团上的氧原子(以“O”表示)的连接提供了D和芳基基团之间的酯连接(酯键)。
本发明的重要特征在于，利用芳基酯连接使得取代链烷酸NSAID缀合。如上所讨论的，发现与本领域用于缀合药物化合物的其它连接策略相比，此类连接提供更有效的药物释放。例如，在一组实施方式中发现，芳基酯连接可提供药物释放的延迟。延迟的药物释放允许在需要治疗一段时间之前(例如作为外科介入治疗的预备)给予产品。在另一组实施方式中，发现芳基酯连接可提供在给药后即刻以零级释放方式开始药物释放。本发明的一个有利之处在于，药物的零级释放可在一段时间内持续进行，例如在至少5天、至少10天、至少14天、至少30天、至少60天或至少90天的一段时间内。在一些实施方式中，药物的零级释放可持续进行，从而发生在至少60天内。
芳基酯连接通常比存在于聚合物-NSAID缀合物中的其它酯部分(例如，可形成聚合物主链分子结构的一部分的酯部分)更易分解。其结果是，与聚合物主链中酯部分的生物降解相比，优选由芳基酯连接的裂解或水解造成的聚合物-NSAID缀合物的药物释放以更快的速度发生。
本文所述式(I)存在的“R”部分包含任选取代的脂肪烃基或任选取代的芳基。
在式(I)的一些实施方式中，R包含任选取代的脂肪烃基。因此在一些实施方式中，本发明提供了聚合物-NSAID缀合物，所述聚合物-NSAID缀合物包含生物可降解的聚合物主链和缀合至所述聚合物主链的非甾体抗炎药(NSAID)，其中，所述缀合物包含式(Ia)的酯连接部分作为其聚合物主链的一部分：
其中：
R1包含任选取代的脂肪烃基；
X为键或连接基团；
Ar为任选取代的芳基；
D为由取代链烷酸NSAID形成的酯的羧酸残基；以及
n为1。
本文单独使用或在复合词中所使用的术语“脂肪烃基(aliphatic)”表示不完全或完全饱和的直链或支链烃基、以及非芳香族环烃基(包括非芳香族碳环脂肪烃基和非芳香族杂环脂肪烃基)。脂肪烃基基团的实例包括烷烃、烯烃、炔烃和环烷烃。如本文所述，脂肪烃基部分可被一个或多个任选的取代基任选取代。
在式(Ia)的一些实施方式中，R1包含任选取代的1-12个碳原子的脂肪烃基。在式(Ia)的更特定的实施方式中，R1包含任选取代的1-10个碳原子、或2-6个碳原子的脂肪烃基。
在式(Ia)的一些实施方式中，R1是任选取代的1-12个碳原子、1-10个碳原子、2-6个碳原子或2-3个碳原子的直链或支链的烃基。
在式(Ia)的一些实施方式中，R1可为包含4-12个环成员的任选取代的非芳香族环烃基。在更特定的实施方式中，R1可为包含5-8个环成员、或5-6个环成员的任选取代的非芳香族环烃基。
本文使用的术语“环成员”表示形成所述环系一部分的原子。在非 芳香族环烃基中，成环原子可各自为碳原子，从而形成碳环脂肪烃基基团。
在一些实施方式中，脂肪烃基部分(例如直链或支链的烃基或环烃基)的一个或多个碳原子可被杂原子任选替换。在脂肪烃基部分中可存在1-3个杂原子。当存在杂原子时，杂原子可选自于O、N、S、P和Se，特别为O、N和S；在杂原子为氮原子(N)的情况下，N可被氢或烷基(例如C1-4烷基)取代。在非芳香族杂环烃基基团的情况下，一个或多个成环原子为杂原子。当存在两个或多个杂原子时，各自出现的杂原子可相同或不同。
R1的一些特定实例如下所示：
其中，Rz是C1-6烷基，优选甲基或乙基。
如下进一步讨论的，在式(Ia)中，芳基酯基团以Ar-O-D基团表示。
在式(I)一些实施方式中，R包含任选取代的芳基。因此在一些实施方式中，本发明提供了聚合物-NSAID缀合物，所述聚合物-NSAID缀合物包含生物可降解的聚合物主链和缀合至聚合物主链的非甾体抗炎药(NSAID)，其中，所述缀合物包含式(Ib)的酯连接部分作为其聚合物主链的一部分：
其中：
R2包含任选取代的芳基；
X为键或连接基团；
Ar为任选取代的芳基；
D为由取代链烷酸NSAID形成的酯的羧酸残基；以及
n为选自于0和1的整数，
条件在于，当n为0则X为键。
在式(Ib)部分的一些实施方式中，n＝0。在此类实施方式中，X优选为键，从而基团-O-D直接连接至R2，如式(Ic)所示：
其中，R2和D如式(Ib)所定义。
如下文所进一步讨论的，在式(Ic)中，基团R2-O-D表示芳基酯基团。
在式(Ib)部分的其它实施方式中，n为1。在此类实施方式中，基团-O-D连接至Ar，如式(Id)所示：
其中，R2、X、Ar和D如式(Ib)所定义。
在式(Id)中，基团Ar-O-D表示芳基酯基团。
在式(Ib)、(Ic)和(Id)中，R2包含任选取代的芳基。
本文单独使用或在复合词中所使用的术语“芳基”表示碳环芳香(或碳环芳基)环系或杂环芳香(或杂芳基)环系。芳基可被本文所述的一个或多个任选的取代基任选取代。
芳基可包含适合数量的环成员。在一些实施方式中，芳基包含5-12个环成员、5-10个环成员、或5-6个环成员。在碳环芳基基团中，环成员可各自为碳原子。在杂环芳基基团中，1-3个环成员为为杂原子。杂原子可选自于由O、N、S、P和Se所组成的组，特别为O、N和S。当存 在两个或多个杂原子时，各自出现的杂原子可相同或不同。
适合的碳环芳基可选自于由如下基团所组成的组：苯基、联苯基、萘基、四氢萘基、茚基(idenyl)和薁基(azulenyl)等。
合适的杂环芳基可选自于由如下基团所组成的组：呋喃基、噻吩基、2H-吡咯基、吡咯啉基、噁唑啉基、噻唑啉基、吲哚啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑基、吡唑啉基、异噁唑烷基、异噻唑啉基、噁二唑啉基、三唑啉基、噻二唑啉基、四唑啉基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三氮烯基、吲哚基、异吲哚啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、喹啉基和异喹啉基等。
在一些实施方式中，R2包含任选取代的C5-C12芳基部分。在一些实施方式中，R2包含任选取代的苯基(C6碳环芳基)或任选取代的吡啶基(C6杂环芳基)。
在一些实施方式中，R2包含具有如下任一种结构的芳基部分：
在式(Ic)中，基团R2-O-D表示芳基酯基团。在此类实施方式中，药物经由羧酸官能团缀合至以R2表示的芳基上的含氧原子的取代基。因此，药物部分(以“D”表示)的羧酸基团与取代基上的氧原子(以“O”表示)的连接提供了D和R2之间的酯连接(酯键)。因此，本文所述的式中的基团R2-O-D为酯连接基团，其中R2形成芳基酯基团的芳基部分。
式(Ic)部分的一些特定实例包括如下：
以及
其中，表示式(Ic)部分连接至聚合物主链其余部分的位置。
在n＝1的本发明实施方式中，例如在式(Ia)和(Id)中，基团Ar-O-D 表示芳基酯基团。在此类实施方式中，药物经由羧酸官能团缀合至基团Ar-O。药物共价连接至基团Ar-O的氧原子(以“O”表示)。因此，药物部分(以“D”表示)与氧原子的连接提供了基团D和Ar之间的酯连接(酯键)。因此，本文所述的式中的基团-Ar-O-D为酯连接基团，其中Ar形成芳基酯基团的芳基部分。
本文所述的式中的基团“Ar”表示任选取代的芳基基团。任选取代的芳基可选自于本文定义的任一基团。Ar可为碳环芳香(碳环芳基)环系或杂环芳香(杂环芳基)环系。芳基可被本文所述的一个或多个任选的取代基任选取代。
在一些实施方式中，Ar包含5-12个环成员、5-10个环成员、或5-6个环成员。成环原子可各自为碳原子(在碳环芳基的情况下)，或者1-3个环成员可为杂原子(在杂环芳基的情况下)，所述杂原子选自于由O、N、S、P和Se所组成的组，特别为O、N和S。
在一些实施方式中，Ar可为选自于由如下基团所组成的组中的碳环芳基：苯基、联苯基、萘基、四氢萘基、茚基和薁基等。
在一些实施方式中，Ar可为选自于由如下基团所组成的组中的杂环芳基：呋喃基、噻吩基、2H-吡咯基、吡咯啉基、噁唑啉基、噻唑啉基、吲哚啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑基、吡唑啉基、异噁唑烷基、异噻唑啉基、噁二唑啉基、三唑啉基、噻二唑啉基、四唑啉基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三氮烯基、吲哚基、异吲哚啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、喹啉基和异喹啉基等。
在本发明的一些实施方式中，Ar为任选取代的C5-C12芳基。在一些实施方式中，Ar为任选取代的苯基(C6碳环芳基)。在本发明的聚合物-NSAID缀合物的一些实施方式中，基团-Ar-O-D经由“X”部分共价连接至缀合物的聚合物主链。X部分可为键或任选取代的连接基团。
当n为0，例如在式(Ic)中，X优选为键。
当n为1，例如在式(Ia)和(Id)中，X可为键或任选取代的连接基团。在一些实施方式中，当n为1，X优选为任选取代的连接基团。在本文所述的式中，当X为键，X合适地为共价单键。在本文所述的式中， 当X为任选取代的连接基团，X合适地为二价取代基。据此，由X表示的连接基团可将基团Ar偶联至本文所述的聚合物主链或单体。在聚合物-NSAID缀合物中，连接基团的使用可易于将酯连接的药物与聚合物主链偶联。这可使本领域技术人员能够将酯连接的药物在存在空间位阻的位置处进行偶联，而这种偶联在将所述药物直接偶联至聚合物主链的情况下无法实现。
连接基团的选择决定了基团-Ar-O-D与本发明的聚合物-NSAID缀合物的聚合物主链之间的间距。在此方面，连接基团的使用可提供使得D远离聚合物主链的方式，从而能够有助于降低主链周围空间的拥挤程度。
合适的连接基团(X)的实例包括二价形式的基团，选自于氧基(-O-)、烷基、烯基、炔基、芳基、酰基(包括-C(O)-)、碳环基、杂环基、杂芳基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、酰氧基、碳环基氧基、杂环基氧基、杂芳基氧基、聚(亚烷基氧基)、烷硫基、烯硫基、炔硫基、芳硫基、酰硫基、碳环基硫基、杂环基硫基、杂芳基硫基、烷基烯基、烷基炔基、烷基芳基、烷基酰基、烷基碳环基、烷基杂环基、烷基杂芳基、烷氧基烷基、烯氧基烷基、炔氧基烷基、芳氧基烷基、烷基酰氧基、烷氧基酰基烷基、烷基碳环基氧基、烷基杂环基氧基、烷基杂芳基氧基、烷硫基烷基、烯硫基烷基、炔硫基烷基、芳硫基烷基、烷基酰硫基、烷基碳环基硫基、烷基杂环基硫基、烷基杂芳基硫基、烷基烯基烷基、烷基炔基烷基、烷基芳基烷基、烷基酰基烷基、芳基烷基芳基、芳基烯基芳基、芳基炔基芳基、芳基酰基芳基、芳基酰基、芳基碳环基、芳基杂环基、芳基杂芳基、烯氧基芳基、炔氧基芳基、芳氧基芳基、芳基酰氧基、芳基碳环基氧基、芳基杂环基氧基、芳基杂芳基氧基、烷硫基芳基、烯硫基芳基、炔硫基芳基、芳硫基芳基、芳基酰硫基、芳基碳环基硫基、芳基杂环基硫基以及芳基杂芳基硫基，其中，任意的烷基链中存在的至少一个-CH2-基团可被二价基团替换，所述二价基团独立地选自于-O-、-OP(O)2-、-OP(O)2O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2O-、-OS(O)2O-、-N＝N-、-OSi(ORa)2O-、-Si(ORa)2O-、-OB(ORa)O-、(ORa)O-、-NRa-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)O-、-OC(O)NRa-以及-C(O)NRa-，其中，所述Ra或各Ra可独立地选自于氢、烷基、烯基、炔基、芳基、碳环基、杂芳基、杂环基、芳基 烷基和酰基。所述Ra或各Ra也可独立地选自于氢、C1-18烷基、C1-18烯基、C1-18炔基、C6-18芳基、C3-18碳环基、C3-18杂芳基、C3-18杂环基和C7-18芳基烷基。此类连接基团可被本文所述的一个或多个任选的取代基任选取代。
在一些实施方式中，X为任选取代的支链连接基团。当连接基团为支链时，两个以上-Ar-O-D基团可经由X连接至聚合物主链。
在一些实施方式中，X为包含官能团的任选取代的连接基团，所述官能团选自于由如下基团所组成的组：-O-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)-、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-OC6H4O-、-OC(O)[CH2]n-(其中n＝1-5)、-C(O)NRa-和-NRaC(O)-(其中Ra为H或C1-C4烷基)。
合适的连接基团的一些特定实例包括-O-、-C(O)-、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-NRaC(O)-、-C(O)NRa-以及任选取代的下述基团：-OC(O)-R3-C(O)-、-C(O)O-R3-C(O)-、-NRaC(O)O-R3-C(O)-、-OC(O)NRa-R1-C(O)-、-NRaC(O)-R3-C(O)-、-C(O)NRa-R3-C(O)-、-C(O)O-R3-O-、-OC(O)-R3-O-、-O-R3-O-、-O-R3-NRa-、-OC(O)-R3-NRa-、-C(O)-R3-NRa-、-OC(O)-R3-、-C(O)O-R3-、-C(O)-R3-O-以及-C(O)NRa-R3-NRa-，其中，R3表示任选取代的烃，Ra为H或C1-C4烷基。
合适的连接基团的更特定实例包括：-C(O)-、-C(O)O-R3-O-、-O-R3-O-、-OC(O)-R3-O-以及-C(O)-R3-O-，其中，R3表示任选取代的烃。
在一些实施方式中，R3可包含1-12个碳原子，例如1-10个碳原子、1-6个碳原子或2-3个碳原子。在一个实施方式中，R3为任选取代的直链或支链脂肪烃基。在另一实施方式中，R3为任选取代的芳基。
在本发明的聚合物-NSAID缀合物的一些实施方式中，基团-X-Ar-O-选自于由如下基团所组成的组：-C(O)-C5-12芳基-O-(例如-C(O)-C5-6芳基-O-)、-C(O)NRa-C5-12芳基-O-(例如-C(O)NRa-C5-6芳基-O-)、-OC(O)-C5-12芳基-O-(例如-OC(O)-C5-6芳基-O-)、以及C(O)O-C5-12芳基-O-(例如-C(O)O-C5-6芳基-O-)。更优选-C(O)-C6芳基-O-。
在本发明的聚合物-NSAID缀合物的一个实施方式中，式(I)的部分为式(Ie)的部分：
其中，
表示式(Ie)部分连接至聚合物主链其余部分的地方；以及
R和D如本文式(I)所定义。
在式(Ie)的部分中，相对于将芳基连接至聚合物主链的-OC(O)-基团，酯连接的药物部分(以-O-D表示)可为在芳香环上的邻位、间位或对位取代。在一些实施方式中，相对于将芳基连接至聚合物主链的-OC(O)-基团，酯连接的药物部分(以-O-D表示)为在芳香环上的邻位或对位取代。在本发明的特定实施方式中，酯连接的药物部分为对位取代，如式(If)所示：
本发明的聚合物-NSAID缀合物包含生物可降解的聚合物主链。本文所述的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)或(If)的部分形成生物可降解的聚合物主链结构的一部分。
本文所使用的术语“生物可降解的聚合物主链”是指包含“生物可降解”部分的聚合物主链。作为生物可降解，所述部分在生物环境中(例如，在受试者体内、或与如血液、组织等生物材料接触)易于通过化学分解或酶分解而发生分解(即，分子量降低)，与物理降解相对。此类分解将通常经由形成聚合物主链分子结构的不稳定部分发生水解而进行。 换言之，所述聚合物主链将包含易于水解裂解的部分。生物可降解的部分的水解速度可随时间而改变，或由多种外在或内在因素(例如：光、热、辐射、pH、酶裂解或非酶裂解等)而活化。通过包含生物可降解部分，根据本发明的缀合物例如在受试者体内可有利地用于释放药物“D”，无需随后从受试者体内去除剩余的缀合物结构。
本文所指的生物材料(例如“生物组织”)旨在包括体内的细胞或组织(例如受试者的细胞或组织)和体外的细胞或组织(例如培养的细胞)。
本发明要求聚合物主链的至少一部分(portion或part)为生物可降解的。在一些实施方式中，整个聚合物主链为生物可降解的。可通过将一种或多种生物可降解聚合物纳入至主链，提供生物可降解的聚合物主链。
生物可降解的聚合物主链可包含选自于由如下聚合物所组成的组中的聚合物：聚酯聚合物、聚酸酐聚合物、聚碳酸酯聚合物、聚酰胺聚合物、聚酰亚胺聚合物、聚氨酯聚合物、聚脲聚合物、多糖、多肽、上述聚合物的共聚物、或上述聚合物的组合。
生物可降解的聚合物主链可包含均聚物、共聚物或上述聚合物的任意组合。
在一些实施方式中，生物可降解的聚合物主链除包含生物可降解的聚合物外，还可包含至少一种其它聚合物，例如亲水聚合物。在此类实施方式中，聚合物主链可包含生物可降解的区段和亲水区段。所述其它聚合物(例如亲水聚合物)可为生物可降解的或不为生物可降解的。本发明需要聚合物主链的至少一部分由生物可降解聚合物组成。
在一些实施方式中，整个聚合物主链为生物可降解的。在此类实施方式中，聚合物主链完全由生物可降解的聚合物组成。
在本发明的聚合物-NSAID缀合物的一些实施方式中，所述缀合物包含式(II)的部分作为其聚合物主链的一部分：
其中：
A和B可以相同或不同，各自表示生物可降解的聚合物主链，并且(i)经由生物可降解部分连接至式(II)中示出的-Y-R(X-(Ar)n-O-D)-Y-部分，以及(ii)任选地，A和B的至少一个包含亲水基团；
R包含任选取代的烃或任选取代的芳基；
各自出现的Y为独立选自于由如下基团所组成的组中的基团：-O-、-C(O)-和-NRa-，其中Ra为H或C1-C4烷基；
X为键或连接基团；
Ar为任选取代的芳基；
D为由取代链烷酸NSAID形成的酯的羧酸残基；以及
n为选自于0和1的整数，
条件在于，当R包含任选取代的脂肪烃基时n为1，当R包含任选取代的芳基时n为0或1。
式(II)中的部分R、X、Ar和D可选自于本文所述的任何部分。
本文所述式(II)中存在的部分“Y”连接R与由A和B表示的聚合物主链，且Y经由生物可降解部分连接至A和B。
本文所使用的表述“生物可降解部分”意在表示在生理条件或生物环境中可进行化学分解或酶分解的部分。此类化学分解或酶分解将通常通过水解进行。换言之，所述生物可降解部分易于发生水解裂解。
本领域技术人员将领会在生理条件或生物环境中通常而言易于发生水解裂解的部分的类型。此类部分可包括酰胺、尿烷(氨基甲酸酯)、酯、酸酐、脲和碳酸酯。在一个实施方式中，Y可经由生物可降解部分连接至A和B，所述生物可降解部分选自于由酯部分和尿烷部分所组成的组。
本文提及的术语“氨基甲酸酯”和“尿烷”互换使用。本领域技术人员能够理解的是，术语“氨基甲酸酯”和“尿烷”各自表示-NC(＝O)O-部分。
在式(II)中，各自出现的Y独立选自于由如下基团所组成的组：-O-、-C(O)-和-NRa-，其中各自出现的Ra为H或C1-C4烷基。在一些特定的实施方式中，各自出现的Y为O。
根据本发明，A和B可以相同或不同，各自表示生物可降解的聚合物主链，并且“经由生物可降解部分连接至式(II)中示出的-Y-R(X-(Ar)n-O-D)-Y-部分”。这意味着-Y-R(X-(Ar)n-O-D)-Y-部分中Y表示的原子各自形成生物可降解部分的一部分。例如，如下所示出的，当Y为O时，-Y-R(X-(Ar)n-O-D)-Y-部分中的Y可各自独立地形成酯或尿烷部分的一部分：
在一个实施方式中，-Y-R(X-(Ar)n-O-D)-Y-中Y表示的原子各自独立地形成酯或尿烷部分的一部分。
本领域技术人员能够理解的是，当Y分别表示-C(O)-或NRa(其中Ra为H或C1-C6烷基)时，各自出现的Y也可形成酯或尿烷部分的一部分。
在式(II)的一些实施方式中，n为1，且各自出现的Y为O。在此类实施方式中，式(II)的部分具有式(IIa)的结构：
其中，式(IIa)中的R选自于由如下基团所组成的组：如上所述的任选取代的脂肪烃基和任选取代的芳基。
在特定的实施方式中，式(IIa)的部分具有式(IIb)的结构：
式(IIb)中的基团-O-D可在芳香环的邻位、间位或对位取代。在一些实施方式中，式(IIb)中的基团-O-D可在芳香环的邻位或对位取代。在特定的实施方式中，基团-O-D为对位取代，从而提供式(IIc)的部分：
在式(II)的一些实施方式中，n为0且各自出现的Y为O。在此类实施方式中，式(II)的部分具有(IId)的结构：
在一些特定的实施方式中，式(IId)的部分具有式(IIe)的结构：
在一些特定的实施方式中，式(IId)的部分具有式(IIf)的结构：
理想的情况下，聚合物-NSAID缀合物的形成使得缀合的药物悬垂于 聚合物主链。优选地，药物最小限度地纳入聚合物主链作为其一部分。由于药物以其活性形式、而非以纳入药物的聚合物主链中间区段的形式释放，悬垂构造是优选的。
在包含式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)或(IIf)部分的聚合物-NSAID缀合物的实施方式中，A和B的至少一个包含生物可降解的聚合物。在一些实施方式中，生物可降解的聚合物形成A和/或B的至少一部分。本文使用的术语“至少一部分”意在表明A和/或B的至少一部分由生物可降解的聚合物组成。除了所述生物可降解的聚合物以外，其它类型的聚合物也可任选地存在于A和/或B中。
A和B还可各自表示生物可降解的聚合物主链。
本文所使用的“生物相容的聚合物”是指：其整体(即，作为合成的状态)、以及分解状态(即，其降解产物)均与活体组织相容，即，对活体组织不产生毒性、或至少最小化地产生毒性；对活体组织不造成损害、或至少最小化且可修复地造成损害；和/或在活体组织中不导致免疫反应、或至少最小化和/或可控地导致免疫反应。
形成A和/或B的至少一部分的生物可降解的聚合物通常由通过生物可降解部分偶联的单体单元形成。本发明的聚合物-NSAID缀合物包含可有利地生物降解为实质上无毒的残余物的生物可降解的聚合物。
形成A和/或B的至少一部分的生物可降解的聚合物可选自或包含一系列的材料，所述材料包括：聚氨酯；任选地包含一种或多种扩链剂(例如聚酯)的聚氨酯；聚酯(例如，PLGA(聚(乳酸-共-乙醇酸))、PLA(聚乳酸)、PGA(聚乙醇酸)、PHB(聚羟基丁酸酯)、PCL(聚己内酯)；聚酰胺；聚酸酐；聚碳酸酯；聚酰亚胺；以及上述物质的组合。在一些实施方式中，A和B的至少一个选自于或包含：聚氨酯、聚酯、聚酸酐、聚酰胺、或上述物质的组合。在一些实施方式中，A和B的至少一个选自于或包含上述聚合物中任一个的共聚物。在一些实施方式中，A和B之一选自于或包含本文所述的生物可降解的聚合物。在其它实施方式中，A和B均选自于或包含本文所述的生物可降解的聚合物。
在一些实施方式中，形成A和/或B的至少一部分的生物可降解的聚 合物可选自或包含聚酯。在此类情况下，聚合形成聚酯的单体单元(通常为二酸和二醇)将分别经由生物可降解的酯部分进行偶联。
在一些实施方式中，形成A和/或B的至少一部分的生物可降解的聚合物可选自或包含聚氨酯。在此情况下，聚合形成聚氨酯的单体单元(通常为二异氰酸酯和二醇)将分别经由生物可降解的尿烷部分进行结合。
在一些实施方式中，形成A和/或B的至少一部分的生物可降解的聚合物可选自或包含聚氨酯和聚酯的共聚物。在此情况下，A和/或B的生物可降解的聚合物可以是聚(尿烷-酯)或聚(酯-尿烷)，所述聚合物由二异氰酸酯与聚酯大分子单体(macromonomer或macromer)聚合而形成。所述聚酯大分子单体将由通过可降解部分(如上所述)进行偶联的单体单元形成，并且所述聚酯大分子单体与二异氰酸酯的聚合将产生聚(尿烷-酯)，所述聚(尿烷-酯)具有全部经由生物可降解的尿烷或酯部分进行偶联的单体单元。A和/或B的生物可降解的聚合物还可以是聚(酯-尿烷)，所述聚合物由含有酯的单体或大分子单体与聚氨酯大分子单体聚合而形成。在此情况下，所述聚氨酯大分子单体将由通过生物可降解部分(如上所述)进行偶联的单体单元形成，并且所述聚酯大分子单体与酯单体或大分子单体的聚合将产生聚(尿烷-酯)，所述聚(尿烷-酯)具有全部经由生物可降解的尿烷或酯部分进行偶联的单体单元。
