说明书亚锡口腔组合物
本申请是申请日为2008年11月04日、发明名称为“亚锡口腔组合物”的中国专利申请No.200880115025.9的分案申请。
发明领域
本发明涉及包含锡(II)和锌离子的口腔组合物。
发明背景
在口腔组合物中由氟化亚锡和/或其它亚锡盐提供的锡(II)(亚锡)离子因它们可提供多重有益效果而受到重视，所述有益效果包括抗微生物效果、口臭抑制、牙斑生长和代谢抑制、缓解齿龈炎、减缓牙周病的发展、缓解牙齿超敏、以及减少牙冠和牙根龋齿和磨损。然而伴随着有益效果的是一些众所周知的问题。氟化亚锡常规应用的一个最显著的副作用是黄褐色的牙齿变色。这种变色源自于薄膜、牙斑和饮食组分与用有效氟化亚锡制剂处理期间沉积在牙齿表面上的可利用亚锡的反应。有效氟化亚锡制剂使用期间典型遭遇的第二副作用是不可取的制剂收敛性。此外，配制稳定的亚锡离子同样呈现出挑战，因为锡(II)离子既倾向于氧化成锡(IV)，又趋于作为氢氧化亚锡从水溶液中沉淀出来。后者是依赖于pH的现象，并且通常可通过在低pH下配制和/或在无水组合物中配制来避免。然而当在二氧化硅牙齿研磨剂的存在下使用氟离子源时，由于低pH增大了氟离子与二氧化硅反应的趋势，因此在低pH下配制是不优选的。而在含水组合物中配制由于诸如成本和配制灵活性的原因，因此是有利的。另一种稳定亚锡的方法是在组合物中包含螯合剂，如US 3,282,792、WO 96/17587、US 5,004,597、US 5,213,790和US 2007/0025928中所公开的。
在口腔组合物中包含锌离子也是有利的。将锌离子与亚锡离子组合可提供更广谱的抗微生物活性，但是锌离子通过与用于稳定亚锡的螯合剂竞争，还使得配制难度提高。锌的收敛性也是熟知的，并且已发现，收敛度取 决于锌在所述组合物中的存在形式。
EP 426 213公开了包含锌与亚锡的组合作为抗牙斑体系的口腔组合物。
WO 94/14406和WO 94/14407描述了以指定的比率配制锌离子源(优选氧化锌或硝酸锌)以及柠檬酸根和焦磷酸根离子源。WO 00/61092公开的是，可通过在3至5.5的pH下缓冲牙粉来增加锌在牙粉中的生物利用率。其中的锌由微溶性锌化合物(尤其是柠檬酸锌)来提供。
WO 2007/076001公开了包含基本水不溶性锌化合物和植酸盐的口腔护理组合物。其某些实例组合物包含亚锡离子。
尽管已进行了所有上述工作，但是在将锌配制到口腔组合物方面仍需要改进以递送抗牙斑功效和可接受味道的组合。
现已发现，通过仔细选择螯合剂含量，可在比通常所用的pH更高的pH下配制包含氟化物、锌和亚锡的口腔组合物，而不会损害亚锡稳定性。这提供了稳定氟化物的优点，并且还发现可避免由锌造成的味道问题。
发明概述
本发明涉及含水口腔组合物，所述组合物包含：
a)0.2％至3％的二价金属离子，所述二价金属离子包含：
(i)0.1％至1.5％的锌离子；
(ii)0.1％至2％的锡(II)离子；和
b)氟离子源；
c)二氧化硅牙齿研磨剂；
d)一种或多种具有小于1000分子量的螯合剂，其中所述螯合剂包含小于0.2％的、链长为四或更长的直链多磷酸盐；
e)包含至少20％总水量的口部可接受的载体；
