一种含有盐酸氟西汀和肠溶丙烯酸树脂的组合物及其制备方法.pdf

本发明提供了一种含有盐酸氟西汀和肠溶性材料的组合物及其制备方法。肠溶性材料与盐酸氟西汀的质量比例为1:3-3:1，组合物中还含有药物制剂中可用的添加剂。的制备方法为喷雾干燥法、溶剂蒸发法或沉淀离心法或过滤法的一种。该方法制备工艺简单，无需包衣，所得产品为粉末形态或经粉碎过筛可制成粉末或小颗粒，掩味效果好，并可实现药物在酸性胃液介质中的快速溶出。该组合物可采用常规制剂技术进一步制成口腔崩解片、分散片、咀嚼片、干混悬剂等口服制剂形式。

权利要求书
1.  一种含有盐酸氟西汀和肠溶性材料的组合物，其特征在于肠溶性材料与盐 酸氟西汀的质量比例为1:3-3:1，组合物中还含有药物制剂中可用的添加剂。

2.  根据权利要求1所述的组合物，其特征在于所述的肠溶性材料为甲基丙烯 酸共聚物、醋酸纤维素酞酸酯、羟丙甲基纤维素酞酸酯、聚醋酸乙烯酞酸酯中一 种或任意组合。

3.  根据权利要求1所述的组合物，其特征在于所述的甲基丙烯酸共聚物为甲 基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯(1:1)共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯(1:2)共聚 物、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯(1:1)共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸 甲酯(1:1:1)共聚物或上述共聚物水分散体。

4.  根据权利要求1所述的组合物，其中组合物中还含有药物制剂中可用的添 加剂，所述的药物制剂中可用的添加剂为麦芽糊精、糊精、β-环糊精、淀粉、 微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚维 酮、乳糖、甘露醇、阿斯巴甜、安赛蜜、三氯蔗糖、氧化镁、微粉硅中的一种或 任意组合。

5.  一种制备含有盐酸氟西汀和肠溶材料组合物的方法，其特征在于所述的制 备方法为喷雾干燥法、溶剂蒸发法或沉淀离心法或过滤法的一种。

6.  根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于采用喷雾干燥法进行制备， 该方法包括如下步骤：
1)将肠溶性材料制成水分散体，或采用市售的肠溶性材料水分散体或 乳胶液，加水稀释成含2％～30％聚合物固含量的浓度；
2)将盐酸氟西汀分散于水中，与步骤1)得到的产物进行混合，搅拌均 匀，再加入添加剂，剪切10-30min，搅拌，混合均匀；
3)将步骤2)得到的产物进行喷雾干燥得到含有盐酸氟西汀和肠溶材料 的组合物。

7.  根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于采用沉淀离心法或过滤法进 行制备，该方法包括如下步骤：
1)将肠溶材料或市售的肠溶性材料水分散体或乳胶液用1N的氢氧化钠溶液 溶解，得到澄清肠溶材料溶液：
2)将盐酸氟西汀分散于水中，剪切分散10-30min，与步骤1)得到的肠溶材 料溶液混合均匀，35℃水浴条件下反应1-4h，再加入药物制剂中可用的添加剂， 然后通过离心法或过滤法收集固体产物，并干燥、粉碎。

8.  根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于采用溶剂蒸发法制备：先将 肠溶材料溶于有机溶剂，再加入盐酸氟西汀使完全溶解，然后加入已经溶解或分 散于溶剂中的添加剂，搅拌使溶解或均匀分散，之后进行溶剂蒸发，干燥，粉碎 过筛，即得。