在一些实施方式中，A和B可选自或包含聚氨酯和聚醚的共聚物。在此情况下，A和/或B的生物可降解的聚合物可以是聚(尿烷-醚)或聚(醚-尿烷)，所述聚合物由二异氰酸酯与聚醚大分子单体聚合而形成。所述聚醚大分子单体将由通过醚氧部分进行偶联的单体单元形成，并且所述聚醚大分子单体与二异氰酸酯的聚合将产生聚(尿烷-醚)，所述聚(尿烷-醚)具有全部经由尿烷或醚部分进行偶联的单体单元。A和/或B的生物可降解的聚合物还可以是聚(醚-尿烷)，所述聚合物由含有醚的单体或大分子单体与聚氨酯大分子单体聚合而形成。在此情况下，所述聚氨酯大分子单体将由通过生物可降解部分(如上所述)进行偶联的单体单元形成，并且所述聚氨酯大分子单体与醚单体或大分子单体的聚合将产生聚(醚-尿烷)。
在本发明的实施方式中，通式(II)的部分可与适合的共聚单体进行 缀合，从而形成聚酯或聚氨酯的重复单元，其分别如以下通式(IIg)和(IIh)所示：
其中，R、X、Ar、D和n如本文所定义，X1为任选取代的烷基、芳基或烷基芳基基团，其中，对于聚酯的各重复单元而言，各R、X、Ar、D、n和X1可相同或不同，并受本文定义条件的限制；
其中，R、X、Ar、D和n如本文所定义，X1为任选取代的烷基、芳基或烷基芳基基团，其中，对于聚氨酯的各重复单元而言，各R、X、Ar、D、n和X1可相同或不同，并受本文定义条件的限制。
可有利地对本发明的聚合物-NSAID缀合物进行改变，从而引入其它单体或组分来提供适当的聚合物性质，以适应于特定应用(例如，弹性、结构强度、药物的释放速度)。材料的物理性质可通过改变聚合物主链(例如，如本文所述式中的A和B所示)的组成来进行改变。
在本发明的一方面，本文所述的聚合物-NSAID缀合物可包含使得缀合物亲水性增加的成分。可通过包含亲水基团为聚合物-NSAID缀合物赋予亲水特性。缀合物中亲水基团的纳入可对缀合药物的释放产生影响。在一些实施方式中，亲水基团的存在可促进缀合药物的释放。
亲水基团可由包含含有至少一个活性氢的基团的化合物提供或衍生自此类化合物。将含有活性氢基团的化合物纳入至缀合物可产生包含至少一个活性氢基团的亲水部分。
本文所使用的术语“含有活性氢的基团”是指包含一个或多个能参与氢键相互作用的氢原子的基团。含有活性氢原子的基团包括例如：羟基、胺和羧酸。含有活性氢基团的化合物可包含单个活性氢基团，或者可包含多个活性氢基团。例如，衍生自大分子单体的亲水基团可包含多个活性氢基团。
在一些实施方式中，聚合物-NSAID缀合物中存在的亲水基团包含含有至少一个活性氢基团的部分，其中，所述活性氢基团选自于由如下基团所组成的组：羟基、胺和羧酸以及上述基团的组合。
亲水基团可增强本发明的聚合物-NSAID缀合物的亲水性，例如通过促进与水性环境之间的氢键相互作用而实现增强。在一些实施方式中，通过使得A和B的至少一个包含亲水基团，根据本发明的缀合物可有利地帮助促进药物的有效释放。缀合物内的聚合物主链可显出亲水特性。
“亲水”是指本文所述的区段、物质、组分或基团具有对水的亲和性，或在其结构中含有将会吸引水的基团。亲水的区段、物质、组分或基团通常会可溶于水或可与水混溶(miscible)。溶解性可通过参照诸如The International Pharmacopoeia，第四版，2006的文本而确定。亲水的区段、物质、组分或基团可具有下述溶解性：在20℃下，1克(g)固体溶于至多30毫升(ml)水性溶剂(水)。
当存在亲水基团时，所述亲水基团可构成所述聚合物-NSAID缀合物的至少约1mol％、至少约5mol％、至少约10mol％、至少约15mol％或至少约25mol％。聚合物-NSAID缀合物中存在的亲水基团的mol％可基于用于形成缀合物的单体单元的总摩尔数来确定。
在包含式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)或(IIf)部分的聚合物-NSAID缀合物的一些实施方式中，作为聚合物主链的一部分，A和B的至少一个包含亲水基团。在一些实施方式中，亲水基团包含多个活性氢基团。
当存在亲水基团时，可通过如下方式将亲水基团纳入缀合物：(i)作为缀合物的聚合物主链的一部分纳入；(ii)纳入至悬垂基团，所述悬垂基团共价连接至并悬垂于聚合物主链；或(iii)上述方式的组合。
亲水基团通常为亲水部分，可包含或衍生自亲水性低分子量化合物、亲水单体、亲水寡聚物或亲水聚合物。
本文所使用的涉及分子或化合物的术语“低分子量”是指分子量选自于由如下分子量所组成的组：不大于约300道尔顿(Da)、不大于约200道尔顿(Da)、不大于约100道尔顿(Da)。
在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)和(IIf)的聚合物-NSAID缀合物中，A和B的至少一个包含亲水基团。在式(IIg)或(IIh)的聚合物-NSAID缀合物中，X1可包含亲水基团。亲水基团可与另一聚合物(例如生物可降解的聚合物)结合，存在于X1、A和/或B中。生物可降解的聚合物包括本文所述的聚氨酯、聚酯、聚(酯-尿烷)和聚(尿烷-酯)。
在一些实施方式中，A和B的至少一个包含作为聚合物主链的一部分纳入至缀合物的至少一个亲水基团。
在一些实施方式中，A和B的至少一个包含至少一个含有亲水基团的悬垂基团，其中，悬垂基团共价连接至至并悬垂于聚合物主链。在此类实施方式中，聚合物-NSAID缀合物包含连接至聚合物主链的至少一个悬垂亲水基团和悬垂药物部分。亲水基团可形成悬垂基团的全部或一部分。通常而言，包含亲水基团的悬垂基团将不包含NSAID药物。
在一些实施方式中，A和/或B可包含悬垂的亲水基团和链内纳入的亲水基团的组合。
在一些实施方式中，亲水基团可衍生自或包含选自于如下基团所组成的组中的至少一个：聚(乙二醇)、聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)、聚(1,5-二氧杂环庚烷-2-酮)(PDOO)、聚(乙酸甘油酯)(PGAc)、聚(羟基丁酸酯)、聚(磷酸甘油酯)、氨基酸聚合物(如聚赖氨酸、聚谷氨酸等)、氨基酸寡聚物、低分子量二醇(例如C2-C4二醇，如乙二醇、丙二醇、丁二醇等)、低分子量三醇(例如甘油等)、低分子量多元醇(例如糖醇，如甘露糖醇、木糖醇、山梨糖醇等)、氨基酸(赖氨酸、谷氨酸等)、乳酸、乙醇酸、羟基酸(例如羟基丁酸等)、1,5-二氧杂环庚-2-酮、乙酸甘油酯、磷酸甘油酯、或上述基团的组合、或上述基团的共聚物。在一种具体形式中，亲水基团包含聚(乙二醇)。
在一些实施方式中，亲水基团包含亲水寡聚物或聚合物。寡聚物可包含2-5个单体单元，而聚合物通常包含多于5个单体单元。
亲水基团中存在的亲水聚合物可具有约200至约15,000、优选约200至约10,000的分子量。在优选的实施方式中，本发明的聚合物-NSAID缀合物可包含含有聚(乙二醇)的亲水基团。聚(乙二醇)优选具有约200至约3,000的分子量。
在一个形式中，亲水基团可包含亲水聚合物或寡聚物，所述亲水聚合物或寡聚物衍生自一种或多种含有活性氢基团的单体。寡聚物或聚合物可包含多个活性氢基团，其中，活性氢基团选自于由如下基团所组成的组：羟基、胺、羧酸以及上述基团的组合。
本领域技术人员将理解的是，含有活性氢的单体能够与一种或多种具有相容功能团的共聚单体聚合，形成亲水聚合物或寡聚物。含有活性氢的单体可包含选自于由如下基团所组成的组中的活性氢基团：羟基、胺、羧酸以及上述基团的组合。
在一些实施方式中，所述含有活性氢的单体可选自于由如下物质所组成的组中的至少一种：低分子量二醇(例如C2-C4二醇，如乙二醇、丙二醇、丁二醇等)、低分子量三醇(例如甘油等)、低分子量多元醇(例如糖醇，如甘露糖醇、木糖醇、山梨糖醇等)、氨基醇(例如乙醇胺、胆碱等)、氨基酸(赖氨酸、谷氨酸等)、乳酸、乙醇酸、羟基酸(例如羟基丁酸等)、1,5-二氧杂环庚-2-酮、乙酸甘油酯、磷酸甘油酯、或上述物质的组合。亲水聚合物或寡聚物可为由单一类型的单体形成的均聚物或由两种以上不同类型的此类单体组合形成的共聚物。
在一些实施方式中，来自于单体的亲水基团可为包含寡聚部分或聚合部分的大分子单体，所述寡聚部分或聚合部分选自于由如下部分所组成的组：聚(乙二醇)、聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)、聚(1,5-二氧杂环庚烷-2-酮)(PDOO)、聚(乙酸甘油酯)(PGAc)、聚(羟基丁酸酯)、聚(磷酸甘油酯)、氨基酸聚合物(如聚赖氨酸、聚谷氨酸等)、或氨基酸寡聚物、或上述聚合部分和寡聚部分的组合、或上述聚合部分和寡聚部分的共聚物。例如，大分子单体可包含聚(乙二醇)和PLGA的组合。
包含寡聚或聚合部分的大分子单体可包含多个活性氢基团。大分子单体中存在的寡聚部分或聚合部分可为生物可降解的或不为生物可降解的。
将包含亲水基团的寡聚物或聚合物(如聚乳酸-共-乙醇酸(PLGA)、氨基酸聚合物(如聚赖氨酸、聚谷氨酸等)以及氨基酸寡聚物)纳入本发明的聚合物-NSAID缀合物的聚合物主链可能是有利的，因为此类寡聚物和聚合物同样由通过生物可降解部分(如酯和酰胺部分)进行偶联的单体单元形成。因而，可产生完全生物可降解的聚合物-NSAID缀合物。此类完全生物可降解的缀合物可特别适合于用于植入物中。
本发明中使用的PLGA可包含不同比例的乳酸和乙醇酸。乳酸与乙醇酸的比例可为10:90至90:10。通常而言，PLGA聚合物中乙醇酸相对于乳酸而言的相对含量较高时，将提供亲水性更强的亲水基团。
本领域技术人员将领会的是，包含亲水基团的聚合物(如聚(乙二醇))可能不是生物可降解的，因为聚(乙二醇)的单体(即，二醇)单元经由并非生物可降解的醚部分进行偶联。然而，此类基团通常是生物相容的。
在一些实施方式中，A和B独立地包含选自于由如下聚合物所组成的组中的聚合物：聚氨酯、聚酯、聚(尿烷-醚)、聚(酯-醚)、聚(尿烷-酯)、以及聚(酯-尿烷)。所述聚(尿烷-醚)、聚(酯-醚)、聚(尿烷-酯)和聚(酯-尿烷)的醚或酯组分可代表亲水基团。
在一些实施方式中，醚组分包含选自于由如下物质所组成的组中的至少一种：聚(乙二醇)(PEG)和聚(乙酸甘油酯)。所述醚组分具有的分子量可以为约200-约15,000，优选为约200-约1,000，更优选为约300-约3,000。
在一些实施方式中，酯组分包含聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)。所述酯组分具有的分子量可以为约200-约15,000，优选为约500-约5,000。本发明中使用的PLGA可包含不同比例的乳酸和乙醇酸。乳酸与乙醇酸的比例可为10:90至90:10。通常而言，PLGA聚合物中乙醇酸相对于乳酸而言的相对含量较高时，将提供亲水性更强的聚合物。
在一些实施方式中，聚(酯-醚)组分包含选自于由聚(1,5-二氧杂庚烷 2-酮)(PDOO)所组成的组中的至少一种。所述聚(酯-醚)组分的分子量可以为约200-约15,000，优选为约500-约5,000。
在一些实施方式中，本发明的聚合物-NSAID缀合物包含生物可降解的聚合物主链，所述生物可降解的聚合物主链包含由多异氰酸酯和任选的一个或多个单体形成的聚氨酯聚合物，所述一个或多个单体包含多个活性氢基团，所述活性氢基团选自于由如下基团所组成的组：羟基、胺和羧酸。
在一些实施方式中，A和B独立地包含生物可降解的聚合物，所述生物可降解的聚合物选自于由下列聚合物所组成的组：聚氨酯、聚酯、聚(尿烷-醚)、聚(酯-醚)、聚(尿烷-酯)、以及聚(酯-尿烷)。聚(尿烷-醚)、聚(酯-醚)、聚(尿烷-酯)和聚(酯-尿烷)的醚组分或酯组分可表示亲水基团。
如上所讨论的，本发明的聚合物-NSAID缀合物包含缀合至聚合物主链的取代链烷酸NSAID。在本文所述的式中，缀合的NSAID药物部分以基团“D”表示。以D表示的药物部分可为可释放的NSAID类似物。
在一些实施方式中，D为式(III)的取代链烷酸NSAID的酸残基：
其中：
E表示任选取代的环系；
J选自于由键或官能团所组成的组；
R4和R5各自独立地选自于由键和任选取代的脂肪烃基所组成的组。
所述“取代链烷酸NSAID的酸残基”是指在NSAID经由游离羧酸官能团缀合至基团Ar后形成的药物残基。NSAID与聚合物主链的缀合经由芳基酯连接而形成。因此，酸残基来自于缀合后的NSAID分子。
在式(III)中，部分“E”表示任选取代的环系。在一些实施方式中，E选自于由如下环系所组成的组：任选取代的脂环族环系(可为非芳香族碳环和非芳香族杂环)和任选取代的芳基环系(可为碳环芳基)环或杂环芳基)。适合的环系可包含5-16个环成员、5-12个环成员、或5-6个环成员。
在式(III)中，部分“J”选自于由键或官能团所组成的组。当J为键时，其合适地为共价单键。当J为官能团时，优选J为酯官能团(-O(CO)-)。
在式(III)中，R4和R5各自独立地选自于由键和任选取代的脂肪烃基所组成的组。
在一些实施方式中，R4为任选取代的脂肪烃基。合适的脂肪烃基可为直链或支链的C1-C3(优选C1-C2)烃基(例如亚甲基烃基或亚乙基烃基)。合适的任选取代基可包括直链或支链的C1-C3烷基，优选C1烷基(甲基)。
在一些实施方式中，R5为任选取代的脂肪烃基。合适的脂肪烃基可为直链或支链的C1-C3(优选C1-C2)烃基(例如亚甲基烃基或亚乙基烃基)。合适的任选取代基包括直链或支链的C1-C3烷基，优选C1烷基(甲基)。
在一些实施方式中，R5为键。
缀合至本发明的聚合物-NSAID缀合物的取代链烷酸NSAID可从缀合物释放。药物通过药物上游离的羧酸基团进行缀合的一个有利之处在于，药物能以其游离酸形式释放，或可释放为其游离酸形式。
药物为“可释放的”意味着其能够从如本文所述的式所定义的芳基酯基团释放或裂解。一旦释放，药物为生物活性的或将在体内或体外转变为生物活性形式(例如在前药的情况下)。药物从缀合物释放将允许其递送至所期望的位点并发挥治疗效果。
为使得药物被释放，需要裂解D和芳基酯基团(例如R2-O-或-Ar-O-基团)的氧原子之间的共价键。水解(即水解裂解)可促进D和氧原子之间的共价键的裂解，并且裂解可在水和酸或碱的存在下发生。在一些实施方式中，裂解可在一种或多种水解酶或催化或至少辅助裂解过程的其它内源性生物化合物的存在下发生。酯键的水解裂解产生羧酸和醇。由于缀合药物为取代链烷酸NSAID，酯键的裂解将药物以其游离酸的形式释放，并在连接至基团R2或基团Ar的氧原子处生成醇(羟基)官能团。
优选药物部分(D)以下述速度由所述聚合物-NSAID缀合物释放，所述速度至少等于或快于形成聚合物主链一部分的生物可降解部分的裂解速度。即，与形成所述聚合物主链一部分的生物可降解部分相比，将D连接至聚合物主链的芳基酯基团或异芳基酯基团应同样易分解、或者更易分解。因此，作为芳基酯或异芳基酯连接发生裂解或水解的结果，药物从所述聚合物-NSAID缀合物中的释放以下述速度发生，所述速度至少等于或快于聚合物主链中生物可裂解部分的蚀解速度。在特定的实施方式中，优选的是取代NSAID药物部分(D)以下述速度释放，所述速度快于形成聚合物主链一部分的生物可降解部分的蚀解或降解速度。
在本发明的实施方式中，NSAID的释放使得NSAID不包含来自于聚合物主链或酯连接基团(即R2-O或Ar-O)的残基。这指的是以其实质上的原始形式(即，在缀合之前的形式)释放所述药物，并本质上不产生例如来自于所述聚合物主链的聚合物或寡聚物的片段。例如，当Y形成酯部分的一部分时，优选酯部分比将药物部分(D)缀合至聚合物主链的芳基酯连接的稳定性更差。在这一方式中，缀合药物可以其活性形式从聚合物缀合物释放，并不含来自于聚合物主链的片段。
在一些实施方式中，D为具有式(IIIa)结构的取代NSAID的酸残基：
其中：
各自出现的G独立地选自于由碳原子和杂原子所组成的组；
----表示任选的键；
R6为取代基团；
p表示取代基团的数量，且为0-5范围内的整数；
m为0或1；以及
R4、R5和J如式(III)定义。
在式(IIIa)的一些实施方式中，R4为任选取代的C1-C2烃基，J和R5可各自表示键。此类化合物可由式(IIIb)或(IIIc)的化合物表示：
其中：G、R6、p和m如本文所定义。
本领域技术人员能够确定多种取代链烷酸NSAID的化学结构。可由本发明的聚合物-NSAID缀合物递送的取代链烷酸NSAID的实例如表1所示。
表1：
取代链烷酸NSAID(例如表1中列出的NSAID)可为乙酸或丙酸衍生物。由于药物化合物中将药物缀合至芳基酯连接的链烷酸基团的结构相似性，本发明通常可应用于一大类取代链烷酸NSAID。本发明的聚合物-NSAID缀合物在药物释放方面的性能因此可应用于该类型范围内的药物。
在如本文定义的本发明聚合物-NSAID缀合物的一些形式中，D为链烷酸NSAID的酸残基，所述链烷酸NSAID选自于由如下药物所组成的组：醋氯芬酸、阿明洛芬、氨芬酸、卡洛芬、双氯芬酸、苯乙氨茴酸、依托度酸、氟芬那酸、甲氯芬那酸、甲芬那酸、尼氟灭酸、托芬那酸、苄达酸、苯恶洛芬、柏莫洛芬、布氯酸、布替布芬、桂美辛、环氯茚酸、氯吡酸、右旋布洛芬、右酮洛芬、联苯乙酸、芬布芬、芬克洛酸、非诺 洛芬、芬替酸、氟诺洛芬、氟尼辛、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、三苯唑酸、伊索克酸、酮洛芬、利克飞龙、氯那唑酸、洛索洛芬、罗美昔布、甲嗪酸、莫苯唑酸、萘普生、奥沙普秦、吡拉唑酸、吡洛芬、普拉洛芬、丙替嗪酸、舒林酸、舒洛芬、噻洛芬酸、托美丁、柏莫洛芬、布氯酸、伊索克酸、酮洛芬、洛索洛芬、扎托洛芬、巴柳氮、芬度柳、奥沙拉秦、希莫洛芬、美沙拉明、柳氮磺胺吡啶、乙酰水杨酰基水杨酸(acetylsalicylsalicylic acid)、阿氯芬酸、阿司匹林、苯恶洛芬、5-溴代水杨酸乙酸酯、辛可芬、双醋瑞因、地匹乙酯、磷柳酸、异丁芬酸、吲哚布洛芬、氯美辛、酮咯酸、佐美酸、阿克他利、氯尼辛、邻氨甲酰基苯氧乙酸、二氟尼柳、龙胆酸、和双水杨酸酯。
在具体实施方式中，D为链烷酸NSAID的酸残基，所述链烷酸NSAID选自于由如下药物所组成的组：双氯芬酸、酮咯酸和吲哚美辛。
在一个实施方式中，本发明提供了聚合物-药物缀合物，所述缀合物包含通式(II)的部分作为其聚合物主链的一部分：
其中：
A和B可以相同或不同，各自表示生物可降解的聚合物主链，并且(i)经由生物可降解部分连接至式(II)中示出的-Y-R(X-(Ar)n-O-D)-Y-部分，以及(ii)任选地，A和B的至少一个包含亲水基团；
R包含任选取代的脂肪烃基或任选取代的芳基；
各自出现的Y为-O-；
X为键或连接基团；
Ar为任选取代的芳基；
n为选自于0和1的整数；以及
D为式(IIId)的可释放药物：
其中，表示药物连接至基团-Ar-O-的位置，
条件在于，当R为任选取代的脂肪烃基时n为1，当R为任选取代的芳基时n为0或1。
在一些实施方式中，A和B的至少一个包含亲水基团。
本发明还涉及通过将NSAID-单体缀合物与包含相容的化学官能团的至少一种单体进行聚合而获得的聚合物-NSAID缀合物。
本发明还涉及制备聚合物-NSAID缀合物的方法，所述方法包含将NSAID-单体缀合物与包含相容的化学官能团的至少一种单体进行聚合的步骤。
本发明还涉及用于制备本文所述的聚合物-NSAID缀合物的NSAID-单体缀合物。
在一些实施方式中，NSAID-单体缀合物具有式(IV)的结构：
其中：
Y1和Y2各自独立地表示末端反应性官能团，或者Y1和Y2共同形成可开环的环状官能团的一部分；
R包含任选取代的脂肪烃基或任选取代的芳基；
X为键或连接基团；
Ar为任选取代的芳基；
D为由取代链烷酸NSAID形成的酯的羧酸残基；以及
n为选自于0和1的整数，
条件在于，当R包含任选取代的芳基时n为1，当R包含任选取代 的芳基时n为0或1。
根据本发明的一方面，还提供了通过将式(IV)的NSAID-单体缀合物与包含相容的化学官能团的至少一种单体进行聚合而获得的聚合物-NSAID缀合物：
其中：
Y1和Y2各自独立地表示末端反应性官能团，或者Y1和Y2共同形成可开环的环状官能团的一部分；
R包含任选取代的脂肪烃基或任选取代的芳基；
X为键或连接基团；
Ar为任选取代的芳基；
D为由取代链烷酸NSAID形成的酯的羧酸残基；以及
n为选自于0和1的整数；
条件在于，当R包含任选取代的芳基时n为1，当R包含任选取代的芳基时n为0或1。
根据本发明的另一方面，还提供了制备聚合物-NSAID缀合物的方法，所述方法包含将式(IV)的NSAID-单体缀合物与包含相容的化学官能团的至少一种单体进行聚合的步骤：
其中：
Y1和Y2各自独立地表示末端反应性官能团，或者Y1和Y2共同形成可开环的环状官能团的一部分；
R包含任选取代的脂肪烃基或任选取代的芳基；
X为键或连接基团；
Ar为任选取代的芳基；
D为由取代链烷酸NSAID形成的酯的羧酸残基；以及
n为选自于0和1的整数，
条件在于，当R包含任选取代的芳基时n为1，当R包含任选取代的芳基时n为0或1。
在式(IV)的NSAID-单体缀合物中，基团R、X、Ar和D可选自于本文所述的任一基团，且符合本文所定义的条件。
药物的酸残基经由芳基酯连接基团缀合至单体。芳基酯基团(即R2-O-D或Ar-O-D基团)的实例如本文所讨论。
在式(IV)的NSAID-单体缀合物的一些方式中，R包含任选取代的脂肪烃基，且n为1，从而式(IV)的NSAID-单体缀合物具有式(IVa)的结构：
其中：
Y1和Y2各自独立地表示末端反应性官能团，或者Y1和Y2与R共同形成可开环的环状官能团的一部分；
R1包含任选取代的脂肪烃基；
X为键或连接基团；
Ar为任选取代的芳基；
D为由取代链烷酸NSAID形成的酯的羧酸残基。
在式(IVa)的NSAID-单体缀合物的一些形式中，Ar包含5-12个环成员。在一些形式中，Ar为任选取代的C5-C12芳基(优选为任选取代的苯基)。
在本发明的式(IVa)的NSAID-单体缀合物的一些实施方式中，基团-X-Ar-O-为-OC(O)-C5-12芳基-O-。
在一些实施方式中，式(IVa)的NSAID-单体缀合物为式(IVb)：
在一些实施方式中，式(IV)的NSAID-单体缀合物为式(IVc)：
在式(IV)的NSAID-单体缀合物的一些实施方式中，R包含任选取代的芳基，从而式(IV)的NSAID-单体缀合物具有式(IVd)的结构：
其中：
Y1和Y2各自独立地表示末端反应性官能团，或者Y1和Y2与R共同形成可开环的环状官能团的一部分；
R2包含任选取代的芳基；
X为键或连接基团；
Ar为任选取代的芳基；
D为由取代链烷酸NSAID形成的酯的羧酸残基；以及
n为选自于0和1的整数，
条件在于，当n为0时X为键。
在式(IVd)的NSAID-单体缀合物的一些实施方式中，n为0。在此类实施方式中，X优选为键，从而基团-O-D直接连接至R2，如式(IVe)所示出：
其中，Y1、Y2、R2和D如式(IVd)所定义。
在式(IVd)部分的其它实施方式中，n为1。在此类实施方式中，基团-O-D连接至Ar，如式(IVf)所示出：
其中，Y1、Y2、R2、X、Ar和D如式(IVd)定义。
在式(IVd)、(IVe)和(IVf)中，R2包含任选取代的芳基。
在具体实施方式中，式(IVd)的NSAID-单体缀合物为式(IVg)：
本发明NSAID-单体缀合物中的基团“Y1”和“Y2”各自可独立地表示末端反应性官能团.
