治疗和预防肥胖的制剂.pdf

本发明公开了组合物，该组合物包含：a)菜豆提取物；b)洋蓟提取物；c)狭叶紫锥菊提取物；d)葡萄提取物和任选的e)人参提取物，与适合的赋形剂混合。

权利要求书
1.  组合物，该组合物包含：
a)菜豆提取物；
b)洋蓟提取物；
c)狭叶紫锥菊提取物；
d)葡萄提取物；
和任选的
e)人参提取物；
与适合的赋形剂混合。

2.  根据权利要求1的组合物，其是片剂、锭剂、软或硬明胶胶囊剂或 纤维素胶囊剂的形式。

3.  根据权利要求1和2任一项的组合物，其中菜豆提取物具有含量为 300μg/mg的α-淀粉酶抑制剂和值为10000U/mg的凝集素。

4.  根据权利要求1至3的一项或多项的组合物，其中洋蓟提取物具有 含量范围为20至70％、优选35％的咖啡酰奎尼酸。

5.  根据权利要求1至4的一项或多项的组合物，其中人参提取物具有 通过HPLC测定含量为7％的人参皂苷。

6.  根据权利要求1至5的一项或多项的组合物，其包含100mg菜豆 提取物、50至200mg洋蓟提取物、25mg狭叶紫锥菊提取物和200mg葡 萄籽提取物。

7.  根据权利要求6的组合物，其还包含40mg人参提取物。

8.  根据权利要求1-7的组合物，其用于治疗肥胖和超重。

说明书治疗和预防肥胖的制剂
本发明涉及可用于预防和治疗肥胖和超重的药用植物提取物的组合。
现有技术
超重和肥胖在所有的工业化国家都上升到一个令人担忧的程度，并且 可能在未来的十年影响高达50％的人群。肥胖影响患者的健康，对心血管、 肌肉骨骼和胃肠道系统有不良影响。
肥胖与脂质代谢障碍有关，反过来，又受生物化学和激素分布的影响， 包括葡萄糖、胰岛素抗性、血脂异常和植物神经介质。
在年轻时出现超重/肥胖状态是激活病程的高度显著的危险因素，在成 人年龄会促进代谢综合征、2型糖尿病和成人肥胖的发展。许多代谢、心 血管和肿瘤障碍似乎是与胰岛素抗性和炎性细胞因子的产生密切相关的。 因此，首要的是通过有效的手段应对肥胖，包括与饮食和生活方式的改变 相结合，在减肥和保持阶段支撑身体。
肥胖发病机理中涉及的一些酶体系的特异性抑制剂已被确定，特别是 微生物来源的胰脂肪酶抑制剂(奥利司他(Orlistat))和血清素再摄取抑制 剂，例如利莫那班(rimonabant)和西布曲明(sibutramine)。然而，所述药物 的副作用使得它们只能在严重情况下仅由一小部分人群使用，它们的使用 对于最年轻的患者而言是特别不适合的。
WO 2008107184公开了用于治疗肥胖的包含洋蓟(Cynara scolymus)和 菜豆(Phaseolus vulgaris)提取物的组合物。
然而，仍然需要更加有效的替代疗法，其在肥胖的治疗中更容易管理。
发明描述
现已发现，药用植物提取物的组合通过燃烧聚集在储备器官中的脂肪 使得体重减少。根据本发明的组合包含菜豆、洋蓟、葡萄(Vitis vinifera)、 狭叶紫锥菊(Echinacea angustifolia)和任选的人参(Panax ginseng)的提取 物。
因此，一般而言，本发明涉及包含所述提取物的药物或营养组合物， 用于预防和治疗的肥胖和超重，特别是年轻人群。
根据本发明的组合物包含α-葡糖苷酶和/或α-淀粉酶抑制剂、胃和胰脂 肪酶抑制剂、抗自由基化合物、抗炎剂以及能够增加能量消耗的化合物。 因此，根据本发明的组合物降低了饮食中存在的葡萄糖和脂质的吸收和转 运，并且刺激能量代谢。