9.  根据权利要求5-8任意一项所述的制备方法所制备的含有盐酸氟西汀和 肠溶材料的组合物，以及进一步制成的口腔崩解片、分散片、咀嚼片或干混悬剂。

说明书一种含有盐酸氟西汀和肠溶丙烯酸树脂的组合物及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，涉及一种含有盐酸氟西汀和肠溶性材料的组合物及其 制备方法。
背景技术
盐酸氟西汀，即(+/-)-N-甲基-3-(对三氟甲基苯氧基)-3-苯基丙胺盐酸盐，是一 种5-羟色胺(5-HT)再摄取抑制剂，可选择性的抑制中枢神经系统突触前5-HT释放后再 摄取，从而提高突触间隙5-HT的浓度，适用于治疗各种抑郁性神经障碍。因其服用剂量 小，药效明显，副反应轻，在对抑郁症的临床治疗中具有很好应用前景。
但盐酸氟西汀既苦又麻，口感极差，限制了其多样化口服药物制剂的开发和应用，比 如快速起效、便于服用的口腔崩解片、咀嚼片、混悬剂等，都需要首先解决其苦麻的口感 问题。目前比较常用的掩味方法有添加矫味剂等，进行化学结构改造制成溶解度小的形式， 制备成微囊或微球掩味，制备成固体分散体，微粉包衣等。添加辅料是通过干扰味蕾来减 轻不良口感，方法最简单，成本低，但效果有限，对极苦和易水解的药物效果不佳；将药 物结构修饰制成前药，在保持药物疗效的同时又克服了不良口味，但涉及化学结构变化， 在实际应用中有一定的局限性。专利CN101277680,公开了一种苦味活性成分口腔分散片 剂的制备方法，先将药物与含有羧酸基团的弱阳离子交换树脂络合，再用胃溶聚合物包衣， 再制成分散片。该方法需要对颗粒进行流化包衣，过程复杂，如果颗粒太小，包衣过程极 易发生粘连，不易控制；颗粒较大时又会造成口腔中的砂砾感，不宜制成口腔崩解片、咀 嚼片，另外压片过程也易使包衣膜破裂，影响掩味效果。专利CN 102430122，公开了盐酸 盐酸氟西汀口腔崩解片及其制备方法，采用离子交换树脂对盐酸盐酸氟西汀进行掩味，但 该掩味方法存在药物损失较多，药物溶出较慢的问题。专利CN 102429883，公开了一种盐 酸氟西汀口腔崩解药物组合物，采用包合技术对药物进行掩味，掩味材料为胃溶性聚合物 聚丙烯树脂E100。专利CN 102579330，公开了一种含有盐酸盐酸氟西汀的口服溶液的制备 方法，通过加入甜味剂、香味剂和芳香剂对药物进行矫味。专利CN 1440745，公开了一种 通过直接压制制备可分散片剂的盐酸氟西药物组合物，也是通过加入甜味剂、香味剂等矫 味剂掩盖药物苦味。
发明人尝试了多种方法对盐酸氟西汀进行掩味，发现以肠溶性聚合物为掩味材料时， 可以采用喷雾干燥法、离心法、过滤法或溶剂蒸发法制备盐酸氟西汀的掩味制剂，取得了 很好的掩味效果。
发明内容
本发明的目的是提供一种含有盐酸氟西汀和肠溶性材料的组合物及其制备方法，所得 组合物能够掩盖药物的苦味和麻感，并且在酸性胃液介质中可实现药物的快速溶出。
本发明所提供的含有盐酸氟西汀和肠溶性材料的组合物及其制备方法，其中所述的组 合物，其特征在于肠溶材料与药物的质量比例为1:3-3:1，组合物中还可含有药物制剂中 可用的其他添加剂；
所述的制备方法，其特征在于采用喷雾干燥法、离心法、过滤法或溶剂蒸发法的一种；
所述的肠溶性材料为甲基丙烯酸共聚物、醋酸纤维素酞酸酯、羟丙甲基纤维素酞酸酯、 聚醋酸乙烯酞酸酯中一种或任意组合；其中所述的甲基丙烯酸共聚物为甲基丙烯酸-甲基 丙烯酸甲酯(1:1)共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯(1:2)共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸 乙酯(1:1)共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯(1:1:1)共聚物及其水分散 体，包括Eudragit L、Eudragit S、Eudragit L30D、Eudragit FS-30D、Kollicoat MAE 30D、Kollicoat MAE 30DP、Eastacryl 30D、聚丙烯酸树脂II、III号、肠溶型聚丙烯酸 树脂乳胶液；
所述的药物制剂中可用的其他添加剂为麦芽糊精、糊精、β-环糊精、淀粉、微晶纤 维素、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、乳糖、甘露 醇、阿斯巴甜、安赛蜜、三氯蔗糖、氧化镁、微粉硅胶中的一种或任意组合。
其中所述的喷雾干燥法包括如下步骤：
1)将肠溶材料(丙烯酸树脂II、III号、Eudragit L100、Eudragit S100、 Eudragit L100-55)制成水分散体，或采用市售的肠溶性丙烯酸树脂水分散体产品， 如Eudragit L30 D-55、Eudragit FS-30D、Kollicoat MAE 30D、Kollicoat MAE 30DP、 Eastacryl 30D、肠溶型聚丙烯酸树脂乳胶液，加水稀释成含聚合物固含量2％～30％的浓 度；或将肠溶材料或其水分散体用稀碱溶液溶解并稀释成含聚合物固含量2％～30％的浓 度。
2)将盐酸氟西汀分散于水中，剪切15min，与步骤1)得到的产物进行混合，搅拌均匀。 再加入其他添加剂，搅拌，混合均匀。
3)将步骤2)得到的产物进行喷雾干燥，得到含有盐酸氟西汀和肠溶材料的组合物。 所述的沉淀离心法或过滤法包括如下步骤：
1)将肠溶材料或市售的肠溶性材料水分散体或乳胶液用1N的氢氧化钠溶液溶解，得到澄 清肠溶材料溶液：
2)将盐酸氟西汀分散于水中，高剪切分散15min，与步骤1)得到的肠溶材料溶液混合均 匀，35℃水浴条件下反应4h，再加入药物制剂中可用的添加剂，然后通过离心法或过滤法 收集固体产物，并干燥、粉碎。
所述的的溶剂蒸发法，是先将肠溶材料溶于有机溶剂，再加入盐酸氟西汀使完全溶解， 再加入已经溶解或分散于溶剂中的其他添加剂，搅拌均匀，之后进行溶剂蒸发，干燥，粉 碎过筛，即得。
以上所述的组合物及其制备方法，其特征在于所制备的含有盐酸氟西汀和肠溶材料的 组合物，可掩盖药物的苦味和麻感，并可进一步制成口腔崩解片、分散片、咀嚼片或干混 悬剂。
本发明具有以下有益效果：
1)以肠溶聚合物为掩味材料，所制备的含有盐酸氟西汀的组合物及其制剂，可掩盖药物 的苦味和麻感，并且在酸性胃液介质中，可实现药物的快速溶出。
2)以肠溶材料的水分散体或其稀碱水溶液进行喷雾干燥制备含有盐酸氟西汀的组合物， 其过程中避免了有机溶剂的使用，环境友好、安全、无溶剂残留。
3)本发明采用喷雾干燥、离心法、过滤法和溶剂蒸发法所制备的含有盐酸氟西汀和肠溶 材料的组合物，直接为粉末形态或经粉碎过筛可制成粉末或小颗粒，在口腔中无砂粒 感；生产过程无需包衣，简便易行。
4)本发明所制备的组合物可采用常规制剂技术手段进一步制成口腔崩解片、分散片、咀 嚼片、干混悬剂等口服制剂形式。
具体实施方式
以下结合具体实施方式对本发明作进一步说明。应该明白的是，下述说明仅是为了解 释本发明，并不对其内容进行限定。
实施例1
称取肠溶丙烯酸树脂Eudragit L30D-55水分散体70g，加入300mL水，搅拌均匀，得 到稀释的树脂水分散体溶液；将20g盐酸氟西汀药物粉末分散于100mL水中，搅拌均匀，剪 切15min，得到药物混悬液；将稀释的树脂水分散体溶液滴加到药物混悬液中，再加入15g 麦芽糊精和5g的微粉硅胶，搅拌均匀。在进风温度180℃,出风温度105℃，进料速度420mL  h-1的条件下，进行喷雾干燥，得到含有盐酸氟西汀和肠溶丙烯酸树脂的组合物粉末。
盐酸氟西汀口崩片处方(重量百分比)：