在一些实施方式中，Y1和Y2独立地选自于由如下基团所组成的组：羟基、异氰酸酯、酸酐、羧酸、羧酸酯、羧酸酰卤和胺。
在一些实施方式中，Y1和Y2各自为羟基。在该情况下，式(IV)的NSAID-单体缀合物可为具有式(IVh)结构的二醇：
其中，R、X、Ar、D和n如本文定义，且符合本文定义的条件。
在一些实施方式中，式(IVh)的NSAID-单体缀合物可具有如下示 出的结构：
其中，Rx和Ry各自独立地选自于任选取代的脂肪烃基。
本发明NSAID-单体缀合物的一些特定实施方式如下示出：
可有利地利用本领域本领域所公知的技术、设备和试剂制备本发明的NSAID-单体缀合物。例如，可使用相关领域技术人员知晓的保护基团策略来合成式(IV)的NSAID-单体缀合物。
利用保护基团策略合成式(IV)的NSAID-单体缀合物的一般策略的实例如下述方案1所示：
方案1：式(IV)的NSAID-单体缀合物的合成策略。
具有不同“R”基团的式(IVh)的二醇NSAID-单体缀合物可通过将取代NSAID缀合至包含至少两个羟基的多官能团前体分子来制备。以下示出了一些可用于形成NSAID-单体缀合物的前体分子的实例：
本领域技术人员还将理解的是，在以上所示的多羟基前体之外，其 它类型的多官能团前体分子也可用于形成NSAID-单体缀合物。例如，多元羧酸、多元胺、氨基酸、羟基胺或羟基酸前体分子(其中，上文所示的多羟基化合物中的一个或多个羟基以氨基或羧酸基团代替)可用于制备本发明的NSAID-单体缀合物。作为实例，以下示出了一些多元羧酸前体分子：
可用于制备本发明的NSAID-单体缀合物的其它多官能团前体分子包括丝氨酸和二羟基异丁酸。
多元羧酸、多元胺、氨基酸、羟基胺或羟基酸前体分子可用于制备二羧酸NSAID-单体缀合物、二氨基NSAID-单体缀合物、氨基酸NSAID-单体缀合物、氨基醇NSAID-单体缀合物、或羟基酸NSAID-单体缀合物，所述NSAID-单体缀合物能够与合适的包含相容的化学官能团的单体发生反应，形成本发明的聚合物-NSAID缀合物。
本文所使用的“包含相容的化学官能团的至少一种单体”这一表述通常是指包含一个或多个化学官能团的单体，所述化学官能团与式(IV)的NSAID-单体缀合物相容、并能在聚合过程期间与所述NSAID-单体缀合物进行反应。
式(IV)的NSAID-单体缀合物可以是均聚的，或者所述NSAID-单体缀合物可以与一种或多种共聚单体进行共聚。因此，“包含相容的化学官能团的至少一种单体”这一表述是指：NSAID-单体缀合物与相同类型的单体进行聚合；或者在单体具有相容的化学官能团的情况下，NSAID-单体缀合物与一种或多种不同类型的共聚单体进行聚合。
在式(IV)的NSAID-单体缀合物含有至少两种不同的末端反应性官能团时，可发生均聚作用。例如，当式(IV)中Y1为羟基基团且Y2为羧酸基团时。羟基酸NSAID-单体缀合物的聚合经由羟基和羧酸官能团的缩合进行，从而形成包含具有酯连接的聚合物主链的聚合物-NSAID缀合 物。包含具有尿烷连接的聚合物主链的聚合物-NSAID缀合物可类似地通过包含羟基官能团和异氰酸酯官能团的NSAID-单体缀合物的均聚作用形成。
在合适地引发聚合反应后，也可发生以式(IV)的开环NSAID-单体进行的均聚作用。
共聚作用可以在式(IV)的NSAID-单体缀合物含有相同类型的两个末端反应性官能团时发生，例如式(IV)中的Y1和Y2各自为羟基时。此类NSAID-单体缀合物与至少一种共聚单体(包含相容的能与Y1和Y2反应的化学官能团)进行聚合，从而形成包含作为聚合物主链的聚合物-NSAID缀合物，所述聚合物主链为共聚物。
在合适的共聚单体存在下，在式(IV)的NSAID-单体进行开环聚合时可进一步发生共聚作用，形成包含聚合物主链的聚合物-NSAID缀合物，所述聚合物主链为共聚物。在这一情况下，所述共聚单体可以是开环单体，也可以不是开环单体。开环共聚单体通常为环状共聚单体。所述开环共聚单体可包含至少一种环状化合物，所述环状化合物选自于由丙交酯、乙交酯和ε-己内酯所组成的组。
在一些实施方式中，式(IV)的NSAID-单体缀合物中Y1和Y2表示末端羟基基团，如式(IVh)中所示。本领域技术人员将领会到的是，羟基与多种官能团发生反应，例如：与异氰酸酯官能团反应，形成氨基甲酸酯或尿烷连接；与羧酸官能团反应，产生酯连接；与羧酸酰卤官能团反应，产生酯连接；与酯官能团反应，产生酯交换后的酯连接；以及与酸酐官能团(包括环状酸酐基团)反应，产生酯连接。因此，“相容的化学官能团”这一表述可以是指诸如异氰酸酯、羧酸、羧酸酰卤、酯、胺和酸酐基团(包括环状酸酐基团)这些官能团或基团。
因此，本文所使用的“包含相容的化学官能团的至少一种单体”这一表述通常是指包含一个或多个相容的化学官能团的单体，所述相容的化学官能团选自异氰酸酯、羧酸、羧酸酰卤、酯(包括环状酯或内酯基团)、酸酐(包括环状酸酐基团)、碳酸酯(包括环状碳酸酯基团)、酰胺(包括环状酰胺或内酰胺基团)和氨基基团、以及上述官能团的组合。 此类单体的实例可选自于由如下物质所组成的组：多异氰酸酯、多元醇、多元酸、多元酸酰卤、聚酯、聚酸酐、聚碳酸酯、聚酰胺、多元胺、以及上述物质的组合。在本发明的实施方式中，包含相容官能团的单体选自于由如下物质所组成的组：二异氰酸酯、二酸、二酰卤、二酯(特别是二乙烯基酯)、以及二酸酐。
例如，Y1和Y2为羟基时，式(IV)与二异氰酸酯聚合生成聚氨酯。此类聚氨酯通常包含50mol％的二醇残基和50％的二异氰酸酯残基。可指定当式(IV)的二醇单体各自包含一个药物部分时，聚合物-NSAID缀合物中药物部分的“负载”为50％。
在一些实施方式中，本发明提供了制备根据本文所述的任一实施方式的聚合物-NSAID缀合物的方法，所述方法包含将式(IVh)的NSAID-单体与选自于由如下单体所组成的组中的单体进行聚合的步骤：多元酸酰卤、多元羧酸、多元羧酸酯、多元羧酸酐、多异氰酸酯、多元胺、环酯和环碳酸酯；
在一些实施方式中，式(IVh)的NSAID-单体缀合物与选自于由如下单体所组成的组中的至少一种单体进行聚合：二酰卤；二羧酸；二羧酸酯，特别是二乙烯基酯；二酸酐；二异氰酸酯，特别是六亚甲基二异氰酸酯(HDI)；基于氨基酸的二异氰酸酯，如赖氨酸二异氰酸酯的酯(例如，赖氨酸二异氰酸酯的乙酯(ELDI)以及二缬氨酸二异氰酸酯1,3-丙二醇(DVDIP))；内酯和环状碳酸酯。
本领域技术人员还将认识到的是，式(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)、(IVe)、(IVf)、(IVg)或(IVh)的二醇(其中Y1和Y2各自为羟基)与多异氰酸酯、多元酸或多元酯的聚合可在一种或多种其它类型的多元醇、内酯或交酯(例如，聚酯多元醇)存在下进行。在一些实施方式中，本文所述的二醇NSAID-单体缀合物与多异氰酸酯和选自于由如下共聚单体所组成的组中的至少一种共聚单体进行聚合：多元酸、多元 酯和聚酯多元醇。一种或多种其它类型的多元醇的结构可以包含也可以不包含一种或多种药物部分。这样形成的聚合物-NSAID缀合物可具有也可不具有低于50mol％的药物负载。例如，当二醇NSAID-单体在等摩尔量的聚酯多元醇和2摩尔当量的二异氰酸酯存在下聚合时，所形成的聚氨酯通常将以1:1:2的比例包含所述三个组分的残基。此类缀合物在本发明的考虑之列。此类聚合物体系可提供对聚合物缀合物的物理性质进行修饰的有用手段。
在形成根据本发明的聚合物-NSAID缀合物过程中，可发生本文所述的式的NSAID-单体缀合物与包含相容的化学官能团的单体的聚合，从而将亲水基团纳入至聚合物-NSAID缀合物。包含亲水基团可有助于为本发明的聚合物-NSAID缀合物的聚合物主链结构赋予亲水特性。
在一些实施方式中，在制备本发明的聚合物-NSAID缀合物时，可在能够提供亲水基团的一种或多种亲水化合物的存在下，将本文所述的式的NSAID-单体缀合物与包含相容的化学官能团的单体进行聚合。
亲水化合物可为能够与选自于由如下物质所组成的组中的至少一种发生反应，从而在聚合物-NSAID缀合物中提供亲水基团的亲水性共聚单体：本文所述的式的NSAID-单体缀合物、以及包含相容的化学官能团的单体。
在一些实施方式中，制备本发明的聚合物-NSAID缀合物的方法中使用的共聚单体包含至少一个活性氢基团。
在一些实施方式中，本文所述的NSAID-单体缀合物与包含相容官能团的单体以及包含至少一个活性氢基团的单体进行聚合，从而将亲水基团纳入至聚合物-NSAID缀合物的聚合物主链中。
在一些实施方式中，本文所述的NSAID-单体缀合物与包含相容官能团的单体以及大分子单体进行聚合，聚合使得将来自于大分子单体的亲水基团纳入至聚合物-NSAID缀合物的聚合物主链中。大分子单体能够提供本文所述的亲水基团。
在一些实施方式中，大分子单体包含多个活性氢基团。所述活性氢基团选自于羟基、胺、羧酸、以及上述基团的组合。
活性氢基团以及含有活性氢基团的单体为本文所述。此类单体通常包含能够与选自于由如下物质所组成的组中的至少一种发生反应的至少一个官能团：式(IV)的单体-NSAID缀合物、以及包含相容的化学官能团的单体。也就是说，含有活性氢基团的单体能够与式(IV)的单体-NSAID缀合物和/或包含相容的化学官能团的单体发生反应。含有活性氢基团的单体可含有至少两个反应性官能团。
在一些实施方式中，适于提供亲水基团的单体(例如含有活性氢基团的单体)包含至少一种选自于由如下官能团所组成的组中的反应性官能团：羟基、异氰酸酯、羧酸、羧酸酰卤、酯、酸酐(包括环状酸酐基团)、酰胺、氨基基团、以及上述基团的组合；所述单体与选自于由如下物质所组成的组中的至少一种发生反应：式(IV)的单体-NSAID缀合物、以及包含相容的化学官能团的单体。
用于提供亲水基团的单体(例如大分子单体)通常可预先形成，并随后加入至用于制备聚合物-NSAID缀合物的单体混合物中。
在一些实施方式中，可将能够提供亲水基团的单体(例如含有活性氢的单体)加入至包含式(IV)的NSAID-单体缀合物(例如二醇，其中Y1和Y2各自为羟基)和包含相容的化学官能团的至少一种单体(例如多异氰酸酯、多元酸或聚酯多元醇)的单体混合物中。在这一情况中，优选提供亲水基团的单体包含至少两个官能团，所述官能团能够与包含相容的化学官能团的单体的官能团发生反应，从而将亲水基团纳入至聚合物-NSAID缀合物，作为聚合物主链的一部分。
在一组实施方式中，式(IV)的单体-NSAID缀合物与包含相容的化学官能团的单体在含有活性氢基团的单体的存在下反应，从而将亲水基团纳入至聚合物主链。
可将亲水基团纳入至聚合物-NSAID缀合物的聚合物主链，或将其纳入至共价连接至聚合物主链的悬垂基团。
在一些实施方式中，本发明的聚合物-NSAID缀合物可由式(IV)的二醇NSAID-单体缀合物(其中Y1和Y2各自为羟基)与如下共聚单体聚合而形成：该共聚单体包含亲水聚合单元或寡聚单元以及至少两个包含 相容的化学官能团的末端基团。在此类情况下，共聚单体的末端基团能够与式(IV)单体的羟基基团反应，从而将聚合单元或寡聚单元作为亲水基团纳入至聚合物-NSAID缀合物的聚合物主链。
在一组实施方式中，共聚单体的聚合单元或寡聚单元包含至少一个活性氢基团，并可包含多个活性氢基团。
在本发明的聚合物-NSAID缀合物的一些实施方式中，聚合物主链包含选自于由如下共聚物所组成的组中的共聚物：聚(尿烷-醚)、聚(酯-醚)、聚(尿烷-酯)、以及聚(酯-尿烷)。共聚物的醚或酯组分可提供聚合物主链的亲水基团。
在一些实施方式中，可通过将聚醚多元醇作为含有活性氢基团的单体(例如，PEG大分子单体)与本发明的NSAID-单体缀合物和包含相容的化学官能团的至少一种单体进行聚合，从而将醚组分引入聚合物主链。
在一些实施方式中，可通过将聚酯多元醇作为含有活性氢基团的单体与本发明的NSAID-单体缀合物和包含相容的化学官能团的至少一种单体进行聚合，从而将所述酯组分引入聚合物主链。
在一些实施方式中，在合成本发明的聚合物-NSAID缀合物期间，能够提供亲水基团的单体(例如含有活性氢基团的单体)可原位聚合，使得随后将亲水的聚合基团或寡聚基团纳入至缀合物的聚合物主链。
在一些实施方式中，本发明的聚合物-NSAID缀合物可通过将包含相容的化学官能团的至少一种单体、提供亲水基团的至少一种共聚单体、以及包含式(IVh)的二醇的单体混合物进行聚合而形成。共聚单体可为含有活性氢基团的单体。所述共聚单体将通常包含能与式(IVh)的二醇和/或包含相容的化学官能团的单体进行反应的反应性官能团。通过这一方式，可将所述共聚单体纳入至形成的聚合物-NSAID缀合物，从而为缀合物的聚合物主链提供亲水基团。
本发明还提供了用于制备聚合物-NSAID缀合物的方法，所述聚合物-NSAID缀合物包含通式(II)的部分作为其聚合物主链的一部分：
其中：
A和B可以相同或不同，各自表示生物可降解的聚合物主链，并且(i)经由生物可降解部分连接至式(II)中示出的-Y-R(X-(Ar)n-O-D)-Y-部分，以及(ii)任选地，A和B的至少一个包含亲水基团；
R包含任选取代的脂肪烃基或任选取代的芳基；
各自出现的Y为独立选自于由如下基团所组成的组中的基团：-O-、-C(O)-和-NRa-，其中Ra为H或C1-C4烷基；
X为键或连接基团；
Ar为任选取代的芳基；
D为由取代链烷酸NSAID形成的酯的羧酸残基；以及
n为0或1；
条件在于，当R包含任选取代的脂肪烃基时n为1，当R包含任选取代的芳基时n为0或1。
所述过程包含将式(IV)的NSAID-单体缀合物与包含相容的化学官能团的至少一种单体进行聚合的步骤：
其中：
Y1和Y2各自独立地表示反应性官能团，或者Y1和Y2共同形成可开环的环状基团的一部分；
R、X、Ar、D和n如上定义。
在一个实施方式中，本发明的聚合物-NSAID缀合物为由式(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)、(IVe)、(IVf)、(IVg)或(IVh)的NSAID-单体缀合物在包含相容的化学官能团的至少一种单体的存在下进行聚合而获得，所述官能团选自于由如下官能团所组成的组：多异氰酸酯、多 元醇、多元酸、多元酯、聚(酯-醚)、多元酸酐和多元胺、以及上述官能团的组合。
在一个实施方式中，本发明的聚合物-NSAID缀合物为由式(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)、(IVe)、(IVf)、(IVg)或(IVh)的NSAID-单体缀合物在多异氰酸酯和选自于由如下物质所组成的组中的至少一种的存在下进行聚合而获得：多元酸、多元酯、聚酯多元醇、聚酯羟基酸以及聚醚多元醇。
在一个实施方式中，本发明的聚合物-NSAID缀合物为由式(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)、(IVe)、(IVf)、(IVg)或(IVh)的NSAID-单体缀合物在多异氰酸酯和选自于由如下物质所组成的组中的至少一种的存在下进行聚合而获得：聚酯多元醇、聚酯羟基酸以及聚醚多元醇。
式(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)、(IVe)、(IVf)、(IVg)或(IVh)的NSAID-单体缀合物在多异氰酸酯、多元酸、多元酯、聚酯多元醇或聚醚多元醇存在下的聚合也可在一种或多种类型的羟基酸的存在下发生。在这一情况下，羟基酸可缩合形成具有羟基末端和/或羧基末端的酯连接的大分子单体，该大分子单体可与多异氰酸酯、多元酸、多元酯、聚酯多元醇、聚醚多元醇或式(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)、(IVe)、(IVf)、(IVg)或(IVh)的缀合物进行反应，从而被纳入至聚合物主链。羟基酸还能够直接与多异氰酸酯、多元酸、多元酯、聚酯多元醇、聚醚多元醇或式(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)、(IVe)、(IVf)、(IVg)或(IVh)的NSAID-单体缀合物进行反应。
可用于制备聚合物-NSAID缀合物的合适的多异氰酸酯包含脂肪族、芳香族和环脂多异氰酸酯、以及上述物质的组合。特定的多异氰酸酯可以选自于由如下物质所组成的组：间亚苯基二异氰酸酯、对亚苯基二异氰酸酯、2,4-甲苯二异氰酸酯、2,6-甲苯二异氰酸酯、1,6-六亚甲基二异氰酸酯、1,4-六亚甲基二异氰酸酯、1,3-环己烷二异氰酸酯、1,4-环己烷二异氰酸酯、六氢甲苯二异氰酸酯及其异构体、异佛尔酮二异氰酸酯、二环己基甲烷二异氰酸酯、1,5-亚萘基二异氰酸酯、4,4'-二苯基甲烷二异氰酸酯、2,4'-二苯基甲烷二异氰酸酯、4,4'-亚联苯基二异氰酸酯、3,3'-二甲氧基-4,4'-亚联苯基二异氰酸酯、3,3'-二甲基-二苯基丙烷-4,4'-二异氰酸 酯、2,4,6-甲苯三异氰酸酯、4,4'-二甲基-二苯基甲烷-2,2',5,5'-四异氰酸酯、多亚甲基多苯基多异氰酸酯、二缬氨酸二异氰酸酯1,3-丙二酯、以及赖氨酸二异氰酸酯的烷基酯(优选赖氨酸二异氰酸酯的乙基酯)以及以上物质的组合。优选的多异氰酸酯包括1,6-六亚甲基二异氰酸酯、赖氨酸二异氰酸酯的烷基酯(优选赖氨酸二异氰酸酯的乙酯)、以及二缬氨酸二异氰酸酯-1,3-丙二酯(DVDIP)。
合适的多元酸可选自于由如下物质所组成的组：草酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸、邻苯二甲酸、十二烷二甲酸、间苯二甲酸、对苯二甲酸、十二烷基琥珀酸、萘-2,6-二羧酸、萘-2,7-二羧酸、环己烷二羧酸、衣康酸、丙二酸、中康酸(mesaconic acid)、以及上述物质的组合。优选的多元酸包括马来酸和琥珀酸。
合适的聚酯多元醇可以选自于由如下物质所组成的组：聚己内酯二醇(PCLD)、聚(DL丙交酯)(DLLA)和聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)、以及上述物质的组合。
合适的聚醚多元醇可以选自于由如下物质所组成的组：聚(乙二醇)(PEG)、聚(丙二醇)、以及上述物质的组合。
合适的羟基酸包括乳酸和羟基乙酸、以及上述物质的组合。
本领域公知的技术、设备和试剂可有利地用于制备根据本发明的聚合物-NSAID缀合物。
例如，可通过将全部组分共同混合并等待直至发生放热，随后将所述混合物投入容器中而分批(batch wise)制备聚氨酯。可随后加热所述混合物以驱动反应。当采用这种方法时，可将待混合的组分在混合前分成两部分：第1部分可包括根据本发明的NSAID-单体缀合物、亲水聚合物、以及如下物质中的一种或多种：多元醇(例如聚酯多元醇)、扩链剂、起泡剂(例如水)、催化剂、表面活性剂等；第2部分通常将包含多异氰酸酯。第1部分或第2部分也可含有其它添加剂，如填充剂等。
聚氨酯也可作为随后与扩链剂发生反应的预聚物而制备。例如，通过合适地调整的摩尔比，具有异氰酸酯末端的预聚物可通过将第1部分 和第2部分按上文进行混合而制备。然后，所述具有异氰酸酯末端的聚合物可与扩链剂/支化分子、例如短链的二醇(如1,4-丁二醇)或多元醇(如三醇)发生反应。或者，通过合适地调整摩尔比，可制成具有羟基末端的预聚合物。然后，这种具有羟基末端的预聚物可与多异氰酸酯发生反应，生产所需要的聚氨酯。
诸如共聚单体的选择以及生产所述聚合物的手段这些变量也可有助于生产具有期望性质的聚合物-NSAID缀合物。例如，使用聚酯(例如PLGA)或聚醚(例如聚(乙二醇))可增加所得缀合物的亲水性。此外，聚(酯-醚)(如PDOO)可增加聚合物-NSAID缀合物的亲水性和结晶度。
聚氨酯形成反应可在包括批式釜(batch kettle)、静态混合器、反应性注射成型机或挤出机在内的不同的设备中进行。在反应过程之前或在反应过程期间加热试剂，也可有利地提高试剂的溶解度或增强试剂的反应性。所述反应过程也可在溶剂中实施。
聚酯可通过混合全部组分、同时加热并持续搅拌而分批制备。反应的缩合产物、如水或低分子量醇(取决于用作共聚单体的是酸或酯)可通过蒸馏去除。为了促进进一步反应生成较高分子量的聚酯，可提高温度并使用真空。
可将本领域技术人员公知的缩合反应催化剂包含于反应混合物中，从而增加聚合速度。
该反应也可以在适当的溶剂中进行，以帮助提高聚合速度。通常将对所述溶剂进行选择使得其对于缩合产物(例如水或低分子量醇)而言仅具有最低的溶解度。例如，反应可以在甲苯中进行，连续地蒸馏去除甲苯/缩合产物的混合物，并允许在Dean-Stark分水器中分离所述缩合产物。
在使用羧酸酰卤单体制备聚酯的情况下，本领域技术人员将会理解的是，缩合反应是通过去除HX(其中X为卤素)而驱动的。例如，若将二酰氯共聚单体与式(IV)的NSAID-单体缀合物共同使用，将从反应中放出HCl。这样的反应可在提高的温度下在溶液中进行，从而驱动反应。也可以添加适当的碱与所放出的酸性卤化物形成盐。例如，可将过 量的三乙胺包含于含有摩尔比1:1的二酰氯共聚单体和式(IV)的NSAID-单体缀合物的反应混合物中。反应将得到期望的聚合物-NSAID缀合物和三乙胺盐酸盐。
在全部此类缩合反应中，通过对反应中使用的单体的摩尔比和官能团进行调整，可能在一定程度上对所得聚酯的分子量、其支化度(通过控制单体官能团)及其末端官能团进行控制。
在一些情况下，期望生成能够被用作聚合物-NSAID缀合物的聚酯多元醇的低分子量的聚酯，所述聚酯多元醇与多异氰酸酯或可能生成聚酯-尿烷的其它试剂进行反应。
聚(尿烷-酯)可通过将二异氰酸酯与具有羟基末端的聚酯多元醇大分子单体进行聚合而制备。在该情况下，将从经由生物可降解的酯部分偶联的单体单元形成聚酯多元醇大分子单体，该聚酯多元醇大分子单体与二异氰酸酯的聚合将生成其单体单元全部经由生物可降解的尿烷部分或酯部分偶联的聚(尿烷-酯)。合适的聚酯多元醇可为聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)。
聚(酯-尿烷)可通过将具有异氰酸酯末端的聚氨酯大分子单体与含有酯的单体或大分子单体进行聚合而制备。可由两个以上羟基酸缩合形成含有酯的大分子单体。在一个形式中，含有酯的单体为具有酯连接的两个羟基酸的二聚体。合适的羟基酸包括乳酸、乙醇酸以及二者的组合。将从经由生物可降解的尿烷部分偶联的单体单元形成聚氨酯大分子单体，所述聚氨酯大分子单体与含有酯的大分子单体的聚合将生成具有全部经由生物可降解的尿烷部分或酯部分偶联的单体单元的聚(酯-尿烷)。
对于给定的NSAID-单体缀合物而言，同样可需要对共聚单体/反应条件等进行仔细选择，从而生产具有适当的药物负载并具备机械性质、生物活性物质的释放速度、成形性等的聚合物缀合物。
本发明的聚合物-NSAID缀合物的聚合物主链可具有约250道尔顿至约6,000,000道尔顿的分子量。可对聚合物-NSAID缀合物的分子量进行选择，以适应具体用途。在聚合物-NSAID缀合物为用于伤口的纤维形式的情况下，分子量优选为1000至200,000道尔顿。在聚合物-NSAID缀 合物为用于治疗骨关节炎的关节内植入物形式的情况下，分子量优选为200,000至6,000,000道尔顿。本发明的聚合物可以容许高的药物负载，最大限度地减少递送药物剂量所需材料的量。相对于聚合物的总重量而言，可达到选自于由如下范围所组成的组中的药物负载：至少10wt％、至少20wt％、以及至少30wt％。
还可将所述药物负载以其相对于形成聚合物的单体总摩尔数的mol％的方式表示。通常来说，相对于形成聚合物的单体总摩尔数而言，聚合物-NSAID缀合物将包含至少10mol％、至少25mol％、至少35mol％、至少45mol％或至多50mol％的药物。
在一些实施方式中，相对于形成聚合物的单体总摩尔数而言，所述聚合物-NSAID缀合物将包含至多10mol％、至多20mol％、至多30mol％、至多40mol％、甚至至多50mol％的缀合的药物。
取代链烷酸NSAID可从聚合物-NSAID缀合物释放。通常而言，药物的释放将经由水解反应发生。合适条件下芳基酯连接的水解使得取代链烷酸NSAID从缀合物释放。本领域技术人员能够对芳基酯基团水解释放药物的合适条件进行确定。
芳基酯连接的水解可受到周围环境的pH的影响。例如，更碱性的环境(pH 8.0以上)(例如伤口渗出液处)可有助于促进酯连接水解，并因此促进药物释放。
虽然药物是可从本发明的NSAID-单体缀合物释放的，能够领会的是，本发明的目的在于，单体在聚合形成聚合物后将药物释放。