其中所述组合物的pH为5至6.5，所述螯合剂与所述二价金属离子的摩尔比为至少0.70:1，并且至少80重量％的总锌离子溶解于所述组合物中。
如果存在正磷酸根离子，则正磷酸根离子与锌离子的摩尔比小于0.2:1。
已发现，与具有低含量螯合剂的组合物相比，本发明的组合物可由锌/亚锡组合提供改善的抗微生物活性，而无明显的味道、牙齿变色或稳定性问 题。
发明详述
除非另外指明，本文中所有百分比和比率均以总组合物的重量计，并且所有的测量均在25℃进行。
本发明涉及含水口腔组合物。所述含水口腔组合物可为口喷剂、漱口水或牙膏或凝胶形式。所述组合物优选为适用于刷牙的牙膏或牙胶形式。
本发明的口腔组合物包含0.2％至3％，优选0.3％至2％，更优选0.4％至1.5％的二价金属离子，所述二价金属离子包括锌和锡(II)离子。未排除其它二价金属离子，并且可包括例如铜(II)，但是优选至少80％，更优选至少90％的所述二价金属离子为亚锡和锌离子。亚锡离子与锌离子的摩尔比优选为0.2:1至3:1，更优选为0.5:1至3:1，并且甚至更优选为1:1至2:1。
锌离子
本文口腔组合物的第一成分为锌离子源，所述锌离子源足以提供按所述组合物的重量计0.1％至1.5％，优选0.1％至1％，更优选0.15％至0.5％的锌离子。本发明的优点在于，通过使锌离子基本上溶解于所述组合物中而使其易于被生物利用。然后加入到所述组合物中的锌离子源自身不必是水溶性的，因为当制备所述组合物时，某些螯合剂诸如柠檬酸具有溶解锌的能力。因此，不溶性或微溶性锌化合物诸如氧化锌或碳酸锌可用作锌源。然而优选的锌源是可溶性锌源，诸如氯化锌或硫酸锌。更优选的锌源是其中锌已经与适宜的螯合剂以盐或其它复合物的形式组合的那些，诸如柠檬酸锌、葡萄糖酸锌、乳酸锌和甘氨酸锌。尤其优选的锌离子源是柠檬酸锌、葡萄糖酸锌、乳酸锌、以及它们的混合物。
亚锡离子
本发明口腔组合物的第二成分是亚锡离子源，所述亚锡离子源足以提供按所述组合物的重量计0.1％至2％，优选0.1％至1％，更优选0.2％至0.7％的亚锡(锡(II))离子。当与锌离子一起时,本发明的优点在于，虽然通过使亚锡离子基本上溶解于所述组合物中而使其易于被生物利用，但是起始亚锡离子源并不是关键性的。适宜的亚锡源包括氟化亚锡、氯化亚 锡、乙酸亚锡、葡糖酸亚锡、草酸亚锡、硫酸亚锡、乳酸亚锡和酒石酸亚锡。尤其优选的锡(II)离子源是氯化亚锡、氟化亚锡、葡糖酸亚锡、以及它们的混合物。
氟离子
本文高度优选的成分是氟离子源。在牙粉和其它口腔组合物中存在水溶性氟化物是常见的，其含量足以提供可充分赋予防龋功效的氟离子浓度。本文的口腔组合物优选包含足以提供0.01％至0.35％(100至3500ppm)，优选0.03％至0.2％(300至2000ppm)氟离子的氟离子源。多种产生氟离子的物质可用作本发明组合物中可溶性氟化物的来源。适宜产生氟离子材料的实例公开在1970年10月20日授予Briner等人的美国专利3,535,421和1972年7月18日授予Widder等人的美国专利3,678,154中。代表性的氟离子来源包括：氟化亚锡、氟化钠、氟化钾、单氟磷酸钠、氟化铟、以及多种其它的来源。然而已发现，单氟磷酸钠可与锌离子反应生成不溶性盐。因此，所述氟离子源优选包含小于0.2％，优选小于0.1％的单氟磷酸钠。优选的氟离子源是氟化亚锡和氟化钠、以及它们的混合物。