将处方量的组合物粉末与微晶纤维素、乳糖、甘露醇、低取代羟丙基纤维素、阿斯巴 甜混合均匀，以2％PVP(w/w)水溶液(PVP为处方外辅料，下同)作为粘合剂进行湿法制 粒，干燥，整粒后加入交联聚乙烯吡咯烷酮(外加)、硬脂酸镁、薄荷香精混合均匀，压 片，即得口腔崩解片(每片含氟西汀20mg)。经6名志愿者口腔崩解测定，崩解时间为 25s，口感好，无苦味及麻感，有清凉感；参照中国药典2010年版附录XC溶出度测定方 法第一法(篮法)，以1000mL pH1.2盐酸水溶液为溶出介质,温度(37±0.5)℃,转速 100r/min,测定药物的溶出，结果在pH1.2盐酸水溶液中，30min时药物溶出达到94％。
实施例2
称取360g去离子水，加入36g盐酸氟西汀，高剪切分散15min，得到药物混悬液；称 取96g Eudragit L-30D-55,用1N氢氧化钠溶液将其溶解,得到树脂水分散体溶液；将药物 混悬液缓慢加入树脂水分散体溶液中，不断搅拌，得到药物树脂溶液；称取阿斯巴甜、安 赛蜜各4g，微粉硅胶8g，加40mL水，混合均匀制成混悬液，加入到上述药物树脂溶液中， 持续搅拌，抽滤收集固体产物，45℃干燥，粉碎过120目筛，得到含有盐酸氟西汀和肠溶 丙烯酸树脂的组合物粉末。
盐酸氟西汀口崩片处方(重量百分比)：