已经发现，根据本发明的聚合物-NSAID缀合物对于需要受控递送药物的应用来说是特别有用的。因此，本发明的聚合物-NSAID缀合物可供给受控释放的药物递送系统。“受控”释放是指药物剂量的释放以使得在所期望的时间内或所期望的时间点释放药物的方式受到控制。受控释放可以将药物进行零级释放、一级释放或延迟释放。
在一些实施方式中，可由聚合物-NSAID缀合物释放药物，使得所述药物供给持续释放药物递送系统。“持续”释放是指药物剂量在较长的时间内释放，例如在数天至数周内释放。这可以使得在期望的时间段内， 在一系列治疗过程期间保持治疗效果。由于避免了在治疗过程期间需要重复给予缀合物，因此这一方法可以是有利的。
在其它实施方式中，可由聚合物-NSAID缀合物释放药物，以提供快速释放的药物递送系统。“快速”释放是指药物剂量在相对短的一段时间内释放，例如在数天内。这可以使得快速获得初始疗效，如果期望快速缓解症状，这一方法可以是有利的。在一些实施方式中，可在初始快速释放后进行更持续的药物释放，从而使得药物的疗效维持一段时间。
在其它实施方式中，可由聚合物-NSAID缀合物释放药物，以提供延迟释放的药物递送系统。“延迟”释放是指在经过一段时间后才释放期望的药物剂量，所述一段时间例如数小时、数天或数周。延迟释放后可进行更持续的药物释放。如果将聚合物-NSAID缀合物用于与补充的治疗剂的组合疗法中，延迟释放可以是有用的。在此类组合疗法中，补充治疗剂可提供初始快速疗效，随后药物剂量可从缀合物更持续地释放。延迟释放也可用于在给予后的一段时间内提供治疗。例如，延迟释放可用于提供外科介入一段时间后将释放的药物。
在一些实施方式中，本发明的利用芳基酯缀合NSAID的聚合物-NSAID缀合物能够以至少约1μg/mg材料/24h的水平释放药物。在本发明的实施方式中，药物释放的水平为至少约5μg/mg材料//24h。
另一方面，本发明还提供了包含本文所述聚合物-NSAID缀合物的药物递送系统。在本文中，所述药物递送系统也被称为“NSAID递送系统”。药物递送系统可促进将取代链烷酸NSAID给予受试者。
本发明的药物递送系统的组合物对于缀合药物的释放可具有重要影响。为了促进从本发明的药物递送系统释放药物，在一些实施方式中，本发明的药物递送系统包含亲水组分。
所述亲水组分可与本发明的聚合物-NSAID缀合物混合或共混，或可将所述亲水组分作为缀合物化学结构的一部分纳入至所述聚合物-NSAID缀合物。出乎预料地发现，包含亲水组分可有助于从聚合物-NSAID缀合物释放药物。
在一些实施方式中，可通过如下情况所组成的组中的至少一种提供 所述亲水组分：(i)将至少一种亲水基团纳入至聚合物-NSAID缀合物中；以及(ii)将至少一种亲水分子掺入聚合物-NSAID缀合物。所述药物递送系统还可包含(i)和(ii)的组合。
在一组实施方式中，所述亲水组分可由选自于由如下物质所组成的组中的至少一种提供或衍生自此类物质：低分子量二醇(优选C2-C4二醇，如乙二醇、丙二醇、丁二醇等)、低分子量三醇(例如甘油等)、低分子量多元醇(例如糖醇，如甘露糖醇、木糖醇、山梨糖醇等)、氨基酸、氨基醇(例如乙醇胺、胆碱等)、乳酸、乙醇酸、羟基酸(优选羟基丁酸等)、1,5-二氧杂环庚-2-酮、乙酸甘油酯、磷酸甘油酯、或上述物质的组合。
在一些实施方式中，亲水组分为选自于由如下物质所组成的组中的至少一种：聚(乙二醇)、聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)、聚(1,5-二氧杂环庚烷-2-酮)(PDOO)、聚(乙酸甘油酯)(PGAc)、聚(羟基丁酸酯)、聚(磷酸甘油酯)、氨基酸聚合物、或上述物质的组合。在本发明的NSAID递送系统的一个形式中，亲水组分为聚(乙二醇)。
在NSAID递送系统的一些实施方式中，通过本发明的聚合物-NSAID缀合物中存在的亲水基团提供亲水组分。亲水基团和包含亲水基团的聚合物-NSAID缀合物如本文所述。
当聚合物-NSAID缀合物包含亲水基团时，可将亲水基团纳入至缀合物，作为聚合物主链结构的一部分(链内亲水基团)，或者，亲水基团可处于共价连接至并悬垂于聚合物主链的悬垂基团中。聚合物缀合物还可包含链内亲水基团和悬垂亲水基团的组合。所述亲水基团可由含有至少一个活性氢基团的单体提供或衍生自此类单体，并可包含含有多个活性氢基团的寡聚部分或聚合部分。活性氢基团如本文所述。可将此类聚合物-药物缀合物纳入至本发明的药物递送系统，以控制药物释放。
在一些实施方式中，包含亲水基团作为聚合物主链的一部分和/或在悬垂基团中包含亲水基团的聚合物-NSAID缀合物包含选自于由如下部分所组成的组中的寡聚部分或聚合部分中的至少一种：聚(乙二醇)、聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)、聚(1,5-二氧杂环庚烷-2-酮)(PDOO)、聚(乙酸甘油酯)(PGAc)、聚(羟基丁酸酯)、聚(磷酸甘油酯)、氨基酸聚合物(如 聚赖氨酸、聚谷氨酸等)、或氨基酸寡聚物、或上述聚合部分或寡聚部分的组合、或上述聚合部分或寡聚部分的共聚物。
在一些实施方式中，本发明的药物递送系统包含掺入聚合物-NSAID缀合物的至少一种亲水分子。所述亲水分子可为选自于由如下分子所组成的组中的至少一种：亲水性低分子量化合物、亲水寡聚物和亲水聚合物。在此类实施方式中，聚合物-NSAID缀合物可包含本文所述的亲水基团或不包含本文所述的亲水基团。
亲水性低分子量化合物具有的分子量可选自于由如下分子量所组成的组：不大于约300道尔顿(Da)、不大于约200道尔顿(Da)、不大于约100道尔顿(Da)。
当药物递送系统包含掺入有亲水分子的本发明的聚合物-NSAID缀合物时，所述亲水分子可为选自于由如下分子所组成的组中的至少一种：低分子量二醇(优选C2-C4二醇，如乙二醇、丙二醇、丁二醇等)、低分子量三醇(例如甘油等)、低分子量多元醇(例如糖醇，如甘露糖醇、木糖醇、山梨糖醇等)、氨基酸、氨基醇(例如乙醇胺、胆碱等)、乳酸、乙醇酸、羟基酸(优选羟基丁酸)、1,5-二氧杂环庚-2-酮、乙酸甘油酯、磷酸甘油酯、或上述物质的组合。
在一个形式中，药物递送系统包含掺入有至少一种亲水聚合物或亲水寡聚物的聚合物-NSAID缀合物。所述亲水聚合物或亲水寡聚物可来衍生自由如下单体所组成的组中的至少一种：低分子量二醇(优选C2-C4二醇，如乙二醇、丙二醇、丁二醇等)、低分子量三醇(例如甘油等)、低分子量多元醇(例如甘露糖醇、木糖醇、山梨糖醇等)、氨基酸、氨基醇(例如乙醇胺、胆碱等)、乳酸、乙醇酸、羟基酸(优选羟基丁酸)、1,5-二氧杂环庚-2-酮、乙酸甘油酯、磷酸甘油酯、或上述物质的组合。亲水聚合物或寡聚物可包含单一类型的单体单元。亲水聚合物或寡聚物可为包含两种以上不同类型的来自于此类单体的单体单元的组合的共聚物。
在一些实施方式中，药物递送系统包含掺入有至少一种亲水聚合物的聚合物-NSAID缀合物，所述亲水聚合物选自于由如下聚合物所组成的 组中：聚(乙二醇)、聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)、聚(1,5-二氧杂环庚烷-2-酮)(PDOO)、聚(乙酸甘油酯)(PGAc)、聚(羟基丁酸酯)、聚(磷酸甘油酯)、氨基酸聚合物、或上述聚合物的组合、或上述聚合物的共聚物。在一组实施方式中，亲水聚合物是聚(乙二醇)。
药物递送系统可包含单一类型的亲水组分，或可包含两种以上不同类型的亲水组分的组合。例如，药物递送系统可包含掺入聚合物-NSAID缀合物的单一类型的亲水聚合物，或两种以上不同类型的亲水聚合物的组合。
纳入至NSAID递送系统并掺入聚合物-NSAID缀合物的亲水聚合物可具有约200至约15,000、优选约200至约10,000的分子量。在优选的实施方式中，药物递送系统包含掺入有聚(乙二醇)的本发明的聚合物-NSAID缀合物。聚(乙二醇)优选具有约200至约3,000、更优选约1000至约3000分子量。
本发明的一个有利之处在于，将包含芳基酯连接的取代链烷酸NSAID的聚合物-NSAID缀合物与亲水组分组合使用，可促进从聚合物缀合物释放药物。据认为，与不应用芳基酯连接将NSAID缀合至聚合物主链的聚合物-NSAID缀合物相比，从本发明的聚合物-NSAID缀合物释放药物更为有效。
不希望被理论所限地，据认为，在悬垂的药物部分附近的亲水组分可有助于通过如下方式进行促进药物释放：通过将水分子吸引至芳基酯连接附近，从而触发所述芳基酯连接基团水解，使得药物释放。
在一些实施方式中，亲水组分比例的增加可有助于加强和/或控制药物释放速度。在这一方式中，本发明可通过对亲水组分的量或相关性质进行改变，提供控制药物释放的进一步的手段。例如，可通过改变亲水组分的量或相对性质，对NSAID释放速度进行精细控制，从而用于预期的应用。
药物递送系统的亲水组分的组成也可影响药物的释放动力学。
例如，已经发现，当聚合物缀合物与聚(乙二醇)相连时，在聚(乙二醇)掺入聚合物-NSAID缀合物，或被纳入至聚合物-NSAID缀合物作为亲 水基团的情况下，从本发明的聚合物-NSAID缀合物释放药物可即刻开始而不具有延迟，并且能够以零级动力学进行。
在一些实施方式中，本发明的药物递送系统可提供所述药物的实质上零级释放(给予后即刻开始)。即刻释放提供了尽可能早地开始治疗。零级释放可有助于确保药物随时间释放稳定的量。在一些实施方式中，本发明的聚合物-NSAID缀合物提供治疗有效量的药物在选自于由如下时间段所组成的组中的时间段内的零级释放：至少5天、至少10天、至少20天、至少30天、至少60天、或至少90天。即使当所述聚合物-NSAID缀合物完全溶解或混溶于生理介质中时，也可实现零级释放曲线。
由于在传统共混技术中经常无法观察到零级释放动力学，NSAID从基于聚合物的药物递送系统的零级释放是出乎预料的。利用传统共混技术制备的药物递送系统通常遭受“突释效应”，此时初始释放了高于最佳剂量的药物。由于可导致药物的给药过量，突释效应为不期望的。
在其他实施方式中，可在相对短的一段时间内、通常为约数天内从聚合物-NSAID缀合物或药物递送系统释放治疗有效量的药物。在一些实施方式中，可认为快速释放是在治疗开始后的7天内释放超过50％的可用药物。
在许多应用中控制NSAID释放的能力是期望的。例如，对于给药而言有些位点所具有的容量是有限的，需要具有高剂量负载的装置或药物递送系统，以确保将装置或系统的体积保持在最小限度。虽然容量受限，期望能够以受控方式，在一段较长的时间内将药物连续递送至该位点。
对包含双氯芬酸、酮咯酸、布洛芬或吲哚美辛作为缀合的NSAID的通式(IV)的单体-药物缀合物的药物释放研究显示，活性药物(双氯芬酸、酮咯酸、布洛芬或吲哚美辛)是从缀合物释放的主要或唯一药物。
对包含双氯芬酸作为缀合NSAID的通式(IV)的单体-药物缀合物的药物释放研究显示，从单体-药物缀合物释放药物的水解反应的主要副产物为具有如下示出的结构的内酰胺：
内酰胺
因此，在从式(I)的聚合物-药物缀合物释放药物(D)方面，还可预期形成副产物(例如如上所示的内酰胺)。然而，体外研究发现，聚合物-药物缀合物释放极少的内酰胺。具体而言，释放的药物中少于50％、优选少于20％、更优选少于10％为内酰胺形式。
可将本发明的聚合物-NSAID缀合物和药物递送系统配制为药物组合物。在此方面，所述聚合物-NSAID缀合物或药物递送系统可以与药理学上可接受的载体共混。“药理学上可接受的”是指载体适于独立地给予受试者。换言之，将所述载体给予受试者不会导致不可接受的毒性(包括过敏反应和疾病状态)。术语“载体”是指在给药之前含有所述缀合物的媒介物。
在一些实施方式中，所述载体为药学上可接受的溶剂。合适的药学上可接受的溶剂可以是水性溶剂、例如水。另一合适的溶剂是非离子型表面活性剂，例如聚山梨醇20或聚山梨醇40。本发明的聚合物-NSAID缀合物和本发明的药物递送系统可有利地溶于所述溶剂。
可将本发明的聚合物-NSAID缀合物和药物递送系统以适合给予受试者的形式制备。
可对聚合物-NSAID缀合物或药物递送系统的形式进行调整，以适合于所需应用，如涂层、膜、丸粒、纤维、片、泡沫等。所述药物递送系统的最简单的形式可以是以期望形状提供的聚合物，例如棒状或更复杂的形状。为了促进缀合物与生物环境的表面区域接触，还可将所述聚合物-药物缀合物以基底上的涂层的形式提供、或作为具有多孔性的制品提供(例如，开孔泡沫)。
不同的物理结构可具有不同的质量，这会使得药物由实质上相同的聚合物组成中的释放速度不同。
相对于仅仅在组成和聚合物结构的方式方面控制药物的释放曲线而 言，对聚合物的形式进行调整使其适于应用、并且对形式进行进一步调整以进一步控制药物释放曲线可提供额外的优点。
可将根据本发明的聚合物-NSAID缀合物和药物递送系统或含有根据本发明的聚合物-NSAID缀合物或药物递送系统的材料成型为制品或装置。可对所述制品或装置以多种形式进行制造。所述制品或装置可适合地为医药装置。还可将根据本发明的聚合物-药物缀合物纳入或制成用于目的在于体外和体内应用的涂层。
包含本发明的聚合物-NSAID缀合物或本发明的药物递送系统的可植入制品或装置所期望具有的材料性质为，确保在将制品或装置植入后，受试者不经受任何不适。例如，在承重关节的滑膜内给予固体植入物可能损坏关节软骨。在此类应用中，期望所述植入以液体或半固体状态或给予后快速溶解，而仍能提供对NSAID递送的控制。
在一些实施方式中，可使得医药装置适当成型，从而促进递送至眼部。一种此类装置为能够置于20-23号(gauge)针的腔中的棒状植入物。所述植入物的外径应小于0.5mm、优选为约0.4mm、更优选为约0.3mm。应对所述植入物的长度进行选择，以递送所要求的药物剂量。
所得到的植入物可以是固体、半固体或甚至是凝胶。固体植入物包含具有37℃以上的玻璃化转变温度(通过差示扫描量热法测量)的材料，半固体将具有等于或略低于25-37℃的玻璃化转变温度。凝胶可通过药物-聚合物缀合物或药物递送系统与适当的增塑剂的适当配制而形成。或者，所得到的植入物可以是在室温下(25℃)为液体并在给药后即刻形成凝胶，例如在室温下为液体而在37℃形成凝胶的热固性凝胶。
所述棒状植入物可以处于多种不同的结构形式。首先，所述棒状植入物可仅由聚合物-NSAID缀合物组成，或作为聚合物-NSAID缀合物与另一种合适的聚合物(例如PEG、PGLA或可降解的聚氨酯)的共混物。
另一种可能性为将棒状植入物制成双组分结构，其中，可将聚合物-NSAID缀合物或药物递送系统纳入至外层或内层。将聚合物-NSAID缀合物或药物递送系统纳入至外层可实现给予所测得的剂量。此外，内层的生物可降解的聚合物可以提供结构的完整性，使得经由针进行递送。 此外，可将内层聚合物设计为降解快于或慢于聚合物-NSAID缀合物或药物递送系统层。这可以改变植入物生物降解的速度。
在一些实施方式中，医药装置宜为局部产品。在特定的实施方式中，局部产品是伤口敷料。伤口敷料可为纺织垫或无纺垫。在一些实施方式中，伤口敷料由纤维形成或包含纤维，所述纤维由本发明的聚合物-NSAID缀合物形成或包含本发明的聚合物NSAID缀合物。基于纤维的结构可为编织垫、纺织垫、纺粘垫或成型为无纺垫。此外，纤维结构可与粘合剂树脂成型为复合结构。纤维可通过熔融挤出、湿纺成型，或者，可通过双组分纤维挤出、浸渍或喷涂等方式，将聚合物-NSAID缀合物外覆或分散于纤维内。形成伤口敷料的其它合适方案在T.N.Yudanova和I.V.Reshetov，“Modern Wound Dressings:Manufacturing and Properties”，Pharmaceutical Chemistry Journal，2006，第40(2)卷，85-92页中描述。
用于生产上述棒或纤维的可能的手段包括：
经成型模(shaped die)对聚合物-NSAID缀合物或药物递送系统或包含聚合物-NSAID缀合物的材料进行熔融挤出。
经适当模具对形成外层或内层的聚合物-NSAID缀合物和其它材料同时进行双组分挤出。
对一种聚合物与另一聚合物进行连续的外覆挤出(overcoating extrusion)。例如，可以使用含有药物-聚合物缀合物的聚合物，熔融外覆至PLGA核心聚合物纤维上。
还可以使用液体或固体形式的聚合物-NSAID缀合物或药物递送系统，对适当的内层聚合物载体物质(例如PLGA)进行溶液包覆。
在一些实施方式中，可将由本发明的聚合物-NSAID缀合物成型或包含该缀合物的纤维编织为绷带或其它伤口护理产品。还可将纤维作为连续膜绷带(continuous film bandages)的额外组分纳入。随后能够将包含此类纤维的绷带或伤口护理产品施用于伤口，其中所述纤维可用于从伤口渗出液吸收水分。吸收的水分可引发将药物部分缀合至本发明缀合物的聚合物主链的芳基酯连接的水解，从而触发NSAID在伤口处的释放。因此，本发明对于伤口应用可特别有利。
将NSAID缀合至本发明聚合物-缀合物的聚合物主链的芳基酯连接的水解可受pH的影响。其结果是，本发明的一个有利之处在于，可通过局部环境的pH控制NSAID的释放。与正常的生理pH(pH 7.4)相比，伤口渗出液通常具有高pH(一般地pH为8.0-9.0)。因此，在伤口为活性时更高的药物释放方面，将包含本发明的聚合物-NSAID缀合物或药物递送系统的绷带或其它伤口护理产品施用于伤口提供了益处。随着伤口愈合，渗出液的pH降低。其结果是，可用本发明的聚合物-NSAID缀合物和药物递送系统制备伤口-响应性绷带和其它伤口护理产品，其中当伤口为活性时释放更高量的药物，而随着伤口开始愈合释放更少的药物。
因此，本发明另一方面提供了本文所述的聚合物-NSAID缀合物或药物递送系统在制备伤口护理产品方面的用途，所述伤口护理产品用于对受试者的伤口进行治疗。在一些实施方式中，伤口护理产品为伤口敷料。伤口敷料的实例包括吸收型伤口敷料和泡沫型伤口敷料。
本发明还提供了对受试者的伤口进行治疗的方法，所述方法包括将包含本文所述的聚合物-NSAID缀合物或药物递送系统的伤口护理产品施用于伤口的步骤。在一些实施方式中，伤口护理产品是伤口敷料。伤口敷料的实例包括吸收型伤口敷料和泡沫型伤口敷料。
可将包含本发明的聚合物-NSAID缀合物和药物递送系统的药物组合物配制为用于治疗骨关节炎(OA)的药物组合物。OA影响身体的全部关节，特别是承重关节，例如膝部、髋部和踝部。利用传统的持续释放技术将NSAID直接递送至此类关节将需要使用固体植入物。由于软骨损伤的风险，不能将此类植入物直接给予承重关节。本发明的聚合物-NSAID缀合物和药物递送系统可溶于生理介质或能够在生理介质中形成具有凝胶样状态的物质。其结果是，通过使得NSAID从可溶的、液体、凝胶或半固体的NSAID-聚合物缀合物持续释放，本发明可解决与传统治疗相关的一种或多种问题。
因此，可将本发明的聚合物-NSAID缀合物和药物递送系统配制为用于关节内递送的组合物。可将此类组合物直接注射至期望的递送位点。合适的组合物可为液体或可注射凝胶形式。
在本发明的一个形式中，可将聚合物-NSAID缀合物或药物递送系统配制为液体。液体可为适于通过注射入期望治疗位点而给药的形式。液体可包含1wt％至最多100wt％的聚合物-NSAID缀合物。在一些实施方式中，聚合物-NSAID缀合物或NSAID递送系统在高于室温时可为液体形式，或在室温为固体而在生理温度(在人体中约37℃)下为液体的形式。因此，取代链烷酸NSAID从液体聚合物-NSAID缀合物释放。液体或固体形式的聚合物-NSAID缀合物能够溶解于生理介质。
因此，本发明另一方面提供了本文所述的聚合物-NSAID缀合物或药物递送系统在制造药物方面的用途，所述药物用于对受试者的骨关节炎进行治疗。在本发明的实施方式中，药物为可注射形式。
本发明还提供了用于对受试者的骨关节炎进行治疗的方法，所述方法包括将包含本文所述的聚合物-NSAID缀合物或药物递送系统的药物关节内给予受试者关节的步骤。在本发明的实施方式中，药物为可注射形式。
在本申请文件中，“任选地取代”用于是指基团可以被一种、两个、三个以上有机和无机基团(即，任选的取代基)取代或稠合(从而形成稠合的多环基团)，或者不被取代或稠合，所述有机和无机基团包括选自下述基团的基团：烷基、烯基、炔基、碳环基、芳基、杂环基、杂芳基、酰基、芳烷基、烷基芳基、烷基杂环基、烷基杂芳基、烷基碳环基、卤代、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代芳基、卤代碳环基、卤代杂环基、卤代杂芳基、卤代酰基、卤代芳烷基、羟基、羟基烷基、羟基烯基、羟基炔基、羟基碳环基、羟基芳基、羟基杂环基、羟基杂芳基、羟基酰基、羟基芳烷基、烷氧基烷基、烷氧基烯基、烷氧基炔基、烷氧基碳环基、烷氧基芳基、烷氧基杂环基、烷氧基杂芳基、烷氧基酰基、烷氧基芳烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳基氧基、碳环基氧基、芳烷基氧基、杂芳基氧基、杂环基氧基、酰氧基、卤代烷基氧基、卤代烯基氧基、卤代炔基氧基、卤代芳基氧基、卤代碳环基氧基、卤代芳烷基氧基、卤代杂芳基氧基、卤代杂环基氧基、卤代酰氧基、硝基、硝基烷基、硝基烯基、硝基炔基、硝基芳基、硝基杂环基、硝基杂芳基、硝基碳环基、硝基酰基、硝基芳烷基、氨基(NH2)、烷基氨基、二烷基氨基、烯 基氨基、炔基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、芳烷基氨基、二芳烷基氨基、酰基氨基、二酰基氨基、杂环氨基、杂芳基氨基、羧基、羧基酯、酰胺基、烷基磺酰氧基、芳基磺酰氧基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、硫基、烷基硫基、烯基硫基、炔基硫基、芳基硫基、芳烷基硫基、碳环基硫基、杂环基硫基、杂芳基硫基、酰基硫基、亚砜、磺酰基、磺酰胺、氨基烷基、氨基烯基、氨基炔基、氨基碳环基、氨基芳基、氨基杂环基、氨基杂芳基、氨基酰基、氨基芳烷基、硫基烷基、硫基烯基、硫基炔基、硫基碳环基、硫基芳基、硫基杂环基、硫基杂芳基、硫基酰基、硫基芳烷基、羧基烷基、羧基烯基、羧基炔基、羧基碳环基、羧基芳基、羧基杂环基、羧基杂芳基、羧基酰基、羧基芳烷基、羧基酯烷基、羧基酯烯基、羧基酯炔基、羧基酯碳环基、羧基酯芳基、羧基酯杂环基、羧基酯杂芳基、羧基酯酰基、羧基酯芳烷基、酰胺基烷基、酰胺基烯基、酰胺基炔基、酰胺基碳环基、酰胺基芳基、酰胺基杂环基、酰胺基杂芳基、酰胺基酰基、酰胺基芳烷基、甲酰烷基、甲酰烯基、甲酰炔基、甲酰碳环基、甲酰芳基、甲酰杂环基、甲酰杂芳基、甲酰酰基、甲酰芳烷基、酰基烷基、酰基烯基、酰基炔基、酰基碳环基、酰基芳基、酰基杂环基、酰基杂芳基、酰基酰基、酰基芳烷基、亚砜烷基、亚砜烯基、亚砜炔基、亚砜碳环基、亚砜芳基、亚砜杂环基、亚砜杂芳基、亚砜酰基、亚砜芳烷基、磺酰烷基、磺酰烯基、磺酰炔基、磺酰碳环基、磺酰芳基、磺酰杂环基、磺酰杂芳基、磺酰酰基、磺酰芳烷基、磺酰胺基烷基、磺酰胺基烯基、磺酰胺基炔基、磺酰胺基碳环基、磺酰胺基芳基、磺酰胺基杂环基、磺酰胺基杂芳基、磺酰胺基酰基、磺酰胺基芳烷基、硝基烷基、硝基烯基、硝基炔基、硝基碳环基、硝基芳基、硝基杂环基、硝基杂芳基、硝基酰基、硝基芳烷基、氰基、硫酸根以及磷酸根基团。
在一些实施方式中，可期望的是基团(例如R基团)任选地以聚合物链进行取代。此类聚合物链的实例包括聚酯、聚氨酯或其共聚物。此类聚合物链可具有或不具有连结于其上的一种或多种药物。例如，本文所公开的式的R基团可使用聚合物链进行取代。本领域技术人员将认识到的是，所述R基团可因此表示本发明的药物聚合物缀合物内的聚合物主链的支化点。若R基团以聚合物链取代，则该聚合物链也应是生物可蚀解的、且不含任何与本文所述的非生物可蚀解部分相偶联的重复单元。