研磨剂
牙齿研磨剂因其可移除表面色斑和表膜并且将牙齿抛光的能力而可用于诸如牙膏和牙胶的口腔组合物中。牙齿研磨剂是高度优选的本发明组合物成分。可用于本主题发明的口腔组合物中的牙齿研磨剂包括许多不同的材料。所选的材料必须是与相关组合物相容的一种物质，并且不会过度磨损牙质。适宜的研磨剂包括例如二氧化硅(包括硅胶和二氧化硅沉淀)、不溶性聚偏磷酸钠、水合氧化铝、和树脂磨料诸如尿素与甲醛的颗粒状缩合产物。另一类可用于本发明组合物中的研磨剂是颗粒状热固性聚合树脂，如美国专利3,070,510中所述。合适的树脂包括例如三聚氰胺、酚醛塑料、尿素塑料、三聚氰胺-尿素塑料、三聚氰胺-甲醛、尿素-甲醛、三聚氰胺-尿素-甲醛、交联的环氧化物、以及交联的聚酯。
各种类型的二氧化硅牙齿研磨剂由于它们优异的牙齿清洁和抛光性能而又不过度磨损牙釉或牙质的独特有益效果，因此是本文优选的。本文的二氧化硅磨料抛光物质以及其它研磨剂一般具有0.1至30μm，以及优选5至15μm范围内的平均粒度。研磨剂可为沉淀二氧化硅或硅胶，如美国专利 3,538,230和3,862,307中所描述的二氧化硅干凝胶。实例包括W.R.Grace&Company，Davison Chemical Division以商品名“Syloid”销售的二氧化硅干凝胶和如J.M.Huber Corporation以商品名销售的沉淀二氧化硅，尤其是具有119、118、109和129名称的二氧化硅。可用于本发明牙膏中的二氧化硅牙齿研磨剂类型更详细地描述于美国专利公开No.4,340,583、5,603,920、5,589,160、5,658,553、5,651,958和6,740,311中。
可使用研磨剂的混合物，诸如上文所列的各种等级二氧化硅研磨剂的混合物。本发明牙粉组合物中的研磨剂总量通常在按所述组合物的重量计6％至50％的范围内。本发明的牙科用溶液、口喷剂、漱口水和非研磨性凝胶组合物通常包含很少的或不含研磨剂。
螯合剂
本发明的口腔组合物包含一种或多种还被称为螯合试剂的螯合剂，所述螯合剂具有小于1000的分子量(MW)。如本文所用，术语“螯合剂”是指具有至少两个能够结合二价金属离子的基团的二齿或多齿配体，并且所述螯合剂(至少螯合剂混合物的一部分)能够溶解所述口腔组合物中至少80％，优选至少90％的总锌离子。可溶解多达100％的总锌离子。可用于本文的那些螯合剂通常还可与亚锡离子形成水溶性复合物。植酸盐是个例外；植酸锌是可溶的，而植酸亚锡是不溶的。就本发明目的而言，用于确定所述MW是否小于1000的相关分子量是制备所述组合物时所加入物质的分子量。例如，如果所述螯合剂为可作为柠檬酸、柠檬酸钠或甚至其它盐形式提供的柠檬酸盐物质，则所用MW是加入到所述组合物中的具体盐或酸的分子量，但是不计入可能存在的任何结晶水。当需要时，例如当以具有不同分子量的密切相关分子混合物形式提供螯合剂时，则应当使用所提供物质的平均分子量。例如，虽然植酸通常仅用于指代六磷酸肌醇(IP6)，但是植酸的商业来源通常包括大量的具有较低磷酸化度的肌醇，诸如IP2、IP3、IP4和IP5。在此情况下，如果所提供的物质为混合物，则可将其作为具有平均磷酸化度的单一物质来处理，并且相应计算出MW。