将处方量的组合物粉末与微晶纤维素、甘露醇、羧甲基淀粉钠、阿斯巴甜混合均匀， 以2％PVP水溶液作为粘合剂进行湿法制粒，干燥，整粒后加入交联聚乙烯吡咯烷酮、硬脂 酸镁、草莓香精混合均匀，压片，即得口腔崩解片。氟西汀含量为20mg的口腔崩解片， 经6名志愿者口腔崩解测定，崩解时间为28s，口感好，无苦味及麻感.参照中国药典2010 年版附录XC溶出度测定方法第一法(篮法)，以1000mL pH1.2盐酸水溶液为溶出介质, 温度(37±0.5)℃,转速100r/min,测定药物的溶出，结果在pH1.2盐酸水溶液中，30min 时药物溶出达到92％。
实施例3
称取40g羟丙甲基纤维素酞酸酯(HP-55)，溶于800mL 80％(V/V)乙醇水溶液中，加 入盐酸氟西汀20g，搅拌使其充分溶解，再加入微粉硅胶2g,搅拌使分散均匀，旋转蒸发除 去有机溶剂，干燥、粉碎过100目筛，得到含有盐酸氟西汀和肠溶材料的组合物粉末。
盐酸氟西汀口崩片处方(重量百分比)：

将处方量的组合物粉末与上述辅料混合均匀，粉末直接压片，得到咀嚼片(每片含氟 西汀20mg)。经6名志愿者口腔咀嚼测试，口感好，无苦味及麻感。
实施例4
称取30g肠溶性丙烯酸树脂Eudragit L100-55,溶于900mL 95％(V/V)乙醇中，加入 盐酸氟西汀20g，搅拌使其充分溶解，旋转蒸发除去有机溶剂，干燥、粉碎过120目筛， 得到含有盐酸氟西汀和肠溶丙烯酸树脂的组合物粉末。
盐酸氟西汀口崩片处方(重量百分比)：

将处方量的组合物粉末与上述辅料混合均匀，粉末直接压片，得到口腔崩解片(每片 含氟西汀20mg)。经6名志愿者口腔崩解测定，口感好，无苦味及麻感，崩解时间28s。 溶出实验结果显示，在pH1.2盐酸水溶液中，30min时溶出达到85％；在pH6.8磷酸盐缓 冲液中的药物溶出，30min时达到90％。
实施例5
称取肠溶性丙烯酸树脂FS-30D水分散体100g，加入500mL水，搅拌均匀， 得到稀释的树脂水分散体溶液；将20g盐酸氟西汀药物粉末分散于100mL水中，搅拌均匀， 得到药物混悬液；将稀释的树脂水分散体溶液滴加到药物混悬液中，再加入30g麦芽糊精 和3g的轻质氧化镁(白色无定型粉末)，搅拌使分散均匀。持续搅拌，喷雾干燥，得到含有 盐酸氟西汀和肠溶材料的组合物粉末。
盐酸氟西汀口崩片处方(重量百分比)：

将处方量的组合物粉末与微晶纤维素、甘露醇、低取代羟丙基纤维素(每葡萄糖单元 的羟丙氧基的平均取代摩尔数大于0.05且小于等于1，下同)、阿斯巴甜混合均匀，以 2％PVP水溶液作为粘合剂进行湿法制粒，干燥，整粒后加入交联聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸 镁、橙味香精混合均匀，压片，即得口腔崩解片。氟西汀含量为20mg的口腔崩解片，经6 名志愿者口腔崩解测定，崩解时间为30s，口感好，无苦味及麻感。
实施例6
称取20g肠溶性丙烯酸树脂S100，溶于850mL 95％(V/V)乙醇中，加入盐酸 氟西汀20g，搅拌使其充分溶解，再加入轻质氧化镁2g,搅拌使分散均匀，旋转蒸发除去有 机溶剂，干燥，粉碎过120目筛，得到含盐酸氟西汀和肠溶材料的组合物粉末。
盐酸氟西汀咀嚼片处方(重量百分比)：


将处方量的组合物粉末与上述辅料混合均匀，粉末直接压片，得到咀嚼片(每片含氟 西汀20mg)。经6名志愿者测试，咀嚼片无苦味及麻感，口感好。