优选的任选取代基包括上述的反应性官能团或部分、聚合物链以及：烷基(例如C1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基)；羟基烷基(例如，羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基)；烷氧基烷基(例如，甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、乙氧基丙基等)；烷氧基(例如C1-6烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基)；卤代；三氟甲基；三氯甲基；三溴甲基；羟基；苯基(其自身可被例如C1-6烷基、卤代、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、氰基、硝基OC(O)C1-6烷基、以及氨基进一步取代)；苄基(其中，苄基自身可被例如C1-6烷基、卤代、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、氰基、硝基OC(O)C1-6烷基、以及氨基进一步取代)；苯氧基(其中，苯基自身可被例如C1-6烷基、卤代、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、氰基、硝基OC(O)C1-6烷基、以及氨基进一步取代)；苄氧基(其中，苄基自身可被例如C1-6烷基、卤代、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、氰基、硝基OC(O)C1-6烷基、以及氨基进一步取代)；氨基；烷基氨基(例如C1-6烷基，如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基等)；二烷基氨基(例如C1-6烷基，如二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基)；酰基氨基(例如，NHC(O)CH3)；苯基氨基(其中，苯基自身可被例如C1-6烷基、卤代、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、氰基、硝基OC(O)C1-6烷基、以及氨基进一步取代)；硝基；甲酰基；-C(O)-烷基(例如C1-6烷基，如乙酰基)；O-C(O)-烷基(例如C1-6烷基，如乙酰氧基)；苯甲酰基(其中，苯基基团自身可被例如C1-6烷基、卤代、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、氰基、硝基OC(O)C1-6烷基、以及氨基进一步取代)；将CH2以C＝O、CO2H、CO2烷基替换(例如C1-6烷基，如甲基酯、乙基酯、丙基酯、丁基酯)；CO2苯基(其中，苯基自身可被例如C1-6烷基、卤代、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、氰基、硝基OC(O)C1-6烷基、以及氨基进一步取代)；CONH2；CONH苯基(其中，苯基自身可被例如C1-6烷基、卤代、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、氰基、硝基OC(O)C1-6烷基、以及氨基进一步取代)；CONH苄基(其中，苄基自身可被例如C1-6烷基、卤代、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、氰基、硝基OC(O)C1-6 烷基、以及氨基进一步取代)；CONH烷基(例如C1-6烷基，如甲基酯、乙基酯、丙基酯、丁基酰胺)；CONH二烷基(例如，C1-6烷基)；氨基烷基(例如，HNC1-6烷基-、C1-6烷基HN-C1-6烷基-以及(C1-6烷基)2N-C1-6烷基-)；硫基烷基(例如，HSC1-6烷基-)；羧基烷基(例如，HO2CC1-6烷基-)；羧基酯烷基(例如，C1-6烷基O2CC1-6烷基-)；酰胺基烷基(例如，H2N(O)CC1-6烷基-、H(C1-6烷基)N(O)CC1-6烷基-)；甲酰基烷基(例如，OHCC1-6烷基-)；酰基烷基(例如，C1-6烷基(O)CC1-6烷基-)；硝基烷基(例如，O2NC1-6烷基-)；亚砜烷基(例如R3(O)SC1-6烷基，如C1-6烷基(O)SC1-6烷基-)；磺酰基烷基(例如R3(O)2SC1-6烷基-，如C1-6烷基(O)2SC1-6烷基-)；磺酰胺基烷基(例如，2HRN(O)SC1-6烷基、H(C1-6烷基)N(O)SC1-6烷基-)。
本文单独或在复合词中所使用的术语“脂肪烃基”表示直链饱和与不饱和的烃基。脂肪烃基团的实例包括烷基、烯基和炔基。
本文单独或在复合词中所使用的术语“脂环族(alicyclic)”表示环状非芳香族烃基。脂环族基团的实例为环己烷。
本文单独或在复合词中所使用的术语“烷基”表示直链、支链或环状烷基，例如C1-40烷基、或者C1-20或C1-10烷基。直链和支链烷基的实例包括：甲基；乙基；正丙基；异丙基；正丁基；仲丁基；叔丁基；正戊基；1,2-二甲基丙基；1,1-二甲基-丙基；己基；4-甲基戊基；1-甲基戊基；2-甲基戊基；3-甲基戊基；1,1-二甲基丁基；2,2-二甲基丁基；3,3-二甲基丁基；1,2-二甲基丁基；1,3-二甲基丁基；1,2,2-三甲基丙基；1,1,2-三甲基丙基；庚基；5-甲基己基；1-甲基己基；2,2-二甲基戊基；3,3-二甲基戊基；4,4-二甲基戊基；1,2-二甲基戊基；1,3-二甲基戊基；1,4-二甲基戊基；1,2,3-三甲基丁基；1,1,2-三甲基丁基；1,1,3-三甲基丁基；辛基；6-甲基庚基；1-甲基庚基；1,1,3,3-四甲基丁基；壬基；1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-甲基辛基；1-、2-、3-、4-或5-乙基庚基；1-、2-或3-丙基己基；癸基；1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-以及8-甲基壬基；1-、2-、3-、4-、5-或6-乙基辛基；1-、2-、3-或4-丙基庚基；十一烷基；1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-甲基癸基；1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-乙基壬基；1-、2-、3-、4-或5-丙基辛基；1-、2-或3-丁基庚基；1-戊基己基；十二烷基； 1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-或10-甲基十一烷基；1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-乙基癸基；1-、2-、3-、4-、5-或6-丙基壬基；1-、2-、3-或4-丁基辛基；1-2-戊基庚基；十三烷基；十四烷基；十五烷基；十六烷基；十七烷基；十八烷基；十九烷基；和二十烷基等。环烷基的实例包括单环或多环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基和环癸基等。其中，烷基通常称为“丙基”、“丁基”等，将理解的是这可以是指任何合适的直链、支链和环状异构体。烷基基团可任选地以一个或多个本文定义的任选的取代基进行取代。
本文所使用的术语“烯基”表示由直链、支链或环状的含有至少一种碳-碳双键的烃残基形成的基团，所述烃残基包括单个、两个或多个具有乙烯形式的不饱和的烷烃或环烷烃基团(如前述所定义)，例如C2-40烯基、或者C2-20或C2-10烯基。因此，烯基旨在包括具有一个或多个碳-碳双键的下述烃基团：丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基、十一烯基、十二烯基、十三烯基、十四烯基、十五烯基、十六烯基、十七烯基、十八烯基、十九烯基、二十烯基。烯基的实例包括乙烯基、烯丙基、1-甲基乙烯基、丁烯基、异丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、环戊烯基、1-甲基-环戊烯基、1-己烯基、3-己烯基、环己烯基、1-庚烯基、3-庚烯基、1-辛烯基、环辛烯基、1-壬烯基、2-壬烯基、3-壬烯基、1-癸烯基、3-癸烯基、1,3-丁二烯基、1,4-戊二烯基、1,3-环戊二烯基、1,3-己二烯基、1,4-己二烯基、1,3-环己二烯基、1,4-环己二烯基、1,3-环庚二烯基、1,3,5-环庚三烯基和1,3,5,7-环辛四烯基。烯基基团可任选地以一个或多个本文定义的任选的取代基进行取代。
本文所使用的术语“炔基”表示由直链、支链或环状的含有至少一种碳-碳三键的烃残基形成的基团，所述烃残基包括单个、两个或多个具有乙炔形式的不饱和的烷基或环烷基基团(如前述所定义)，例如C2-40炔基、或者C2-20或C2-10炔基。因此，炔基旨在包括具有一个或多个碳-碳三键的下述烃基基团：丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基、十一炔基、十二炔基、十三炔基、十四炔基、十五炔基、十六炔基、十七炔基、十八炔基、十九炔基、二十炔基。炔基的实例包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、丁炔基异构体、以及戊炔基 异构体。炔基基团可任选地以本文定义的一个或多个任选的取代基进行取代。
烯基基团可包含碳-碳三键且炔基基团可包含碳-碳双键(即，所谓的烯-炔或炔-烯基团)。
本文中使用的术语“芳基”(aryl或carboaryl)表示任何单环芳香烃环系残基、多环芳香烃环系残基、共轭芳香烃环系残基和稠合芳香烃环系残基。芳基的实例包括苯基、联苯基、三联苯基、四联苯基、萘基、四氢萘基、蒽基、二氢蒽基、苯并蒽基、二苯并蒽基、菲基、芴基、芘基、茚基、薁基、基(chrysenyl)。优选的芳基包括苯基和萘基。芳基基团可任选地由本文所定义的一种或多种任选的取代基进行取代。
本文所使用的术语“亚烷基”、“亚烯基”和“亚芳基”分别意在表示本文所定义的“烷基”、“烯基”和“芳基”的二价形式。
术语“卤素”(“卤代”)表示氟、氯、溴或碘(氟代、氯代、溴代或碘代)。优选的卤素为氯、溴或碘。
术语“碳环基”包括任何单环非芳香烃残基、多环非芳香烃残基、稠合非芳香烃残基或共轭非芳香烃残基，优选C3-20(例如C3-10或C3-8)。这些环可为饱和的(例如环烷基)，或可具有一个或多个双键(环烯基)和/或一个或多个三键(环炔基)。特别优选的环烷基部分为5-6元环系或9-10元环系。适合的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环戊烯基、环己烯基、环辛烯基、环戊二烯基、环己二烯基、环辛四烯基、茚满基、十氢萘基(decalinyl)和茚基。
单独使用或在复合词中使用的术语“杂环基”包括任何单环烃残基、多环烃残基、稠合烃残基或共轭烃残基，优选C3-20(例如C3-10或C3-8)，其中一个或多个碳原子被杂原子替换，从而得到非芳香残基。适合的杂原子包括O、N、S、P和Se，优选O、N和S。对于两个或多个碳原子被替换的情况，可被两种或多种同样的杂原子或不同的杂原子替换。所述的杂环基可为饱和的或部分不饱和的，即具有一个或多个双键。特别优选的杂环基为5-6元杂环基和9-10元杂环基。杂环基的适合的实例可 包括氮杂环丙基(azridinyl)、氧杂环丙基(oxiranyl)、硫杂环丙基(thiiranyl)、氮杂环丁基(azetidinyl)、氧杂环丁基(oxetanyl)、硫杂环丁基(thietanyl)、2H-吡咯基、吡咯烷基、吡咯啉基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吲哚啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、硫代吗啉基、二氧己环基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢吡咯基、四氢噻吩基、吡唑啉基、二氧戊环基(dioxalanyl)、噻唑烷基、异噁唑烷基、二氢吡喃基、噁嗪基、噻嗪基、硫代吗啉基、氧硫杂环己基(oxathianyl)、二硫杂环己基(dithianyl)、三氧杂环己基(trioxanyl)、噻二嗪基、二噻嗪基、三硫代环己基(trithianyl)、氮杂环庚三烯基(azepinyl)、氧杂环庚三烯基(oxepinyl)、硫杂环庚三烯基(thiepinyl)、茚基、茚满基、3H-吲哚基、异吲哚啉基、4H-喹嗪基(4H-quinolazinyl)、色烯基(chromenyl)、色满基(chromanyl)、异色满基、吡喃基和二氢吡喃基。
术语“杂芳基”包括任何单环烃残基、多环烃残基、稠合烃残基或共轭烃残基，其中一个或多个碳原子被杂原子取代，从而得到芳香族残基。优选的杂芳基具有3-20个、例如3-10个环原子。特别优选的杂芳基为5-6元双环环系和9-10元双环环系。适合的杂原子包括O、N、S、P和Se，特别是O、N和S。对于两个或多个碳原子被替换的情况，可被两种或多种同样的杂原子或不同的杂原子替换。杂芳基的适合的实例可包括吡啶基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、呋喃基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、吡唑基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲嗪基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、1,5-萘啶基、喹噁啉基(quinozalinyl)、喹唑啉基、喹啉基、噁唑基、噻唑基、异噻唑基、异噁唑基、三唑基、噁二唑基(oxadialzolyl)、噁三唑基、三嗪基和呋吖基(furazanyl)。
单独使用或者或在复合词中使用的术语“酰基”表示含有C＝O的基团(且不为羧酸、酯或酰胺)。优选的酰基包括C(O)-Rx，其中Rx为氢或烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、碳环基或者杂环基的残基。酰基的实例包括：甲酰基；直链或支链的烷酰基(例如C1-20)，例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、2-甲基丙酰基、戊酰基、2,2-二甲基丙酰基、己酰基、庚酰基、辛酰基、壬酰基、癸酰基、十一碳酰基、十二碳酰基、十三碳酰 基、十四碳酰基、十五碳酰基、十六碳酰基、十七碳酰基、十八碳酰基、十九碳酰基和二十碳酰基；环烷基酰基，例如环丙基酰基、环丁基酰基、环戊基酰基和环己基酰基；芳酰基，例如苯甲酰基、甲苯甲酰基和萘甲酰基；芳烷酰基，例如苯基烷酰基(如苯基乙酰基、苯基丙酰基、苯基丁酰基、苯基异丁酰基、苯基戊酰基和苯基己酰基)和萘基烷酰基(如萘基乙酰基、萘基丙酰基和萘基丁酰基)；芳烯酰基，例如苯基烯酰基(如苯基丙烯酰基、苯基丁烯酰基、苯基异丁烯酰基、苯基戊烯酰基和苯基己烯酰基)和萘基烯酰基(如萘基丙烯酰基、萘基丁烯酰基和萘基戊烯酰基)；芳氧基烷酰基，例如苯氧基乙酰基和苯氧基丙酰基；芳基硫代氨甲酰基，例如苯基硫代氨甲酰基；芳基乙醛酰基(arylglyoxyloyl)，例如苯基乙醛酰基和萘基乙醛酰基；芳基磺酰基，例如苯基磺酰基和萘基磺酰基；杂环羰基；杂环烷酰基，例如噻吩基乙酰基、噻吩基丙酰基、噻吩基丁酰基、噻吩基戊酰基、噻吩基己酰基、噻唑基乙酰基、噻二唑基乙酰基和四唑基乙酰基；杂环烯酰基，例如杂环丙烯酰基、杂环丁烯酰基、杂环戊烯酰基和杂环己烯酰基；以及杂环乙醛酰基，例如噻唑基乙醛酰基和噻吩基乙醛酰基。Rx残基可任选如本文所述进行取代。
单独使用或在复合词中使用的术语“亚砜”是指-S(O)Ry基团，其中Ry选自于氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、碳环基和芳烷基。优选的Ry的实例包括C1-20烷基、苯基和苄基。
单独使用或在复合词中使用的术语“磺酰基”是指S(O)2-Ry基团，其中Ry选自于氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、碳环基和芳烷基。优选的Ry的实例包括C1-20烷基、苯基和苄基。
单独使用或在复合词中使用的术语“磺酰胺”是指S(O)NRyRy基团，其中每个Ry独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、碳环基和芳烷基。优选的Ry的实例包括C1-20烷基、苯基和苄基。在优选的实施方式中，至少一种Ry为氢。在另一形式中，两个Ry均为氢。
术语“氨基”在本文以本领域中理解的最广含义进行使用，其包括式NRARB的基团，其中RA和RB可以是独立地选自下述基团的任何基团：氢、烷基、烯基、炔基、芳基、碳环基、杂芳基、杂环基、芳烷基和酰基。RA和RB也可与它们所连接的氮一起形成单环环系或多环环系，例 如3-10元环、特别是5-6元环和9-10元环。“氨基”的实例包括NH2、NH烷基(例如C1-20烷基)、NH芳基(例如NH苯基)、NH芳烷基(例如NH苄基)、NH酰基(例如NHC(O)C1-20烷基、NHC(O)苯基)、N烷基烷基(其中诸如C1-20的每个烷基可相同或不同)以及5元环或6元环，并任选含有一个或多个相同的杂原子或不同的杂原子(例如O、N和S)。
术语“酰胺基”在本文以本领域中理解的最广含义进行使用，其包括具有化学式C(O)NRARB的基团，其中RA和RB如上文所定义。酰胺基的实例包括C(O)NH2、C(O)NH烷基(例如C1-20烷基)、C(O)NH芳基(例如C(O)NH苯基)、C(O)NH芳烷基(例如C(O)NH苄基)、C(O)NH酰基(例如C(O)NHC(O)C1-20烷基、C(O)NHC(O)苯基)、C(O)N烷基烷基(其中诸如C1-20的每个烷基可相同或不同)以及5元环或6元环，并任选含有一个或多个相同的杂原子或不同的杂原子(例如O、N和S)。
术语“羧基酯”在本文以本领域中理解的最广含义进行使用，其包括式CO2Rz的基团，其中Rz可选自包括烷基、烯基、炔基、芳基、碳环基、杂芳基、杂环基、芳烷基和酰基在内的基团。羧基酯的实例包括CO2C1-20烷基、CO2芳基(例如CO2苯基)、CO2芳烷基(例如CO2苄基)。
在本文中以最广含义使用的术语“杂原子”或“杂”是可为环状有机基团成员的除碳原子以外的任何原子。杂原子特别的实例包括氮、氧、硫、磷、硼、硅、硒和碲，特别是氮、氧和硫。
可以理解的是，本发明的化合物(包括单体和聚合物)可以一种或多种立体异构形式(例如对映异构体、非对映异构体)存在。在本发明的范围内，其包括分离形式(例如对映异构体分离)或组合形式(包括外消旋混合物)的全部这些立体异构形式。
现在通过如下非限制性实施例和图对本发明进行说明。
附图说明
本发明优选的实施方式将在本文中参考附图，通过仅为示例性的方式加以说明，所述附图中：
图1为显示由根据本发明实施方式的聚合物-NSAID缀合物(包含经由芳基酯缀合的NSAID和亲水基团)和对比聚合物-NSAID缀合物(包 含经由烷基酯缀合的NSAID)随时间累积释放NSAID双氯芬酸的图。
图2为显示由根据本发明实施方式的聚合物-NSAID缀合物(包含经由芳基酯缀合的NSAID)和对比聚合物-NSAID缀合物随时间累积释放NSAID双氯芬酸的图。
图3为显示由根据本发明实施方式的聚合物-NSAID缀合物(具有包含多种酯组分的聚合物主链)随时间累积释放NSAID双氯芬酸的图。
图4(a)为显示由根据本发明实施方式的聚合物-NSAID缀合物(具有多种含量的聚(乙二醇)的聚合物主链)随时间累积释放NSAID双氯芬酸的图；图4(b)为显示药物释放速度与缀合物中聚(乙二醇)的mol％关系的图。
图5为显示由根据本发明实施方式的聚合物-NSAID缀合物(由赖氨酸二异氰酸酯的乙酯(ELDI)形成)随时间累积释放NSAID双氯芬酸的图。
图6为显示由根据本发明实施方式的聚合物-NSAID缀合物(由六亚甲基二异氰酸酯(HDI)形成)随时间累积释放NSAID双氯芬酸的图。
图7为显示由根据本发明实施方式的聚合物-NSAID缀合物(包含经由芳基酯缀合的NSAID)随时间累积释放NSAID布洛芬的图。
图8为显示由根据本发明实施方式的聚合物-NSAID缀合物和NSAID药物递送系统随时间累积释放NSAID双氯芬酸的图。
图9为显示由根据本发明实施方式的聚合物-NSAID缀合物(包含经由不同芳基酯缀合的NSAID)随时间累积释放NSAID双氯芬酸的图。
图10为显示由根据本发明实施方式的聚合物-NSAID缀合物(包含不同的R基团)随时间累积释放NSAID双氯芬酸的图。
图11(a)为显示由本发明实施方式的聚合物-NSAID缀合物累积释放多种NSAID的图；图11(b)为图11(a)显示的图的分解视图。
图12为显示由比较聚合物-NSAID缀合物和本发明实施方式的聚合物-NSAID缀合物随时间累积释放NSAID布洛芬的图。
图13为显示由本发明实施方式的聚合物-NSAID缀合物随时间累积 释放NSAID双氯芬酸与pH变化的关系的图。
如下实施例意在举例说明本发明的范围，并且意在使其可进行重现和对比。下述实施例不以任何方式限制所公开的范围。
实施例
在硅凝胶的Teledyne ISCO CombiFlash Rf 200上组合使用如下的一种或两种溶剂，进行自动快速色谱：EtOAc、Pet.Spirit、DCM或MeOH。
实验程序
程序1：HBTU偶联的一般程序
在羧酸(1.0当量)的无水DCM搅拌悬液中，依次加入HBTU(～1.2当量)、醇/甘油衍生物(～1.6当量)和三乙胺(～4.3当量)。将上述混合物在室温下避光搅拌3天，或直至反应完全。以饱和的NaHCO3、随后以0.1M HCl和盐水对反应混合物进行洗涤。有机相随后经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并真空干燥。
程序2：脱乙酰化的一般程序
将乙酸铵(～8当量)加入至乙酸衍生物(1.0当量)的75％甲醇水溶液中。将混合物在室温下搅拌16hr。在真空中去除溶剂。残余物用乙酸乙酯萃取。有机相随后经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并真空干燥。
程序3：DCC偶联的一般程序
在羧酸(1.0当量)、4-二甲基氨基吡啶(～0.05当量)和醇/甘油衍生物(～1.0当量)混合物的无水DCM溶液中，于0℃滴加N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)(～1.25当量)在无水DCM(20mL)中的溶液。将反应混合物在0℃搅拌2小时，并缓慢加热至室温，搅拌16小时或直至反应完全。使反应混合物通过硅藻土的薄床，以去除副产物DCU。在减压下去除溶剂。
程序4：BOP-Cl偶联的一般程序
在羧酸(1.0当量)的无水DCM搅拌悬液中，依次加入双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(BOP-Cl)(～1.02当量)、醇/甘油衍生物(～1.06当量)和三乙胺(～2.0当量)。将混合物在室温下搅拌16小时或直至反 应完全。以饱和的NaHCO3、随后以水和盐水对反应混合物进行洗涤。有机相随后经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并真空干燥。
程序5：亚苄基缩醛/缩丙酮脱保护的一般程序
a)将由亚苄基缩醛/缩丙酮保护的衍生物(～1mmol)溶解于80％乙酸(20mL)中，在40℃或80℃搅拌直至反应完全。在减压下去除溶剂，使残余物与甲苯共蒸发，并真空干燥。
b)将由亚苄基缩醛缩丙酮保护的衍生物(～1mmol)溶解于含有加氢催化剂(10w/w％钯/碳)的乙酸乙酯中，在1大气压的氢气(气球)下室温氢化16小时或直至反应完全。使反应混合物通过硅藻土的薄床，浓缩并真空干燥。
制备中间体：
中间体A：2-苯基-1,3-二氧己环-5-基4-羟基苯甲酸酯
a)将对羟基苯甲酸(1.081g，7.8mmol)溶解于5:1的甲苯:THF混合物(50mL)中。在0℃缓慢加入吡啶(0.65mL，8.1mmol)和乙酸酐。在室温下将反应混合物搅拌16小时。真空去除溶剂。得到定量产率的4-乙酰氧基苯甲酸，为白色固体，无需进一步纯化而使用。LC-MS：M+H+＝181.0，M+Na+＝203.0。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)11.9(br，1H，COOH)，8.13(d，2H，ArH)，7.17(d，2H，ArH)，2.31(s，3H)。