本文适宜的螯合剂包括C2-C6二羧酸和三羧酸，诸如琥珀酸、苹果酸、酒石酸和柠檬酸；被羟基取代的C3-C6一元羧酸，诸如葡萄糖酸；吡啶甲酸；氨基酸，诸如甘氨酸；植酸、它们的 盐和它们的混合物。三聚磷酸盐也是适宜的。链较长的直链多磷酸盐虽然是良好的螯合剂，但是易在含水组合物中水解。水解时，它们形成正磷酸盐，所述正磷酸盐可形成不溶性的锌复合物。因此，平均链长为四个或多个磷酸根基团的直链多磷酸盐的量保持小于0.2％，优选小于0.1％。最优选地，不使用这些链较长的直链多磷酸盐作为螯合剂。
某些物质(具体地讲为正磷酸盐)可被认为是螯合剂，因为它们是具有至少两个能够结合二价金属离子的基团的二齿或多齿配体，然而由于形成不溶性锌盐，因此不是本发明的可用螯合剂。就本发明目的而言，可用的螯合剂或螯合剂混合物是可致使至少80％的加入到所述组合物中的锌溶解的螯合剂或螯合剂混合物。因此确定可溶性锌的方法描述于下文中。正磷酸盐通常用作口腔组合物中的缓冲剂。然而，由于正磷酸根离子与锌形成紧密结合的不溶性复合物，因此本发明的组合物优选不包含它们，并且如果它们存在，则正磷酸根离子与锌离子的摩尔比应小于0.2:1，优选小于0.1:1，并且更优选小于0.05:1。优选的螯合剂在pH 5.5下形成自身水溶性的锌复合物，即锌离子与所述螯合剂的中性盐或复合物在pH 5.5下可以至少1％的浓度溶于水中。
植酸盐是本文优选的螯合剂，因为它还提供去污有益效果。然而，由于植酸亚锡不溶，因此它优选地不作为唯一的螯合剂使用，并且优选与此部分中所述的有机酸组合使用。如上文所述，市售的植酸通常包含大量磷酸化度低于6的肌醇，诸如IP2、IP3、IP4和IP5。除非另外说明，本文中的‘植酸’或‘植酸盐’是指平均磷酸化度大于2，优选至少为3，更优选至少为4的肌醇。
有机酸螯合剂一般形成可溶性锌复合物。本文优选的有机酸螯合剂包括柠檬酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、葡萄糖酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、丙二酸盐、马来酸盐、以及它们的混合物，无论是以它们的游离酸形式还使盐形式加入。
所用螯合剂与二价金属离子的摩尔比为至少0.70:1，优选至少0.8:1，并且可高达例如20:1。螯合剂与二价金属离子的摩尔比是螯合剂总摩尔数与金属离子总摩尔数的比值。柠檬酸锌提供2:3的螯合剂与锌的比率。葡萄糖酸亚锡提供2:1的螯合剂与锡(II)的比率。如果使用等摩尔量 的柠檬酸锌与葡萄糖酸亚锡的混合物，则螯合剂与二价金属离子的摩尔比为(2+2)/(3+1)＝1:1。如果亚锡和锌分别作为柠檬酸盐(比率为2:3)来提供，则需要加入另外的游离螯合剂以提供至少0.70:1的比率。
在本发明组合物的5至6.5pH范围下，模型研究显示，本文大多数的优选螯合剂优先螯合锌离子，所述锌离子一般作为被螯合物基本上溶解于所述口腔组合物中，然而不必是中性锌物质。在本文实施例中列举的组合物中，通常有约50％的亚锡离子被螯合。然而已发现，由锌/亚锡的组合足以提供改善的抗微生物活性，而无明显的味道、牙齿变色或稳定性问题。