特别是，菜豆提取物针对α-淀粉酶(即破坏淀粉的一种酶)具有抑制活 性，从而促进葡萄糖的吸收。该提取物能调节食欲，因为它由于植物血凝 素的存在增加了饱腹感，所述的植物血凝素结合肠细胞的刷状缘膜，从而 刺激胆囊收缩素(CCK)和胰高血糖素样肽的释放[Carai M.A M.Brit.J.of  Nutr.3；1-7,2011]。
洋蓟提取物具有高含量的咖啡酰奎尼酸(caffeoylquinic acid)，已知其 能抑制葡萄糖的转运，从而抑制其在胃肠道中的吸收。低葡萄糖吸收是防 止餐后血糖峰值的一个关键参数。
葡萄籽提取物对α-葡糖苷酶和胰脂肪酶有抑制性能。所述酶的调节是 控制肥胖的一个极其重要的方面。特别是，抑制胰脂肪酶(即水解肠道内脂 质和促进其吸收的酶)对于肥胖的控制是必不可少的。葡萄籽提取物抑制脂 蛋白脂酶(LPL)，将脂质释放到血浆，从而有助于降低脂质的吸收和改善 血液脂质的分布。该活性与富含脂肪的进餐后通常出现的抗自由基活性有 协同，促进血管内皮细胞良好状态的保持并且随之减少心血管疾病和代谢 性疾病的风险[Moreno D.A.,Nutrition,19；876-879,2003]。
紫锥菊属物种(Echinacea spp.)的亲脂性提取物，优选狭叶紫锥菊，含 有烷基酰胺，其活性是抑制促炎性细胞因子(IL-6和IL-8)的释放。超重/肥 胖常伴有普遍的炎性状态，其中炎性细胞因子促成显著诱导称为代谢综合 症的状态。
紫锥菊烷基酰胺由于其亲脂性和快速吸收，可协同提高洋蓟和葡萄提 取物内所含其它化合物的抗炎活性。
人参(或西洋参(Panax quinquefolium)或含有相同活性物质的其它物种) 是已知的“适应原”，即一种有利于修饰体内许多应激状态的植物。人参 皂苷，被认为是所述提取物中的主要活性物质，其通过减少脂肪的吸收和 改善血脂分布来抑制胰脂肪酶。人参皂苷也是特定蛋白(UCP-2)的诱导剂， 所述的特定蛋白(UCP-2)增加具有产热活性的能量消耗，是肉毒碱棕榈酰转 移酶的诱导剂，所述的肉毒碱棕榈酰转移酶具有抗脂肪形成作用，并且刺 激具有食欲减退作用的神经肽Y拮抗剂的合成。
人参也刺激肝脏中的蛋白质合成，其可以改善在堆积区的脂蛋白比率 [Seung-Hwang K.,Pharm.Res.,48；511-513,2003]。
所述提取物是已知的并且可在市场上购买。洋蓟提取物在例如WO 2007/006391中公开，菜豆提取物的制备在WO 2007071334中公开，紫锥 菊属提取物的制备在EP1539203中描述，以及葡萄提取物的制备在 US5484594中公开。
特别优选的是具有含量为300μg/mg的α-淀粉酶抑制剂和值为10000 U/mg的凝集素的菜豆提取物；具有含量范围为20至70％、优选35％的咖 啡酰奎尼酸的洋蓟提取物；以及具有7％的人参皂苷含量(通过HPLC测定) 的人参提取物。
考虑到它们的高耐受性，各种提取物的单位剂量可以在宽范围内变化。 在任何情况下，下面的列表表示典型的剂量范围，其可以根据提取物中活 性成分的含量、具体的施用形式和预期获得的治疗目的来调整(例如起动剂 量和维持剂量)：
-菜豆：50至200mg，优选100mg
-洋蓟：50至200mg；
-狭叶紫锥菊：10至50mg；
-葡萄：100至250mg；
-人参：20至50mg。
特别优选的组合物包含：
·100mg具有含量为300μg/mg的α-淀粉酶抑制剂和值为10000U/mg 的凝集素的菜豆提取物。