b)遵循HBTU偶联的一般程序(程序1)，使用4-乙酰氧基苯甲酸(5.245g，29.1mmol)、三乙胺(16ml，115.0mmol)、HBTU(11.500g，30.3mmol)以及1,3-O-亚苄基甘油(6.305g，34.9mmol)在无水二氯甲烷(120ml)中的溶液。使粗混合物通过硅凝胶的薄层，得到产率为77％的2-苯基-1,3-二氧己环-5-基4-乙酰氧基苯甲酸酯，为白色固体。ESI-MS：M+Na+＝365.1。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)8.19(d，2H)， 7.40～7.49(m，5H)，7.17(m，2H)，5.61(s，1H)，4.41(m，1H)，4.3～4.1(m，4H)，2.31(s，3H)。C NMR(50MHz,CDCl3)δ168.76，165.52，154.55，137.93，131.51，129.12，128.32，128.27，126.08，121.63，101.34，69.07，66.56，21.11。
c)遵循脱乙酰化的一般程序(程序2)，使用乙酸铵(13.806g，179.2mmol)、2-苯基-1,3-二氧己环-5-基4-乙酰氧基苯甲酸酯(7.635g，22.0mmol)在75％甲醇水溶液(250mL)中的溶液。从DCM重结晶并真空干燥，得到产率为75％的题述化合物(中间体A)，为白色粉末。LC-MS：M+Na+＝323.1；1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：δ(ppm)7.98(d，2H，ArH)，7.30～7.5(m，5H，ArH)，6.96(d，2H，ArH)，5.69(s，1H，CHPh)，4.92(m，1H，COOCH)，4.4～4.2(m，4H，(CH2O)2)。
中间体B：(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基4-羟基苯甲酸酯
a)遵循HBTU偶联的一般程序(程序1)，使用4-乙酰氧基苯甲酸(4.501g，25.0mmol)、(±)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲醇(丙酮缩甘油(solketal)，25.0mmol)、三乙胺(10.11g，13.91ml，100.0mmol)和HBTU(9.48g，25.0mmol)在无水DCM中的溶液。使粗混合物通过硅凝胶的薄层，用30％乙酸乙酯:己烷洗脱，得到产率为37％(2.706g)的(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基4-乙酰氧基苯甲酸酯，为淡黄色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3):δ(ppm)8.11–8.04(m，2H)，7.21–7.10(m，2H)，4.50–4.26(m，3H)，4.20–4.01(m，1H)，3.91–3.81(m，1H)，2.31(s，3H)，1.45(s，3H)，1.38(s，3H)。
b)遵循脱乙酰化的一般程序(程序2)，使用乙酸铵(0.599g，7.77mmol)和(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基4-乙酰氧基苯甲酸酯(2.164g，7.35mmol)在80％甲醇水溶液中的溶液。得到定量产率(1.96g)的题述化合物(中间体B)，为白色固体。1H NMR(400MHz，丙酮)δ(ppm)7.97–7.85(m，2H)，6.96–6.86(m，2H)，4.49–4.37(m，1H)，4.36–4.22(m，2H)，4.13(dd，J＝8.4，6.5Hz，1H)，3.86(dd，J＝8.4， 6.0Hz，1H)，1.36(s，3H)，1.30(s，3H)。13C NMR(101MHz，丙酮)δ165.43，161.84，131.65，121.34，115.16，109.10，73.75，66.03，64.46，26.16，24.72。
中间体C：(5-甲基-2-苯基-1,3-二氧己环-5-基)甲基4-羟基苯甲酸酯
a)遵循HBTU偶联的一般程序(程序1)，使用4-乙酰氧基苯甲酸(3.03g，16.8mmol)、HBTU(6.30g，16.6mmol)、(5-甲基-2-苯基-1,3-二氧己环-5-基)甲醇(根据William等，Tetrahedron Lett.2008，49，2091的方法制备)(3.49g，16.8mmol)和三乙胺(6.76g，66.8mmol)在无水DCM(150mL)中的溶液。使粗混合物通过硅凝胶的薄层，用乙酸乙酯洗脱。随后在自动快速色谱系统上，使用0％-50％EtOAc的Pet.Spirit溶液进行梯度洗脱，纯化得到(5-甲基-2-苯基-1,3-二氧己环-5-基)甲基4-乙酰氧基苯甲酸酯(780mg，2.11mmol，13％)。IRνmax(cm-1)：2964，2855，1759，1719，1604，1506，1468，1271，1194，1161，1098，1015，914，760，700。1H NMR(400MHz)：δ(ppm)0.90(s，3H)，2.33(s，3H)，3.74(d，J)＝)11.9)Hz，2H)，4.16(d，J)＝)11.9)Hz，2H)，4.65)(s，2H)，5.48)(s，1H)，7.16-7.19)(m，2H)，7.34-7.40)(m，3H)，7.49-7.52)(m，2H)，8.06-8.10)(m，2H)。13C NMR(100MHz)：δ17.5，21.3，34.2，67.3，73.6，102.2，121.8，126.3，127.9，128.5，129.2，131.3，138.1，154.5，165.8，169.0。
b)遵循脱乙酰化的一般程序(程序2)，使用乙酸铵(355mg，50.1mmol)和(5-甲基-2-苯基-1,3-二氧己环-5-基)甲基4-乙酰氧基苯甲酸酯(340mg，0.92mmol)在75％MeOH/H2O(10mL)中的溶液，室温下反应64.5hr。得到产率为93％(280mg，0.85mmol)的题述化合物(5-甲基-2-苯基-1,3-二氧己环-5-基)甲基4-羟基苯甲酸酯(中间体C)，为白色固体，未进一步纯化。1H NMR(400MHz)δ(ppm)0.90(s，3H)，3.73(d，J＝11.9Hz，2H)，4.16(d，J＝11.9Hz，2H)，4.61(s，2H)，5.48(s， 1H)，6.37(s，1H)，6.83–6.87(m，2H)，7.35-7.37(m，3H)，7.49-7.51(m，2H)，7.94–7.98(m，2H)。13C NMR(100MHz)：δ17.4，34.1，66.8，73.5，102.1，115.2，122.8，126.2，128.4，129.1，131.9，137.9，159.8，166.2。
NSAID-单体缀合物的合成：
实施例1：
1,3-二羟基丙-2-基4-(2-(2-((2,6-二氯苯基)氨基)苯基)乙酰氧基)苯甲酸酯(DCF-PHB-2-MG)
a)遵循DCC偶联的一般程序(程序3)，使用双氯芬酸(4.152g，14.0mmol)、DCC(3.713g，17.9mmol)、DMAP(0.191g，1.6mmol)和2-苯基-1,3-二氧己环-5-基4-羟基苯甲酸酯(中间体A)(4.239g，14.1mmol)在无水DCM中的溶液。通过硅凝胶柱色谱(利用20％乙酸乙酯/己烷、随后利用30％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液)对粗混合物进行纯化，得到产率为62％的2-苯基-1,3-二氧己环-5-基4-(2-(2-((2,6-二氯苯基)氨基)苯基)乙酰氧基)苯甲酸酯，为白色固体。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ(ppm)8.32–8.05(m，2H)，7.64–7.47(m，2H)，7.47-7.28(m，6H)，7.28-7.11(m，4H)，7.11-6.88(m，2H)，6.78-6.49(m，2H)，5.62(s，1H)，5.05-4.84(m，1H)，4.52-4.16(m，4H)，4.08(s，2H).13C NMR(50MHz，CDCl3)δ170.05，165.47，154.41，142.67，137.68，131.55，131.03，129.45，129.12，128.85，128.32，126.07，124.17，123.56，122.37，121.63，118.62，101.37，69.08，66.58，38.56。ESI-MS：m/z 581(1％，M+，C31H2537Cl2NO6)，579(4％，M+，C31H2537Cl35ClNO6)，577(6％，M+，C31H2535Cl2NO6)，543(3)，541(5)，280(14)，279(24)，277(32)，214(68)，121(100)，105(33)。IRνmax(cm-1)：3388，3361，2857，1720，1453，1275，1231，1162，1081，1013，767，742。
b)遵循亚苄基缩醛/缩丙酮脱保护的一般程序(程序5b)，使用2-苯基-1,3-二氧己环-5-基4-(2-(2-((2,6-二氯苯基)氨基)苯基)乙酰氧基)苯甲酸酯(3.206g，5.5mmol)和10w/w％钯/碳(0.301g)在乙酸乙酯(55mL)中的溶液。使粗混合物通过硅凝胶的薄层(利用50％乙酸乙酯/己烷，随后利用10％甲烷/氯仿作为洗脱液)，得到产率为67％的题述化合物1,3-二羟基丙-2-基4-(2-(2-((2,6-二氯苯基)氨基)苯基)乙酰氧基)苯甲酸酯(DCF-PHB-2-MG)，为灰白色固体。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ(ppm)8.26–7.86(m，2H)，7.34(d，J＝8.0Hz，3H)，7.23–7.09(m，3H)，7.07–6.88(m，2H)，6.70–6.48(m，2H)，5.14(p，J＝4.7Hz，1H)，4.07(s，2H)，3.94(d，J＝4.7Hz，4H)，2.50(bs，2H)。13C NMR(50MHz，CDCl3)δ170.10，154.43，142.66，137.63，131.38，131.03，129.44，128.85，128.41，127.54，124.21，123.48，122.37，121.71，118.59，75.81，62.43，38.53。ESI-MS：m/z493(2％，M+，C24H2137Cl2NO6)，491(6％，M+，C24H2137Cl35ClNO6)，489(8％，M+，C24H2135Cl2NO6)，280(22)，279(36)，278(34)，277(49)，250(20)，216(40)，214(100)，121(83)。IRνmax(cm-1):3541，3326，2981，1741，1703，1504，1453，1302，1230，1121，750。
实施例2：
1,3-二羟基丙-2-基4-((2-(4-异丁基苯基)丙酰基)氧基)苯甲酸酯(IBP-PHB-2-MG)
a)遵循DCC偶联的一般程序(程序3)，使用布洛芬(3.67g，0.0178mol)、DCC(4.77g，0.0231mol)、2-苯基-1,3-二氧己环-5-基4-羟基苯甲酸酯(中间体A)(5.53g，0.0184mol)和DMAP(0.324g，2.66mmol)在无水DCM(200mL)中的溶液。通过硅凝胶柱色谱(利用20％乙酸乙酯/己烷、随后利用30％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液)对粗混合物进行纯化，得到产率为71％(5.98g)的2-苯基-1,3-二氧己环-5-基4-((2-(4-异丁基苯基)丙酰基)氧基)苯甲酸酯，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ (ppm)0.90(s，3H)，0.91(s，3H)，1.60(d，J＝7.2Hz，3H)，1.82(m，1H)，2.47(d，J＝7.2Hz，2H)，3.92(q，J＝7.2Hz，1H)，4.24(dd，J＝1.6，13.2，2H)，4.39(dd，J＝1.6，13.2，2H)，4.94(p，J＝1.2Hz，1H)，5.61(s，1H)，7.08(m，4H)，7.29(m，5H)，7.52(m，2H)，8.03(m，2H)。
b)遵循亚苄基缩醛/缩丙酮脱保护的一般程序(程序5a)，使用2-苯基-1,3-二氧己环-5-基4-((2-(4-异丁基苯基)丙酰基)氧基)苯甲酸酯(3.00g，6.34mmol)在80％乙酸(100mL)中的溶液，于80℃反应16h。得到产率为91％(2.31g)的题述化合物1,3-二羟基丙-2-基4-((2-(4-异丁基苯基)丙酰基)氧基)苯甲酸酯(IBP-PHB-2-MG)，为澄清油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)0.90(d，J＝9.2Hz，6H)，1.60(d，J＝7.2Hz，3H)，1.82(m，1H)，2.47(d，J＝7.2Hz，2H)，3.92(m，4H)，5.13(p，J＝4.8Hz，1H)，7.08(m，4H)，7.27(m，2H)，7.95(m，2H)。
实施例3：
2,3-二羟基丙基4-((2-(4-异丁基苯基)丙酰基)氧基)苯甲酸酯(IBP-PHB-1-MG)
a)遵循BOP-Cl偶联的一般程序(程序4)，使用布洛芬(0.402g，1.95mmol)、(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基4-羟基苯甲酸酯(中间体B)(0.522g，2.06mmol)、BOP-Cl(0.518g，2.03mmol)和三乙胺(0.55mL，0.40g，3.95mmol)在无水DCM(15ml)中的溶液。在自动快速色谱系统上，使用0％-40％EtOAc的Pet.Spirit溶液进行梯度洗脱，对粗混合物进行纯化，得到产率为75％的(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基4-((2-(4-异丁基苯基)丙酰基)氧基)苯甲酸酯，为澄清无色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)8.13–7.99(m，2H)，7.38–7.27(m，2H)，7.22–7.11(m，2H)，7.11–7.01(m，2H)，4.50–4.39(m，1H)，4.39–4.26(m，2H)，4.23–4.02(m，1H)，3.94(q，J＝7.1Hz，1H)，3.85(dd，J＝8.5，5.9Hz，1H)，2.47(d，J＝7.2Hz，2H)，1.94–1.78(m，1H)，1.67–1.56 (m，3H)，1.44(s，3H)，1.38(s，3H)，0.92(s，3H)，0.90(s，3H)。13C NMR(101MHz，CDCl3)δ172.79，165.68，154.86，141.14，136.99，131.35，129.72，127.35，127.31，121.66，110.00，73.78，66.48，65.24，45.42，45.16，30.31，26.86，25.49，22.51，18.57。
b)遵循亚苄基缩醛/缩丙酮脱保护的一般程序(程序5a)，使用(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基4-((2-(4-异丁基苯基)丙酰基)氧基)苯甲酸酯(0.250g，0.57mmol)在80％乙酸水溶液(10mL)中的溶液。将混合物在40℃加热4小时。在自动快速色谱系统上，使用25％-100％EtOAc的Pet.Spirit溶液进行梯度洗脱，对粗混合物进行纯化，得到产率为73％(0.166g)的题述化合物，为澄清无色油状物。ESI-MS：m/z 423.2([M+Na]+)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)8.08–7.96(m，2H)，7.36–7.26(m，2H)，7.20–7.11(m，2H)，7.11–6.97(m，2H)，4.45–4.31(m，2H)，4.07–3.99(m，1H)，3.94(q，J＝7.1Hz，1H)，3.69(ddd，J＝17.3，11.5，4.9Hz，2H)，2.54(s，2H)，2.47(d，J＝7.2Hz，2H)，1.96–1.75(m，1H)，1.60(d，J＝7.2Hz，3H)，0.91(s，3H)，0.90(s，3H)。13C NMR(101MHz，CDCl3)δ172.85，166.28，154.95，141.15，136.93，131.36，129.72，127.30，127.17，121.73，70.39，65.93，63.48，45.41，45.15，30.29，22.50，18.55。
实施例4：
2,3-二羟基丙基4-(2-(2-((2,6-二氯苯基)氨基)苯基)乙酰氧基)苯甲酸酯(DCF-PHB-1-MG)
a)遵循DCC偶联的一般程序(程序3)，使用双氯芬酸(0.802g，2.71mmol)、DMAP(0.022g，0.18mmol)、DCC(0.698g，3.38mmol)，和(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基4-羟基苯甲酸酯(中间体B)(0.688g，2.7mmol)在无水DCM中的溶液(25mL)。在自动快速色谱系统上，使用5％-50％EtOAc的Pet.Spirit溶液进行梯度洗脱，对粗混合 物进行纯化，得到产率为53％(0.764g)的(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基4-(2-(2-((2,6-二氯苯基)氨基)苯基)乙酰氧基)苯甲酸酯，为澄清无色油状物。ESI-MS：m/z 553.0([M+Na]+)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.14–8.03(m，2H)，7.39–7.28(m，3H)，7.24–7.12(m，3H)，7.06–6.90(m，2H)，6.67(s，1H)，6.59(d，J＝8.0Hz，1H)，4.50–4.30(m，3H)，4.19–4.10(m，1H)，4.07(s，2H)，3.91–3.81(m，1H)，1.45(s，3H)，1.38(s，3H)。13C NMR(101MHz，CDCl3)δ170.21，165.59，154.46，142.80，137.79，131.46，131.16，129.58，129.00，128.54，127.70，124.35，123.66，122.51，121.79，118.73，110.00，73.75，65.32，60.50，38.68，26.86，25.47，14.31。
b)遵循亚苄基缩醛/缩丙酮脱保护的一般程序(程序5a)，使用(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基4-(2-(2-((2,6-二氯苯基)氨基)苯基)乙酰氧基)苯甲酸酯(0.700g，1.32mmol)的80％乙酸(15mL)水溶液。将混合物在70℃加热19.5h后减压去除溶剂。在自动快速色谱系统上，使用15％-95％EtOAc的Pet.Spirit溶液进行梯度洗脱，对粗混合物进行纯化，得到题述化合物。LC-MS：M+H+＝492.2。1H NMR(400MHz)：δ8.11-8.05(m，2H)，7.36-7.31(m，2H)，7.21-7.16(m，3H)，7.02(td，J＝7.6，0.8Hz，1H)，6.99(t，J＝8.0Hz，1H)，6.67(s，1H)，6.59(d，J＝8.0Hz，1H)，4.43(dd，J＝11.6，4.9Hz，2H)，4.38(dd，J＝11.6，6.0Hz，1H)，4.09-4.02(m，3H)，3.76(dd，J＝11.5，3.9Hz，1H)，3.66(dd，J＝11.5，5.8Hz，1H)。
实施例5：
1,3-二羟基丙-2-基4-(2-(1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰氧基)苯甲酸酯(IND-PHB-2-MG)
a)遵循HBTU偶联的一般程序(程序1)，使用吲哚美辛(1.065g， 2.98mmol)、2-苯基-1,3-二氧己环-5-基4-羟基苯甲酸酯(中间体A)(1.094g，3.64mmol)、HBTU(1.308g，3.45mmol)和三乙胺(1.62mL，1.18g，11.6mmol)在无水DCM(50mL)中的溶液。在自动快速色谱系统上，使用0％-45％EtOAc的Pet.Spirit溶液进行梯度洗脱，对粗混合物进行纯化，得到产率为52％的2-苯基-1,3-二氧己环-5-基4-(2-(1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰氧基)苯甲酸酯，为灰白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)8.20–8.03(m，2H)，7.69–7.56(m，2H)，7.52–7.37(m，4H)，7.37–7.24(m，3H)，7.14–7.04(m，2H)，7.00–6.90(m，1H)，6.86–6.77(m，1H)，6.70–6.42(m，1H)，5.54(s，1H)，4.91–4.79(m，1H)，4.45–4.12(m，4H)，3.85(s，2H)，3.76(s，3H)，2.39(s，3H)。13C NMR(101MHz，CDCl3)δ168.73，168.33，165.51，156.17，154.56，139.43，137.90，136.36，133.78，131.56，131.23，130.87，130.42，129.19，128.38，127.66，126.09，121.51，115.08，111.85，111.63，101.40，101.18，69.11，66.63，55.77，30.59，13.44。
b)遵循亚苄基缩醛/缩丙酮脱保护的一般程序(程序5a)，使用2-苯基-1,3-二氧己环-5-基4-(2-(1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰氧基)苯甲酸酯(0.365g，0.57mmol)在80％乙酸水溶液(15mL)中的溶液。将混合物在80℃加热5小时。在自动快速色谱系统上，使用40％-100％EtOAc的Pet.Spirit溶液进行梯度洗脱，对粗混合物进行纯化，得到产率为15％的题述化合物1,3-二羟基丙-2-基4-(2-(1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰氧基)苯甲酸酯(IND-PHB-2-MG)，为淡黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.14–7.99(m，2H)，7.77–7.60(m，2H)，7.54–7.37(m，2H)，7.19–7.07(m，2H)，7.03(d，J＝2.4Hz，1H)，6.92–6.82(m，1H)，6.69(dd，J＝9.1，2.5Hz，1H)，5.11(p，J＝4.8Hz，1H)，3.95–3.86(m，6H)，3.82(s，3H)，2.44(s，3H)。13C NMR(101MHz，CDCl3)δ169.03，168.55，165.93，156.34，154.75，139.64，136.59，133.91，131.59，131.53，131.41，131.06，130.60，129.38，127.68，121.76，115.27，111.94，111.77，101.46，76.00，62.44，55.95，30.71，13.62。
实施例6：
2,3-二羟基丙基4-(2-(1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰氧基)苯甲酸酯(IND-PHB-1-MG)