采用如下的原子吸收方法，可测定本发明口腔组合物中的所有锌和可溶性锌。
所有锌 称量1g组合物，放入到100mL容量瓶中。加入30mL 3M盐酸至把所述烧瓶装满大约一半，加入磁力搅拌子，并且搅拌至少60分钟，以分散所述组合物。取出搅拌子，并且在沸腾的水浴上将所述溶液加热60分钟。使所述溶液冷却并且用去离子水稀释至体积。在10000rpm速率下将所述溶液离心10分钟。如果上清液不澄清，则将其再离心10分钟。用1M盐酸将2mL澄清的上清液稀释至100mL。
可溶性锌 向50mL离心管中，称量3g±0.01g组合物和9g±0.01g 10％去离子水。加入6克玻璃球并且盖上封盖。涡旋2分钟，然后在15000rpm速率下离心15分钟。将0.5g上清液称入到250mL容量瓶中，加入30mL 3M盐酸，并且用水稀释至体积。用1M盐酸将5mL此溶液稀释至10mL。
使用1M盐酸溶液中含有0.1、0.2、0.3、0.5、0.7mg/L锌的基准溶液，采用原子吸收光度计(AAS)，使用1M盐酸作为用于自动调零的空白溶液，测定每种情况下的锌含量(总锌量和可溶性锌量)，并且AAS设置如下：
在优选的本发明组合物中，可溶性锌离子的含量在500至5000ppm，优选1000至4000ppm范围内。
水
所用术语“口部可接受的载体”是指用于包含本发明活性成分并且将它们递送到口腔中的液体或半固体载体，诸如糊剂或凝胶。所述载体包含至少20％的总水量。水通常用作口腔组合物中的载体材料。水用作加工助剂是有益的，其对口部是温和的并且有助于牙膏快速产生泡沫。水可以被当做一种成分以其自身合适的方式加入，或可以作为载体存在于其它普通的原材料中如山梨醇和月桂基硫酸钠。如本文所用，术语“总水”是指组合物中存在的水的总量，无论是单独地加入还是作为其它原材料的溶剂或载体加入，但是排除某些无机盐中存在的结晶水。本文优选的牙粉组合物是包含20％至65％，优选30％至55％，更优选40％至50％总水的含水组合物。所述载体还可包括口腔护理组合物中的其它常规添加剂，诸如脱敏剂、牙齿美白剂诸如过氧化物源、草本植物制剂、缓冲剂、抗牙齿变色剂、增稠物质、湿润剂、表面活性剂、调味剂体系、甜味剂和着色剂。本文的口腔组合物优选为单相，单相是指所有组合物成分均可包含在容器单室中，并且在使用前无需进一步混合。
本文组合物的pH为5至6.5，更优选5.5至6.0。牙粉组合物的pH值是从牙粉的3:1含水浆液，即3份水比1份牙粉中测量的。
其它成分
本发明的口腔组合物可包含如下文更完备描述的常见和常规的辅助组分。
本文组合物中一种任选但却优选的组分是湿润剂。湿润剂用于防止牙粉在接触空气后发生硬化并赋予口腔湿润感，并且对于特定的湿润剂来讲还可赋予理想的芳香滋味。以纯湿润剂为基础，所述湿润剂的含量按所述组合物的重量计通常为5％至70％，优选为15％至45％。适宜的湿润剂包括可食用多元醇，如甘油、山梨醇、木糖醇、丁二醇、聚乙二醇和丙二醇，尤其是山梨醇和甘油。