·40mg具有含量为7％的人参皂苷(通过HPLC测定)的人参提取物， 以及50至200mg、优选100mg具有含量为20％至70％、优选35％的咖 啡酰奎尼酸的洋蓟提取物；
·25mg狭叶紫锥菊提取物；
·200mg葡萄籽(pips)。
该制剂还包含常规赋形剂，和任选的小茴香(Foeniculum vulgara)或蜜 蜂花(Melissa officinalis)的亲脂性提取物，其中后者能减少过量产气诱导的 胀气和痉挛。
该制剂通常一天施用一次或两次，优选一天两次。如果存在人参，该 产品将优选在白天施用，以避免对睡眠产生不利影响。
根据本发明的组合物，除了降低餐后血糖水平外，还引起了日常全身 血糖水平的惊人减少。所得血中胰岛素水平能有利地影响糖脂代谢，这是 控制超重的一个先决条件。根据本发明的组合物还会导致高脂血个体和用 降胆固醇药物治疗后HDL胆固醇水平低于正常的个体的HDL胆固醇意料 不到的增加。特别是，观察到总胆固醇和LDL胆固醇降低约20％，以及 HDL胆固醇显著增加超过20％。在患者的总胆固醇水平范围为220至280 mg/dl的病例研究中，所述增加随时间是恒定的，并且似乎比目前传统草 药制剂所报道的更为显著。
根据本发明的组合物对儿童和成人的整个代谢分布都有作用，并且特 别适合于治疗肥胖、超重、代谢综合征和2型糖尿病，特别是妇女。
根据本发明的组合物中组分的不同活性修饰了脂肪和碳水化合物的吸 收、血糖和血脂的水平、脂肪在组织中的聚集、饱腹感和心理刺激，其结 合提供了有效解决肥胖治疗问题、特别是在青少年中的方法。
此外，提取物的保护活性减弱了适时可能会导致循环装置永久损坏的 氧化和炎性过程。最后，根据本发明的制剂具有对若干因素协同作用的优 点，而不是对单一的生物靶标进行攻击作用，从而避免了导致大多数常规 治疗失败的主要身体和神经系统副作用。
根据一个优选的方面，根据本发明的组合物被配制为胶囊剂、单剂量 小药囊、常规或胃保护的片剂，以促进局部活性，同时使消化功能保持在 胃的水平不变。
根据进一步的方面，根据本发明的组合物可以与具有有益或补充活性 的其它物质一起施用。在儿科药物中，优选小药囊制剂，因为它们容易施 用，而胶囊剂或片剂将用于成人和学龄儿童。
根据本发明的组合物将根据常规方法配制，例如在“Remington’s  Pharmaceutical Handbook”，Mack Publishing Co.，N.Y.，USA中所描 述的那些。特别是，根据本发明的组合物将通过常规的植物成分制剂技术 来配制，需要特别注意的是要避免与赋形剂和胶囊基质相互作用。口服制 剂的实例有片剂、锭剂、软和硬明胶胶囊剂和纤维素胶囊剂。
下面列出的实施例进一步说明了本发明。
实施例1-片剂
提取物：

实施例2-片剂
提取物：

实施例3
进行非随机的开放标签临床试验来评估结合实施例1和实施例2的活 性。将两种片剂在主餐时施用(1用于中餐和2用于晚餐)于10名年轻人(12 至16岁)的组，使用身体质量指数(BMI)为26至30，并且没有伴随障碍作 为选择标准。
设置5组(第1组：200mg洋蓟和100mg菜豆，第2组：100mg人参， 第3组：25mg狭叶紫锥菊，第4组：200mg葡萄，第5组：如上所述的 实施例1和实施例2)，并且将单独的提取物与上述实施例进行比较，在治 疗前和治疗1个月后评价血胆固醇、血甘油三酯、血糖和BMI值。
表1

表2

以上报道的数据清楚地表明，在1个月的治疗后，餐后和空腹血糖水 平显著降低，脂质和体重特征(身体质量指数)改善。在所有治疗的个体中 观察到食欲降低，这对于保持所达到的平衡非常重要。