a)遵循HBTU偶联的一般程序(程序1)，使用吲哚美辛(0.655g，1.83mmol)、(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基4-羟基苯甲酸酯(中间体B)(0.556g，2.21mmol)、HBTU(0.703g，1.85mmol)和三乙胺(1.02mL，0.742g，7.33mmol)在无水DCM(30mL)中的溶液。在自动快速色谱系统上，使用0％-50％EtOAc的Pet.Spirit溶液进行梯度洗脱，对粗混合物进行纯化，得到(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基4-(2-(1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰氧基)苯甲酸酯和副产物的混合物。不进行进一步的纯化，直接使用该混合物。
b)遵循亚苄基缩醛/缩丙酮脱保护的一般程序(程序5a)，使用(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基4-(2-(1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰氧基)苯甲酸酯和副产物的混合物在80％乙酸水溶液(5mL)中的溶液。将混合物在80℃加热16hr。在自动快速色谱系统上，使用55％-100％EtOAc的Pet.Spirit溶液进行梯度洗脱，对粗混合物进行纯化，得到产率为12％的题述化合物2,3-二羟基丙基4-(2-(1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰氧基)苯甲酸酯(IND-PHB-1-MG)，为淡黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)8.15–7.96(m，2H)，7.78–7.60(m，2H)，7.58–7.42(m，2H)，7.22–7.10(m，2H)，7.03(d，J＝2.5Hz，1H)，6.88(d，J＝9.0Hz，1H)，6.70(dd，J＝9.0，2.5Hz，1H)，4.56–4.32(m，2H)，4.08–3.98(m，1H)，3.97–3.88(m，3H)，3.83(s，3H)，3.71(ddd，J＝17.2，11.4，4.9Hz，2H)，2.46(s，3H)。13C NMR(101MHz，CDCl3)δ168.86，168.46，166.22，156.29，154.73，139.60，136.52，133.86，131.48，131.36，130.99，130.52，129.32，127.41，121.73，115.20，111.91，111.68，101.36，70.42，66.01，63.49，55.89，13.55。
实施例7：
4-(((1,3-二羟基丙-2-基)氧基)羰基)苯基5-苯甲酰基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-1-羧酸酯(KTC-PHB-2-MG)
a)遵循DCC偶联的一般程序(程序3)，使用酮咯酸(1.52g，5.95mmol)、DMAP(32mg，0.26mmol)、DCC(1.27g，6.16mmol)和2-苯基-1,3-二氧己环-5-基4-羟基苯甲酸酯(中间体A)(1.85g，6.16mmol)在无水THF(10mL)中的溶液。在自动快速色谱系统上，使用20％-100％EtOAc的Pet.Spirit溶液进行梯度洗脱，对粗混合物进行纯化，得到产率为45％(1.44g，2.68mmol)的4-(((2-苯基-1,3-二氧己环-5-基)氧基)羰基)苯基5-苯甲酰基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-1-羧酸酯，为棕色固体。1H NMR(400MHz)：δ(ppm)8.23-8.19(m，2H)，7.85-7.83(m，2H)，7.56-7.52(m，3H)，7.48-7.45(m，2H)，7.42-7.36(m，3H)，7.23-7.19(m，2H)，6.87(d，J＝4.0Hz，1H)，6.25(dd，J＝4.0，0.8Hz，1H)，5.63(s，1H)，4.96(s，1H)，4.65(ddd，J＝12.3，8.5，5.7Hz，1H)，4.53(ddd，J＝12.2，8.4，5.8Hz，1H)，4.42(dd，J＝12.8，0.8Hz，2H)，4.35(dd，J＝8.9，5.6Hz，1H)，4.27(dd，J＝13.0，1.5Hz，2H)，3.13-3.05(m，1H)，2.98-2.90(m，1H)。13C NMR(100MHz)：δ185.3，169.3，165.6，154.6，141.3，139.3，138.0，131.8，131.7，129.3，129.1，128.5，128.4，128.0，126.2，125.2，121.6，103.5，101.5，69.3，66.9，47.7，42.9，31.0。IRνmax(cm-1)：3062，2982，2928，2857，1762，1716，1675，1623，1577，1505，1465，1399，1269，1200，1143，1118，1082，1016，865，724，669。
b)遵循亚苄基缩醛/缩丙酮脱保护的一般程序(程序5a)，使用4-(((2-苯基-1,3-二氧己环-5-基)氧基)羰基)苯基5-苯甲酰基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-1-羧酸酯(357mg，0.642mmol)在80％乙酸(15mL)中的溶液。在70℃对混合物加热25hr。粗混合物通过硅凝胶薄层(利用30％EtOAc/pet.spirit、随后利用10％MeOH/DCM作为洗脱液)。将MeOH/DCM 洗脱物浓缩并真空干燥。在自动快速色谱系统上，使用0％-10％MeOH的DCM溶液梯度洗脱，对残余物进行纯化，得到产率为35％(105mg，0.234mmol)的题述化合物4-(((1,3-二羟基丙-2-基)氧基)羰基)苯基5-苯甲酰基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-1-羧酸酯(KTC-PHB-2-MG)，为黄色固体。1H NMR(400MHz)：δ(ppm)2.12(m，2H)，2.89-2.98(m，1H)，3.04-3.12(m，1H)，3.98(t，J＝4.7Hz，4H)，4.35(dd，J＝8.9，5.6Hz，1H)，4.53(ddd，J＝12.2，8.4，5.8Hz，1H)，4.65(ddd，J＝12.3，8.5，5.7Hz，1H)，5.17(p，J＝4.7Hz，1H)，6.24(dd，J＝4.0，0.8Hz，1H)，6.87(d，J＝4.0Hz，1H)，7.19-7.22(m，2H)，7.45-7.49(m，2H)，7.53-7.57(tt，J＝7.2，1.2Hz，1H)，7.81-7.86(m，2H)，8.10-8.13(m，2H)。13C NMR(100MHz)：δ30.9，42.9，47.7，62.7，76.1，103.5，121.7，125.2，127.7，127.8，128.4，129.1，131.6，131.7，139.2，141.2，154.6，165.8，169.3，185.3。IRνmax(cm-1)：3391，2934，1713，1660，1607，1571，1509，1493，1431，1398，1272，1165，1116，1048，892，769，725。
c)遵循亚苄基缩醛/缩丙酮脱保护的一般程序(程序5a)，使用4-(((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)羰基)苯基-5-苯甲酰基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-1-羧酸酯(0.3g，0.61mmol)在80％乙酸中的溶液。在42℃对混合物加热3h。在自动快速色谱系统上，使用0％-10％MeOH的DCM溶液梯度洗脱，对粗混合物进行纯化，得到产率为68％的题述化合物4-((2,3-二羟基丙基)羰基)苯基5-苯甲酰基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-1-羧酸酯(KTC-PHB-1-MG)，为澄清淡黄色油状物。ESI-MS：M+H+＝450.1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)8.15–8.05(m，2H)，7.88–7.79(m，2H)，7.59–7.51(m，1H)，7.46(tt，J＝6.7，1.4Hz，2H)，7.25–7.16(m，2H)，6.87(d，J＝4.0Hz，1H)，6.24(dd，J＝4.0，0.8Hz，1H)，4.73–4.60(m，1H)，4.59–4.29(m，4H)，4.13–4.01(m，1H)，3.72(ddd，J＝17.2，11.5，4.9Hz，2H)，3.18–2.84(m，2H)。13C NMR(101MHz，CDCl3)δ185.32，169.31，166.18，154.6，141.28，139.18，131.71，131.58，129.05，128.36，127.68，127.66，125.22，121.66，103.48，70.42，66.05，63.50，47.68，42.85，30.89。
实施例8：
4-((2,3-二羟基丙基)羰基)苯基5-苯甲酰基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-1-羧酸酯(KTC-PHB-1-MG)
a)遵循BOP-Cl偶联的一般程序(程序4)，使用酮咯酸(0.399g，1.57mmol)、BOP-Cl(0.398g，1.57mmol)、(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基4-羟基苯甲酸酯(中间体B)(0.395g，1.57mmol)和三乙胺(0.317g，0.436mL，3.13mmol)在无水DCM中的溶液(10ml)。在自动快速色谱系统上，使用0％-5％MeOH的DCM溶液洗脱，对粗混合物进行纯化，得到产率为69％的4-(((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)羰基)苯基-5-苯甲酰基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-1-羧酸酯，为澄清油状物。LC-MS：M+H+＝490.2；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.34–7.94(m，2H)，7.94–7.80(m，2H)，7.57–7.39(m，3H)，7.23–7.16(m，2H)，6.87(d，J＝4.0Hz，1H)，6.24(dd，J＝4.0，0.7Hz，1H)，4.65(ddd，J＝12.3，8.5，5.8Hz，1H)，4.59–4.28(m，5H)，4.14(dd，J＝8.5，6.3Hz，1H)，3.86(dd，J＝8.5，5.8Hz，1H)，3.08(ddt，J＝14.1，8.5，5.7Hz，1H)，3.00–2.86(m，1H)，1.45(s，3H)，1.39(s，3H)。13C NMR(101MHz，CDCl3)δ185.25，169.31，165.58，154.48，141.26，139.23，131.68，131.57，129.05，128.42，128.35，127.86，127.69，125.12，122.00，121.58，110.06，103.44，73.78，66.48，65.38，47.68，42.86，32.42，30.90，26.88，26.32，25.50。
实施例9：
3,5-二羟基苯基2-(2-((2,6-二氯苯基)氨基)苯基)乙酸酯(DCF-间苯三酚酯)
遵循DCC偶联的一般程序(程序3)，使用双氯芬酸(0.579g， 1.95mmol)、DMAP(0.016g，0.13mmol)、二水合间苯三酚(0.319g，1.96mmol)和DCC(0.510g，2.47mmol)在无水DCM(25mL)中的溶液。在自动快速色谱系统上，使用0％-50％EtOAc的Pet.Spirit溶液进行梯度洗脱，对粗混合物进行纯化，得到题述化合物3,5-二羟基苯基2-(2-((2,6-二氯苯基)氨基)苯基)乙酸酯(DCF-间苯三酚酯)。ESI-MS：m/z450.0([M+2Na]+)，苯-1,3,5-三基三(2-(2-((2,6-二氯苯基)氨基)苯基)乙酸酯)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.45–7.22(m，5H)，7.15(td，J＝7.8，1.5Hz，1H)，7.05–6.92(m，2H)，6.87(s，1H)，6.61(s，1H)，6.57(d，J＝8.0Hz，1H)，4.00(s，2H)。13C NMR(101MHz，CDCl3)δ169.79，150.98，142.67，137.71，131.02，129.49，128.83，128.38，124.13，123.53，122.40，118.67，113.16，38.43。不进行进一步纯化而使用该混合物。
在替代的方法中：
(i)遵循DCC偶联的一般程序(程序3)，使用双氯芬酸(1当量)、DMAP(0.1当量)、3,5-双(苄氧基)苯酚(使用Stoltz等，Org.Lett.2010，12，1224的程序制备)(1当量)和DCC(1.25当量)在无水DCM(25mL)中的溶液。在减压下对混合物进行浓缩，粗混合物通过硅凝胶柱色谱(利用0-50％乙酸乙酯/汽油梯度洗脱)进行纯化，得到3,5-双(苄氧基)苯基2-(2-((2,6-二氯苯基)氨基)苯基)乙酸酯。
(ii)在3,5-双(苄氧基)苯基2-(2-((2,6-二氯苯基)氨基)苯基)乙酸酯的EtOAc溶液中加入10％Pd/C。将氢气球连接至系统，在1大气压的H2下，室温搅拌进行反应，直至通过TLC分析反应完全。在减压下通过硅藻土对反应混合物过滤和浓缩。通过快速色谱(0-100％EtOAc/汽油梯度洗脱)对粗混合物进行纯化，生成3,5-二羟基苯基2-(2-((2,6-二氯苯基)氨基)苯基)乙酸酯。
实施例10：
3-羟基-2-(羟甲基)-2-甲基丙基4-(2-(2-((2,6-二氯苯基)氨基)苯基)乙酰氧基)苯甲酸酯(DCF-PHB-THE)
遵循DCC偶联的一般程序(程序3)，使用双氯芬酸(240mg，0.81mmol)、DCC(221mg，1.07mmol)、(5-甲基-2-苯基-1,3-二氧己环-5-基)甲基4-羟基苯甲酸酯(中间体C)(280mg，0.85mmol)和DMAP(9mg，0.07mmol)的DCM(10mL)和THF(2mL)混合溶液。在自动快速色谱系统上，使用10％-50％EtOAc的Pet.Spirit溶液进行梯度洗脱，对粗混合物进行纯化，得到产率为95％(466mg，0.77mmol)的(5-甲基-2-苯基-1,3-二氧己环-5-基)甲基4-(2-(2-((2,6-二氯苯基)氨基)苯基)乙酰氧基)苯甲酸酯，为澄清粘性油状物。1H NMR(400MHz)：δ(ppm)0.90(s，3H)，3.74(d，J＝11.9Hz，2H)，4.07(s，2H)，4.16(d，J＝11.9Hz，2H)，4.64(s，2H)，5.47(s，1H)，6.60(d，J＝8.0Hz，1H)，6.67(s，1H)，6.99(t，J＝8.0Hz)，7.02(td，J＝7.6，0.8Hz，1H)，7.15-7.22(m，3H)，7.32-7.41(m，6H)，7.49(dd，J＝7.8，1.7Hz，2H)，8.07(d，J＝8.05-8.09(m，2H)。13C NMR(100MHz)：δ17.5，34.2，38.7，67.3，73.6，102.2，118.8，121.8，122.5，124.4，126.3，128.5，128.6，129.0，129.2，129.6，131.2，131.3，142.8，154.3，165.8，170.3。IRνmax(cm-1)：3339，3068，2962，2855，1747，1720，1600，1585，1503，1455，1391，1273，1024，1161，1098，1017，969，917，866，756。
b)遵循亚苄基缩醛/缩丙酮脱保护的一般程序(程序5b)，使用(5-甲基-2-苯基-1,3-二氧己环-5-基)甲基4-(2-(2-((2,6-二氯苯基)氨基)苯基)乙酰氧基)苯甲酸酯(202.6mg，0.334mmol)和10w/w％Pd/C(26mg)在EtOAc(5mL)中的溶液。在自动快速色谱系统上，使用0％-20％MeOH的DCM溶液进行梯度洗脱，对粗混合物进行纯化，得到产率为59％(102mg，0.197mmol)的题述化合物3-羟基-2-(羟甲基)-2-甲基丙基4-(2-(2-((2,6-二氯苯基)氨基)苯基)乙酰氧基)苯甲酸酯(DCF-PHB-THE)。1H NMR(400MHz)：δ(ppm)0.92(s，3H)，2.76(br s，2H)，3.59(d，J＝11.3Hz，2H)，3.66(d，J＝11.3Hz，2H)，4.08(s，2H)，4.46(s，2H)， 6.60(d，J＝8.0Hz，1H)，6.66(s，1H)，7.00(t，J＝7.9Hz，1H)，7.03(td，J＝7.5，0.9Hz，1H)，7.16-7.22(m，3H)，7.33-7.36(m，2H)，8.06-8.09(m，2H)。13C NMR(100MHz)：δ17.1，38.7，41.3，67.2，8.1，118.8，121.9，122.6，123.7，124.4，127.6，128.6，129.0，129.6，131.2，131.5，137.8，142.8，154.6，166.8，170.3。IRνmax(cm-1)：3350，2961，2884，1747，1715，1600，1584，1504，1454，1414，1280，1203，1160，1211，1407，1020，969，918，867，764。
比较例1(CE1)：
2,3-二羟基丙基-2-(4-异丁基苯基)丙酸酯(IBP-1-MG)
使用Davaran和Entezami的方法(J.Bioactive and Compatible Polymers，1997，12，47-58)获得产率为30％的题述化合物2,3-二羟基丙基-2-(4-异丁基苯基)丙酸酯(IBP-1-MG)，为琥珀色油状物。LC-MS：M+H+＝281.1，M+Na+＝301.1。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.18(d，J＝8.1Hz，2H)，7.09(d，J＝8.1Hz，2H)，4.21–4.03(m，2H)，3.87–3.77(m，1H)，3.73(q，J＝7.2Hz，1H)，3.59–3.49(m，1H)，3.43(ddd，J＝11.5，5.7，4.2Hz，1H)，2.87(bs，1H)，2.55(bs，1H)，2.44(d，J＝7.2Hz，2H)，1.92–1.75(m，1H)，1.49(d，J＝7.2Hz，3H)，0.88(s，3H)，0.89(s，3H)。13C NMR(101MHz，CDCl3)δ175.19，175.13，140.81，137.40，137.38，129.44，127.05，70.07，70.04，65.40，63.16，45.03，44.97，30.14，22.33，18.24。IRνmax(cm-1)：3387，1733，1201，1164，1054。
比较例2(CE2)：
1,3-二羟基丙-2-基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯(IBP-2-MG)
研究了Davaran和Entezami中描述的用于制备IBP-2-MG的方法，然而发现，不能使用报道的方法制备IBP-2-MG。开发了制备题述化合物 的替代合成方法，如下：
a)遵循HBTU偶联的一般程序(程序1)，使用布洛芬(10.00g，48.5mmol)、1,3-O-亚苄基甘油(8.74g，48.5mmol)、三乙胺(19.62g，194mmol)和HBTU(18.39g，48.5mmol)在无水DCM(250mL)中的溶液。通过硅凝胶柱色谱(利用10％EtOAc/pet.spirit、随后利用50％EtOAc/pet.spirit作为洗脱液)对粗混合物进行纯化，获得定量产率的2-苯基-1,3-二氧己环-5-基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯，为无色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44–7.36(m，2H)，7.34–7.25(m，3H)，7.24–7.19(m，2H)，7.06–6.99(m，2H)，5.45(s，1H)，4.63–4.56(m，1H)，4.27–4.18(m，1H)，4.13–3.98(m，3H)，3.79(q，J＝7.2Hz，1H)，2.37(d，J＝7.2Hz，2H)，1.84–1.69(m，1H)，1.48(d，J＝7.2Hz，3H)，0.82(d，J＝6.6Hz，7H)。13C NMR(101MHz，CDCl3)δ174.77，140.60，137.94，137.39，129.33，129.13，128.31，127.29，126.14，101.29，68.98，68.86，66.15，45.07，30.18，22.41，18.44。ESI-MS：m/z 368(11％，M+，C23H28O4)，262(11)，161(100)，117(13)，105(32)。
b)遵循亚苄基缩醛/缩丙酮脱保护的一般程序(程序5b)，使用2-苯基-1,3-二氧己环-5-基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯(250mg，0.678mmol)和10w/w％Pd/C(100mg，0.094mmol)在乙醇(25mL)中的溶液。得到题述化合物1,3-二羟基丙-2-基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯(IBP-2-MG)，为无色胶状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.19(d，J＝8.1Hz，2H)，7.09(d，J＝8.1Hz，2H)，4.86(p，J＝4.9Hz，1H)，3.80–3.69(m，3H)，3.63(d，J＝4.8Hz，2H)，2.79(bs，1H)，2.44(d，J＝7.2Hz，2H)，2.36(bs，1H)，1.95–1.73(m，1H)，1.49(d，J＝7.2Hz，3H)，0.88(s，3H)，0.89(s，3H)。13C NMR(101MHz，CDCl3)δ175.09，140.91，137.72，129.59，127.10，75.41，61.92，61.83，45.26，45.08，30.25，22.45，18.36。IRνmax(cm-1)：3374，1717，1201，1165，1053，1031。
比较例3(CE3)：
2,3-二羟基丙基2-(2-((2,6-二氯苯基)氨基)苯基)乙酸酯(DCF-1-MG)