本发明的组合物一般还包含表面活性剂。可用的表面活性剂类型包括阴离子表面活性剂、非离子表面活性剂、阳离子表面活性剂和甜菜碱表面活性剂。可掺入阴离子表面活性剂以提供清洁和起泡特性，并且其用量按重量计通常为0.1％至2.5％，优选为0.3％至2.5％，并且最优选为0.5％至2.0％。虽然需要注意阳离子表面活性剂与其它成分的相容性，但也可使用阳离子表面活性剂。它们的用量典型与附加阴离子表面活性剂的那些用量相似，甜菜碱表面活性剂的用量也是如此。如果需要使用某些非离子表面活性剂来形成定型啫哩，可以使用更高含量的某些非离子表面活性剂，如最多20％。
可用于本发明的阴离子表面活性剂包括在烷基中具有10至18个碳原子的水溶性烷基硫酸盐和具有10至18个碳原子的脂肪酸磺化单甘油酯的水溶性盐。这类阴离子表面活性剂的实例是月桂基硫酸钠和椰子基单酸甘油酯磺酸钠。还可用于本发明的是肌氨酸盐表面活性剂、烷基磺酸乙酸盐、羟乙基磺酸盐表面活性剂和牛磺酸盐表面活性剂，如月桂酰肌氨酸盐、肉豆寇酰肌氨酸盐、棕榈酰肌氨酸盐、硬脂酰肌氨酸盐和油酰肌氨酸盐。所有上述物质通常以它们的碱金属或铵盐形式使用。
适宜非离子表面活性剂的实例包括泊洛沙姆、烷基酚的聚环氧乙烷缩合物、长链叔胺氧化物、长链叔膦氧化物、长链二烷基亚砜、以及上述物质的混合物。优选的甜菜碱表面活性剂包括椰油酰氨基乙基甜菜碱、椰油酰氨基丙基甜菜碱、月桂酰氨基丙基甜菜碱等。
用于本发明的阳离子表面活性剂包括脂族季铵化合物的衍生物(所述化合物具有一个包含8至18个碳原子的长烷基链)，诸如月桂基三甲基氯化铵；西吡氯铵；十六烷基三甲基溴化铵；二异丁基苯氧乙基二甲基苄基氯化铵；氟化鲸蜡基吡啶等。这些阳离子表面活性剂中的一些也可用作抗微生物剂。
在制备牙膏或牙胶时，经常有必要加入增稠剂或粘合剂以提供所期望的组合物稠度，提供使用时所期望的活性物质释放特性，提供架藏稳定性和提供组合物稳定性等。增稠剂可包括羧乙烯基聚合物、角叉菜胶、非离子纤维素衍生物如羟乙基纤维素(HEC)、以及纤维素衍生物的水溶性盐如羧甲基纤维素钠(NaCMC)。本文还可使用天然树胶，如刺梧桐树胶、黄原胶、 阿拉伯树胶和黄蓍胶。适合的增稠剂含量可以在0.1至5％范围内，并且如果需要可以更高。
包含亚锡离子的本发明组合物可用于治疗由于无覆盖物的牙质造成的牙齿超敏化。无覆盖物的牙质致使牙质小管易受多种可引起疼痛的刺激素的侵害。据信这是由于流体在牙质小管中移动而刺激神经纤维的结果。沉淀物在敞开牙质小管中的物理或化学沉积是用于有效治疗超敏性的可接受的作用机制。已显示，亚锡盐可从纯溶液以及从简单制剂沉积到小管中。沉积可包括与矿物质、胶原或牙质流体的反应。亚锡盐抗超敏性的关键性机制是通过沉积机制(矿物质或流体)有效阻隔小管。
本发明组合物的另一种任选组分是用于控制超敏性的另一种牙质脱敏剂，尤其是钾盐和锶盐，诸如硝酸钾。
还可使用有机抗微生物剂。包括于上述试剂中的是水不溶性非阳离子抗微生物剂如卤代二苯醚，尤其是三氯生和精油如百里酚。水溶性抗微生物剂包括季铵盐，如氯化十六烷基吡啶。酶是可用于本发明组合物中的另一种类型的活性物质。可用的酶包括属于蛋白酶、细胞溶解酶、牙斑基质抑制剂和氧化酶类别的那些。除了抗微生物特性外，氧化酶还具有漂白/清洁活性。此类试剂公开于美国专利公开2,946,725和4,051,234中。
在本发明的组合物中，还优选包含调味剂和甜味剂。适宜的调味剂和甜味剂是本领域熟知的。本文存在于口腔组合物中的适合调味剂含量按重量计为0.1％至5.0％，更优选0.5％至1.5％。典型地，可在单独的步骤中制备调味剂油，并且所述调味剂油可包含多种来源于天然和/或合成的组分，以提供为广泛人群所接受的均衡香味。调味剂组分可选自薄荷、香料、水果、柑橘、草本植物、药材以及普通食物调味剂类型(如巧克力)。上述组分的示例性而非限制性实例包括烃，如柠檬烯、石竹烯、月桂烯和葎草烯；醇，如薄荷醇、里哪醇、3-癸醇和松香芹醇；酮，如胡椒酮、薄荷酮、绿薄荷酮和l-香芹酮；醛，如乙醛、3-己醛、或正辛醛；氧化物，如薄荷呋喃、胡椒酮氧化物或乙酸香芹酯-7,7氧化物；酸，如乙酸和辛烯酸；以及硫化物，如二甲基硫。组分还包括酯，如乙酸薄荷酯、异丁酸苄酯和乙酸3-辛酯。调味剂组分还可包括精油，如得自例如胡椒薄荷和亚洲薄荷的薄荷油；留兰香油，如得自小叶薄荷和绿薄荷的那些；鼠尾草油、欧芹油、香花 薄荷油、桂皮油、丁香芽油、肉桂油、橙油、酸橙油、桉树油和茴香油。其它适宜的组分是肉桂醛、丁子香酚、紫罗兰酮、对丙烯基茴香醚、桉叶油素、百里酚、水杨酸甲酯、香草醛、乙基香草醛和香草提取物。调味剂组分被更详细地描述于Fenaroli的“Handbook of Flavor Ingredients”第三版第1和2卷(CRC Press，Inc.，1995)和Steffen Arctander的“Perfume and Flavour Chemicals”第1和2卷(1969)中。还可将生理冷却剂掺入到调味剂油中。冷却剂可以是任何各种各样的物质。包括在上述物质中的是酰胺、薄荷醇、缩醛、缩酮、二醇、以及它们的混合物。本文优选的冷却剂包括对薄荷烷甲酰胺试剂，如N-乙基对薄荷烷-3-酰胺(商业上称为“WS-3”)以及它们的混合物，和薄荷酮甘油乙缩醛(商业上称为“MGA”)。适用于本发明的冷却剂进一步论述于WO97/06695中。
本文的组合物还可以包含草本植物成分如春黄菊、橡树树皮、蜜蜂花、迷迭香和鼠尾草的提取物。也可以包含这些以及某些以上提到的香草衍生的调味组分(如百里酚)，含量仅足以有助于提供香味，或为了提供更多的治疗效果，它们可被加入的含量更高，如1％或更多。
可使用的甜味剂包括蔗糖、葡萄糖、糖精、三氯半乳蔗糖、右旋糖、左旋糖、乳糖、甘露糖醇、山梨醇、果糖、麦芽糖、木糖醇、糖精盐、非洲甜果素、天冬甜素、D-色氨酸、二氢查尔酮、丁磺氨和环磺酸盐，尤其是环己氨基磺酸钠、三氯半乳蔗糖和糖精钠、以及它们的混合物。组合物优选包含0.1％至3％这些试剂，更优选0.1％至1％。
组合物还可以包含常规颜料、染料和遮光剂如二氧化钛。应当理解，组合物所选择的组分必须是化学上和物理上互相相容的。
实施例
下列实施例进一步描述和说明了在本发明范围内的牙膏实施方案。给出这些实施例仅是为了举例说明的目的，不应理解为是对本发明的限定，因为对其进行许多改变是可行的。
如本发明所述的牙膏组合物示于下文中，组分量以重量百分比(％)为单位。这些组合物可使用常规的方法来制备。
Cavity Protection是在美国市售的不包含亚锡或锌离子的制剂。
*全口腔平均得分。
本文所公开的量纲和值不旨在被理解为严格地限于所述的精确值。相反，除非另外指明，每个这样的量纲旨在表示所述值和围绕该值的功能上等同的范围。例如，公开为“40mm”的量纲旨在表示“约40mm”。