a)遵循DCC偶联的一般程序(程序3)，使用双氯芬酸(10.444g，35.3mmol)、DMAP(0.247，2.0mmol)、丙酮缩甘油(4.50mL，36.1mmol)和DCC(9.107g，44.1mmol)在无水DCM(500mL)中的溶液。通过硅凝胶柱色谱(利用20％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液)对粗产物进行纯化，得到产率为74％的(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基2-(2-((2,6-二氯苯基)氨基)苯基)乙酸酯，为澄清黄色油状物。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ(ppm)7.44–7.27(m，2H)，7.27–7.18(m，1H)，7.18–7.05(m，1H)，7.04–6.78(m，3H)，6.67–6.38(m，1H)，4.45–3.97(m，4H)，3.86(s，2H)，3.72(dd，J＝8.5，6.0Hz，1H)，1.37(s，3H)，1.38(s，3H)。13C NMR(50MHz，CDCl3)δ172.18，142.73，137.79，130.85，129.47，128.83，128.06，124.14，124.02，122.05，118.34，109.84，73.46，66.22，65.46，38.34，26.64，25.35。ESI-MS：m/z 413(4％，M+，C20H2137Cl2NO4)，411(21％，M+，C20H2137Cl35ClNO4)，409(30％，M+，C20H2135Cl2NO4)，394(11)，242(20)，214(100)，103(27)。IRνmax(cm-1)：3321，2985，2935，1723，1588，1504，1451，1371，1252，1212，1147，1089，1054，1000，837，770。
b)遵循亚苄基缩醛/缩丙酮脱保护的一般程序(程序5a)，使用(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基2-(2-((2,6-二氯苯基)氨基)苯基)乙酸酯(3.466g，8.4mmol)在80％乙酸水溶液中的溶液，于80℃反应5h。通过硅凝胶柱色谱(利用50％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液)对粗混合物进行纯化。得到产率为71％的题述化合物2,3-二羟基丙基2-(2-((2,6-二氯苯基)氨基)苯基)乙酸酯(DCF-1-MG)，为澄清黄色油状物。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ(ppm)7.43–7.03(m，4H)，7.03–6.86(m，2H)，6.79(bs，1H)，6.64–6.45(m，1H)，4.32–4.11(m，2H)，4.03–3.71(m，3H)，3.71–3.41(m，2H)，3.36(s，2H)。13C NMR(50MHz，CDCl3)δ172.76，142.68，137.70，130.88，129.55，128.87，128.13，124.18，123.99，122.07，118.27，70.01，65.96，65.85，63.27，38.32。ESI-MS：m/z 373(2％， M+，C17H1737Cl2NO4)，371(13％，M+，C17H1737Cl35ClNO4)，369(20％，M+，C20H2135Cl2NO4)，279(11)，277(16)，241(32)，214(100)，180(16)。IRνmax(cm-1)：3331，2951，1720，1504，1451，907，728。比较例4(CE4)：
1,3-二羟基丙-2-基2-(2-((2,6-二氯苯基)氨基)苯基)乙酸酯(DCF-2-MG)
a)遵循DCC偶联的一般程序(程序3)，使用双氯芬酸(11.476g，38.7mmol)、DCC(10.013g，48.5mmol)、1,3-O-亚苄基甘油(6.997g，38.8mmol)和DMAP(0.250g，2.0mmol)在无水DCM(500mL)中的溶液。通过硅凝胶柱色谱(利用20％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液)对粗混合物进行纯化，得到产率为68％的2-苯基-1,3-二氧己环-5-基2-(2-((2,6-二氯苯基)氨基)苯基)乙酸酯，为灰白色固体。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ(ppm)7.71–7.27(m，8H)，7.27–7.09(m，1H)，7.09–6.88(m，3H)，6.63(d，J＝7.9Hz，1H)，5.59(s，1H)，4.78(s，1H)，4.26(dd，J＝40.1，12.6Hz，4H)，4.01(s，2H)。13C NMR(50MHz，CDCl3)δ172.65，142.88，137.91，137.86，131.09，129.52，129.12，128.90，128.33，128.14，126.10，124.42，124.07，122.19，118.45，101.17，68.92，66.91，38.60。ESI-MS：m/z 460(3％，M+，C24H2137Cl2NO4)，459(13％，M+，C24H2137Cl35ClNO4)，457(15％，M+，C24H2135Cl2NO4)，242(11)，214(100)，103(15)。IRνmax(cm-1)：3320，2855，1717，1504，1451，1142，1080，908，728，697。
b)遵循亚苄基缩醛/缩丙酮脱保护的一般程序(程序5b)，使用2-苯基-1,3-二氧己环-5-基2-(2-((2,6-二氯苯基)氨基)苯基)乙酸酯(3.131g，6.8mmol)，10w/w％钯/碳(0.309g)在乙酸乙酯(60mL)中的溶液。利用从30％乙酸乙酯/己烷中沉淀对粗产物进行纯化。得到产率为71％的题述化合物，1,3-二羟基丙-2-基2-(2-((2,6-二氯苯基)氨基)苯基)乙酸酯(DCF-2-MG)，为灰白色固体。1H NMR(200MHz，DMSO)δ(ppm) 7.68–7.42(m，2H)，7.29–6.91(m，4H)，6.91–6.69(m，1H)，6.25(d，J＝7.8Hz，1H)，4.90–4.62(m，3H)，3.79(s，2H)，3.65–3.39(m，4H)。13C NMR(50MHz，DMSO)δ171.93，143.27，137.57，131.29，131.21，131.05，129.58，128.12，126.32，123.89，121.12，116.33，76.87，60.15，37.72。ESI-MS：m/z 373(2％，M+，C17H1737Cl2NO4)，371(12％，M+，C17H1737Cl35ClNO4)，369(18％，M+，C20H2135Cl2NO4)，295(4)，279(11)，277，(16)，242(29)，216(37)214(100)，180(13)。IRνmax(cm-1)：3285，2943，1708，1579，1509，1450，1289，1046，770，743。
制备聚合物-NSAID缀合物和NSAID递送系统
利用配置有Wyatt Dawn Heleos LS检测器(λ＝658nm)、Shimadzu RID-10折射器(λ＝633nm)和Shimadzu SPD-20A UV-可见光检测器的Shimadzu液相色谱系统进行GPC分析，串联使用三个相同的PL凝胶柱(5mm，MIXED-C)，并以HPLC-级THF(45℃，1mL/min)作为流动相。利用Astra软件(Wyatt Technology Corp.)确定注入物料(假设100％的物料回收)的分子量特征。注意：一些样品具有高信噪比的光散射谱，因此从线性聚苯乙烯传统标定获得MW。
一般制备方法：
具有聚氨酯主链的聚合物-NSAID缀合物
方法A1：通过在非活性气体(Ar或N2)气氛下，在室温下的Schlenk管中，将二异氰酸酯加入至选定的NSAID-单体缀合物(其量在表1或表2中描述)的无水甲苯溶液或搅拌悬液中，制备包含聚氨酯聚合物主链的聚合物-NSAID缀合物。在其中加入二月桂酸二丁基锡(DBTDL)(催化剂，～0.1当量)。将管密封，将反应物料置于预热至80℃的油浴中。使得管内物质在80℃搅拌16～28h。将反应管冷却至室温，减压去除溶剂。将残余物溶于合适的溶剂或混合溶剂(例如DCM、甲苯、甲苯/乙腈)，并将其加入至置于离心管中的二乙基醚(DEE)搅拌溶液(20倍过量)中。将混合物离心5-10min(4.4×103rpm)，倾出溶剂。用DEE将产物洗涤两次，每次置于漩涡振荡混合器至少一分钟，随后将混合物离心，从 残余物中倾去溶剂。随后对残余物进行真空干燥，得到期望的聚合物药物缀合物。
方法A2：遵循与方法A1相同的程序，使用无水四氢呋喃(THF)(10％w/w)作为反应溶剂，在50℃加热。反应完全后将反应溶液在置于离心管中的二乙基醚(DEE)(20倍过量)搅拌溶液中沉淀。将混合物离心5-10min(4.4×103rpm)，将溶剂倾出。将固体再溶解于1mL DCM，随后通过加入47mL DEE将固体沉淀，随后离心，从残余物倾出溶剂，从而对产物进行进一步纯化。将该过程重复两次。随后将残余物真空干燥，获得期望的聚合物药物缀合物。
包含亲水组分作为聚合物主链的一部分的聚合物-NSAID缀合物
如下描述的方法引入亲水基团作为聚合物主链中的亲水组分。通过亲水共聚单体与药物-单体缀合物的聚合，将亲水组分引入。
方法B1：通过在非活性气体(Ar或N2)气氛下，在室温下的Schlenk管中，将二异氰酸酯(～1.0当量)加入选定的NSAID-单体缀合物(X当量)和所期望的亲水共聚单体(Y当量)的无水甲苯溶液或搅拌悬液中，使得NSAID-单体缀合物和亲水共聚单体的总量为1.0当量(X+Y＝1.0)(其量在表1或表2中描述)，制备聚合物-NSAID缀合物。在其中加入二月桂酸二丁基锡(DBTDL)(催化剂，～0.1当量)。将管密封，将反应物料置于预热至80℃的油浴中。使得管内物质在80℃搅拌16～28h。将反应管冷却至室温，减压去除溶剂。将残余物溶于合适的溶剂或混合溶剂(例如DCM、甲苯、甲苯/乙腈)，并将其加入至置于离心管中的二乙基醚(DEE)搅拌溶液中。将混合物离心5min，倾出溶剂。用DEE将产物洗涤两次，每次置于漩涡振荡混合器至少一分钟，随后将混合物离心，从残余物倾出溶剂。随后对残余物进行真空干燥，得到期望的聚合物药物缀合物。
方法B2：遵循与方法B1相同的程序，使用无水四氢呋喃(THF)作为反应溶剂，在50℃加热16-28h。反应完全后使得反应管冷却至室温，减压浓缩溶剂，并在置于离心管中的二乙基醚(DEE)(20倍过量)搅拌溶液中沉淀。将混合物离心5-10min(4.4×103rpm)，将溶剂倾出。将固 体再溶解于1mL DCM，随后通过加入47mL DEE将固体沉淀，随后离心，从残余物倾出溶剂，从而对产物进行进一步纯化。将该过程重复两次。随后将残余物真空干燥，获得期望的聚合物药物缀合物。
与亲水组分共混的聚合物-NSAID缀合物
如下方法通过将亲水共聚物与聚合物药物缀合物共混，从而引入亲水组分。
方法C：将根据本发明制备的聚合物-NSAID缀合物溶于THF或DCM。加入亲水聚合物(作为亲水组分)并对混合物搅拌1h。减压去除溶剂，并重复该过程，以提供含有聚合物-NSAID缀合物与亲水组分共混的体系。
制备聚合物棒
在合适的温度下，使用微型挤出机以5mL/min将根据方法A1、A2、B1、B2或C制备的聚合物-NSAID缀合物或NSAID递送系统熔融挤出为棒状。如下文所讨论的，对得到的聚合物棒进行体外药物释放测试。
聚合物-NSAID缀合物
利用具有经由芳基酯缀合的NSAID的单体-NSAID缀合物制备聚合物-NSAID缀合物。聚合物-NSAID缀合物如表2所示(所述缀合物利用亲水共聚单体或不利用亲水共聚单体进行制备)。
表2：利用各种NSAID-单体缀合物和共聚单体制备的聚合物-NSAID缀合物
DABCO＝1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷
GMA＝单乙酸甘油酯
GMH＝单己炔酸甘油酯＝1,3-二羟基丙-2-基己-5-炔酸酯
比较聚合物-NSAID缀合物
利用具有经由烷基酯(而不是芳基酯)缀合的NSAID的比较单体缀合物，制备比较聚合物-NSAID缀合物。比较聚合物-NSAID缀合物如表3所示(所述缀合物利用亲水共聚单体或不利用亲水共聚单体制备)。
表3：利用比较NSAID-单体缀合物和共聚单体制备的比较聚合物-NSAID缀合物
NSAID递送系统
亲水组分与表2的各聚合物-NSAID缀合物和表3的各比较聚合物-NSAID缀合物共混。包含共混物的药物递送系统分别如表4和表5所示。
表4：与亲水组分共混的聚合物-NSAID缀合物
表5：与亲水组分共混的比较聚合物-NSAID缀合物
聚合物的生物降解
可通过在各生物降解实验之前和结束时对棒状样品称重，通过重量分析确定聚合物的生物降解程度。将样品在等渗的磷酸缓冲液(IPB)中孵育，在37℃连续搅拌孵育一段所期望的孵育时间，所述IPB用正磷酸将pH调至7.4并且含有0.01％叠氮化钠作为防腐剂。孵育时间结束后，用蒸馏水对样品进行洗涤，干燥至恒重。
计算PEG的mol％
如果聚合物由组分A、B、C和D组成，则组分A的量(以mol％计)为：
100×n(A)/[n(A)+n(B)+n(C)+n(D)]
更具体而言，如果NSAID-聚合物缀合物由药物-单体构建物、二异氰酸酯共聚单体和共聚物组成。NSAID-聚合物缀合物中存在的共聚物的量(mol％)可如下定义：
100×n(共聚物)/[n(药物-单体)+n(二异氰酸酯)+n(共聚物)]
NSAID-聚合物缀合物中存在的PEG的量(mol％)可如下定义：
100×n(PEG)/[n(药物-单体)+n(二异氰酸酯)+n(PEG)]
残余物测试
对进行体外药物释放评估的全部聚合物-NSAID缀合物进行残余物测试，以确定聚合物缀合物中存在多少游离的(未缀合)的NSAID药物或NSAID-单体缀合物。
(a)双氯芬酸
为了对最终NSAID药物-聚合物缀合物中的双氯芬酸、双氯芬酸-单体或双氯芬酸-内酰胺的量进行定量，将精确称量的双氯芬酸-聚合物缀合物样品溶于装有1.0mL DMF的10.0-mL容量瓶中，用乙腈补足体积。用pH7.4的IPB将5.0mL该溶液进一步稀释为10.0mL，随后利用0.45-μm滤膜对其进行过滤，并用HPLC进行分析。
(b)布洛芬
为了对未反应的布洛芬和布洛芬-单体的量进行定量，对约10mg布洛芬-聚合物缀合物进行精确称重，将其溶于装有1.0mL DMF的10.0-mL容量瓶中，用乙腈补足体积。用Milli-Q水将5.0mL该溶液进一步稀释为10.0mL，随后利用0.45-μm滤膜对一份得到的悬液过滤，并用HPLC进行分析。
(c)酮咯酸和吲哚美辛
为了对未反应的NSAID和NSAID单体的量进行定量，将已知量的 NSAID药物-聚合物缀合物精确称重，将其置于5-mL容量瓶中，在超声下溶于0.5mL DMF中，用乙腈补足5mL体积。用H2O或pH2.5的等渗磷酸缓冲液按1:1对该溶液进行稀释，利用0.45μm注射滤器进行过滤，并用HPLC进行分析。
结果的讨论
根据本发明的多种聚合物-NSAID缀合物的残余物测试结果如表6所示。多种比较聚合物-NSAID缀合物的残余物测试结果如表7所示。残余物测试结果一致性地显示出聚合物-NSAID缀合物中游离NSAID或未反应的NSAID单体的水平低。在图1-13和表9所示的本发明的全部实施例中，药物的释放不能归因于残余NSAID或残余NSAID单体的水平，因此，其必然来自于经由芳基酯缀合至聚合物主链的悬垂NSAID。
表6：聚合物-NSAID缀合物的残余物测试结果
表7：比较聚合物-NSAID缀合物的残余物测试结果
药物释放程序：
遵循国际标准化组织推荐的体外释放指南[Bhavesh Vaghela，Rajan Kayastha，Nayana Bhatt，Nimish Pathak和Dashrath Rathod，Journal of Applied Pharmaceutical Science 01(03)；2011：50-56]，将聚合物棒悬浮于浸没在等渗磷酸缓冲液(IPB)的铁丝篮中，在37℃连续搅拌孵育，所述IPB用正磷酸将pH调至7.4并且含有0.01％叠氮化钠作为防腐剂。在预先确定的时间点取出小份的受体溶液，利用HPLC进行分析，直到从聚合物的释放不再增加。
HPLC分析：
利用带有UV吸收检测器的反相高效液相色谱(HPLC)，对在残余物测试中取得的样品以及在药物释放中不同时间点取得的样品中NSAID或NSAID-单体的量进行测量。各测定中的色谱条件和检测波长总结于如下表8中。
表8
布洛芬HPLC方法为Farrar，H.；Letzig，L.；Gill，M.，Journal of Chromatography B 2002，780(2)，341-348所述方法的变体。双氯芬酸HPLC方法为Jilani，J.A.；Pillai，G.K.；Salem，M.S.；Najib，N.M.，Drug Dev.Ind.Pharm.1997，23(3)，319所述方法的变体。吲哚美辛HPLC方法为Singh，A.K.，Jang，Y.，Mishra，U.，Granley，K.J.Chromatograph.B Biomed.Sci.App.1991，568(2)，351-361所述方法的变体。酮咯酸HPLC方法为Flores-Murrieta，F.J.，Granados-Soto，V.，-Hernández，G.，Herrera，J.E.,Hong，E..Biopharm.Drug Disposition 1994，15(2)，129-136所述方法的变体。
由聚合物-NSAID缀合物相应释放NSAID
由表2和表4所述的多种聚合物系统的体外释放NSAID在表9和附图中示出，并在下文中讨论。
如上所述，在图表中给出并在图中示出的时间间隔，利用HPLC确定NSAID释放的量。
表9：当置于37℃的等渗磷酸缓冲液(pH 7.4)时，由利用多种NSAID-聚合物缀合物(单独或与亲水组分共混)制备的棒释放药物的研究结果汇总
比较例：没有NSAID的释放
由表3和表5所述的多种比较聚合物体系体外释放NSAID的研究在表10中示出。比较聚合物体系利用NSAID经由烷基酯缀合的NSAID-单体缀合物制备。
表10：当置于37℃的等渗磷酸缓冲液(pH 7.4)时，由利用多种比较NSAID-聚合物缀合物(单独或与亲水组分共混)制备的棒释放药物的研究结果汇总
图1示出芳基酯连接和亲水组分存在对于NSAID释放的影响。数据表明，未观察到比较聚合物-NSAID(药物不是经由芳基酯缀合至聚合物主链)释放NSAID，因此药物经由芳基酯进行缀合是本发明的聚合物缀合物的关键特征。数据还显示，亲水组分能够帮助实现由缀合物即刻释放NSAID。在研究期间，NSAID双氯芬酸以稳定速度连续释放，而在比较例中未观察到双氯芬酸的释放。
图2示出经由芳基酯缀合对于NSAID释放的影响。观察到NSAID由本发明的聚合物缀合物(实施例60)释放；虽然CE10连有亲水组分，然而未观察到比较例CE10和CE15释放NSAID。
图3示出由本发明的包含聚(脲烷-酯)主链、且具有多种聚酯组分的一组聚合物-NSAID缀合物释放双氯芬酸。全部缀合物中观测到NSAID的释放。
图4(a)示出亲水组分对于NSAID释放的影响。测试的缀合物均含有相同的NSAID(双氯芬酸)、相同的芳基酯连接，并均利用相同的多异氰酸酯共聚单体制备。各聚合物-NSAID缀合物在其聚合物主链中包含 有不同量的PEG3000，从2.3mol％至25mol％。图4(b)显示，PEG3000mol％的增加使得NSAID的释放速度增加，NSAID释放速度与聚合物链中包含的PEG3000的mol％存在线性关系。
图5示出由赖氨酸二异氰酸酯的乙酯(ELDI)制备、并含有不同链长的乙二醇区段的亲水基团的聚合物-NSAID缀合物释放NSAID。数据表明，无论乙二醇的链长如何，均发生NSAID即刻释放，双氯芬酸的释放速度随聚乙二醇链长的增加而增加。
图6示出由六亚甲基二异氰酸酯(HDI)制备、并含有不同链长的乙二醇区段的亲水基团的聚合物-NSAID缀合物释放NSAID。实施例55和实施例56分别示出具有不同化学计量数的PEG3000(聚乙二醇，分子量为3000)和PEG1000(聚乙二醇，分子量为1000)的双氯芬酸-聚氨酯-聚乙二醇构建物。这两种缀合物的双氯芬酸在释放时间段内的释放速度非常接近，然而由于相对于不同的化学计量数具有不同的药物负载，二者的药物耗尽(depletion)到达不同的水平。
图7示出由利用相同共聚单体(赖氨酸二异氰酸酯的乙酯)制备、而含有不同链长的乙二醇区段的亲水基团的NSAID-聚合物缀合物释放布洛芬。数据显示实现了NSAID的即刻释放。
图8示出由不含任何亲水组分的NSAID-聚合物缀合物(实施例60)和包含与亲水组分共混的聚合物-NSAID缀合物(实施例67)释放NSAID。无论亲水组分包含于聚合物链还是与NSAID-聚合物缀合物掺和，亲水组分的添加均促进NSAID的释放。
图9示出不同的芳基酯连接对由根据本发明的NSAID-聚合物缀合物释放NSAID的效果。两种构建物均利用相同的NSAID(双氯芬酸)、相同的亲水组分(PEG3000)和相同的共聚单体(赖氨酸二异氰酸酯的乙酯)。实施例47(5.0mol％，PEG3000)利用间苯三酚提供芳基酯，而实施例15(4.4mol％，PEG3000)利用对羟基苯甲酸-2-单甘油酯提供芳基酯。发现在两种缀合物中，双氯芬酸均以零级或准零级即刻释放。
图10显示由具有不同的R-基团、利用不同的多异氰酸酯共聚单体制备的NSAID-聚合物缀合物释放NSAID的结果。全部构建物由相同的 NSAID(双氯芬酸)和相同的亲水组分(PEG3000)制备。实施例42(PEG3000，5.0mol％)和实施例44(PEG3000，5.0mol％)具有相同的芳基酯连接，但使用不同的多异氰酸酯共聚单体制备。实施例55(PEG3000，4.5mol％)和实施例39(PEG3000，4.4mol％)各自具有相同的芳基酯连接，然而该芳基酯与实施例42和44所用的不同，均利用多异氰酸酯共聚单体的相同变体制备。观察到全部缀合物以相似的释放速度即刻释放双氯芬酸。
图11显示由本发明的多种聚合物缀合物释放不同的芳基乙酸酯类NSAID。全部缀合物均为利用一种或两种芳基酯、相同的亲水组分(PEG3000，4.5-5mol％)和相同的共聚单体(赖氨酸二异氰酸酯的乙酯)制备。
图12示出比较例CE5、CE6和CE7(其中NSAID经由烷基酯缀合)的释放结果。结果显示比较聚合物缀合物不释放NSAID，而根据本发明的实施例63释放NSAID。
图13示出NSAID释放速度随受体溶液pH的变化。数据显示，在6.0-8.0范围内，药物释放速度随受体溶液的pH增加而增加。pH6.0-8.0对应于观察到的活性伤口的pH范围。
植入物生产
聚合物-NSAID缀合物或含有所述聚合物-NSAID缀合物的物质可成型为形状适合于促进递送的装置。一种此类装置为能置于20-23号针的腔中的棒状植入物。所述植入物的外径将为约0.6mm-0.1mm、优选0.5mm-0.3mm、最优选0.4mm。可对所述植入物的长度进行选择，以递送所需剂量的药物。
一种可用于生产棒状植入物的方法将包括熔融挤出，其中在加压和提升的温度下迫使聚合物-NSAID缀合物或含有所述药物聚合物缀合物的物质通过模具，从而提供棒状物质的连续进料，所述棒状物质具有约0.4mm的外径。随后可用热切刀以预先确定的间距切割所述棒状材料，以提供最终的植入物。
在一个实施方式中，将基于基本柱塞的挤出机用于制造所述植入物。 首先，用待挤出的物质填满筒。在筒的一端为具有直径约0.4mm的单一圆柱形孔的模具，将物质由该孔挤出。在筒的另一端为柱塞，所述柱塞迫使筒的内容物以恒定速度穿过所述模具。加热所述筒和模具以确保所述筒中的物质在其熔点或熔点附近(通常高于70℃)被挤出。
在另一实施方式中，使用单螺杆挤出机来生产植入物。将待挤出的物质通过进料口(在所述筒后部附近的开口)进入并与螺杆接触。旋转的螺杆(通常以直至120rpm的速度转动)迫使所述物质向前进入加热至所述熔融塑料期望熔融温度(通常高于70℃)的筒中。通常而言，加热区由后部(塑料进入处)至前部(模具所在处)逐渐提高筒的温度。这使得所述物质在被推挤穿过所述筒时逐渐熔融，并降低过热(可导致聚合物降解)的风险。桶内所述物质的高压和摩擦也向该过程贡献热量。还可操作所述挤出机以恒定流速模式运转，同时压力发生变化以保持物质流动；或者以恒定压力模式运转，同时螺杆转动速度发生变化以保持恒定压力。在通过所述筒之后，所述熔融物质进入所述模具，后者将外形赋予最终产品。
对来自这两种方法任一种的模具的挤出物进行冷却，所述冷却通常通过将所述挤出物牵引通过水浴或冷却气幕来实现。
本领域技术人员将领会的是，可在不偏离本发明的精神和范围之下，进行各种变形和/或修改。
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