用于治疗乳腺增生和乳腺肿瘤的药物组合物.pdf

本发明涉及一种用于治疗乳腺增生和乳腺肿瘤的药物组合物，其由下述重量配比原料制备而得，香附45份、瓜蒌45份、穿山甲40份、杜仲40份、茯苓35份、白芷35份、莪术35份、没药30份、三棱30份、牡丹皮30份、川芎25份、乳香25份、当归25份、鱼腥草25份、蒲公英25份、旋复花20份、连翘20份、红花18份、藿香18份、菟丝子18份、藤黄15份、白芍15份、丹参15份、紫草15份、王不留行12份、桃仁8份、五倍子8份、三七5份、甘草5份。本发明的药物组合物标本兼治、对人体无毒无害、无副作用、价格低廉，制作简便，具有广阔的应用前景。

权利要求书
1.   一种用于治疗乳腺增生和乳腺肿瘤的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物由下述重量配比的原料制备而得，
瓜蒌45份、香附45份、穿山甲40份、杜仲40份、茯苓35份、
白芷35份、莪术35份、没药30份、三棱30份、牡丹皮30份、
川芎25份、乳香25份、当归25份、鱼腥草25份、蒲公英25份、
旋复花20份、连翘20份、红花18份、藿香18份、菟丝子18份、
藤黄15份、白芍15份、丹参15份、紫草15份、王不留行12份、
桃仁8份、五倍子8份、三七5份、甘草2份。

2.  权利要求1所述用药物组合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
1）按照重量配比称取各原料，备用；
2）取香附、杜仲、茯苓、没药、牡丹皮、乳香、蒲公英、连翘、红花、白芍、紫草、桃仁、甘草，混合均匀，加5倍重量的水武火煮沸，然后文火煎煮1小时，过滤收集滤液和滤渣；往滤渣中添加水，以没过滤渣为准，武火煮沸，然后文火煎煮1小时，过滤收集滤液；合并上述两次滤液，冷却后，浓缩成密度为1.2g/ml的浸膏；80℃烘干后，粉碎成粉末，即为复合物A；
3）取剩余原料混合，加入相对于混合物5倍重量75%的乙醇，回流提取2次，每次1小时，提取液合并，浓缩至密度为1.2g/mL的清膏，80℃烘干，粉碎制备得到复合物B；
4) 将复合物A和复合物B混合搅拌均匀即得。

3.  权利要求1－2所述药物组合物用于乳腺疾病的药物用途。

说明书用于治疗乳腺增生和乳腺肿瘤的药物组合物
技术领域
  本发明属于医药技术领域，具体的涉及一种用于治疗乳腺增生和乳腺肿瘤的药物组合物。
背景技术
乳腺疾病是危害妇女健康的主要疾病之一，轻者乳腺增生长期疼痛，重者甚至发展为乳腺肿瘤，严重影响妇女身心健康。乳腺增生病又称乳腺结构不良，纤维囊性乳腺病，是一种综合多种临床病症的疾病，包括乳腺组织增生症(乳痛症)、乳腺腺病、乳腺囊性增生症等，乳腺增生病是中青年妇女的常见病、多发病，其发病率居乳腺疾病首位，约占60％～70％。主要表现为乳房胀痛和乳房结块，并多随月经周期或情志改变而变化。发病年龄可为任何成年女性，其中30-40岁高发，育龄女性的发病率为40％，占乳腺病的2/3，近些年呈明显上升趋势。乳腺增生患者的癌变率约为普通人群的1.5-2倍，其中非典型增生为5倍，因此该病严重影响女性健康，防治受到国家、社会、学术界的关注。
乳腺增生本质上是一种生理增生与复旧不全造成的乳腺正常结构的紊乱，临床以乳房肿块和乳房疼痛为主要特征，症状一般常于经前期加重、行经后减轻。近年来该病发病率呈逐年上升趋势，并具有低龄化倾向。本病恶变的危险性较正常妇女增加2-4倍，临床症状和体征有时易与乳腺增生相混。该病发作时，患者因乳房肿块疼痛而焦虑不安，工作和生活受到严重影响，故积极地对该病给予早期治疗，无论在治疗疾病本身，还是在防治癌变方面，均具有非常重要的意义。
现代医学对该病的病因和发病机理目前尚不十分明了，多数学者认为该病与内分泌功能失调和精神因素有关，黄体酮分泌减少和雌激素相对增多是该病发生的重要原因。药物治疗以激素类制剂为主，虽然近期效果好，可明显缓解症状，但疗效不稳定，停药后易复发，长期应用可干扰人体激素间的平衡，引起月经紊乱、第二性征改变等副作用，并有增加癌变的风险，故一般不宜作为常规用药，仅在症状严重时考虑应用。手术疗法适用于重度增生有恶变倾向的患者，但易造成形体损伤，且极易复发。内服药物疗效也多不理想。目前尚无治疗该病的特效药物。
祖国医学认为该病属于中医“乳廦”、“乳痞”、“乳中结核”范畴，其发病与情志、劳累、饮食、体质等多方面因素有关，病机关键在于气滞血瘀、痰湿凝结，同时与肝脾肾等脏腑及冲任二脉关系密切。中医通过辩证施治治疗本病由来已久，临床积累的治疗方法和治疗手段较多，除乳廦消片、乳疾灵颗粒、乳块消片等系列中成药外，还有大量的单方、验方、针灸、按摩、火罐、磁药护胸等。实践证明，中医疗法效果显著，副作用少，与西药合用还可减毒增效、降低复发率。
现有技术在乳腺增生的治疗中，西药副作用堪忧，中药较为常用，但能有效缓解疼痛的中成药品种极少，疗效不甚理想。鉴于该病治疗药物的市场需求很大，极有必要开发新的疗效确切的中成药制剂，为临床医生提供更多的用药选择。运用中药缓解乳腺疼痛和结节是目前临床上应用广泛的治疗方法，中药外治法可以将中药直接施于患处，通过透皮吸收，药力直达病所，从而提高生物利用度。目前，治疗乳腺增生的药物很多，但由于种种原因，其使用和疗效并不尽人意，因此探索更安全有效的治疗药物便显得极为迫切。

发明内容  

本发明要解决的技术问题为提供一种减轻病患者痛苦、更有效治疗对乳腺增生和乳腺肿瘤（良性肿瘤）有治疗作用的纯中药制剂，本发明在传统医学的基础上结合多年临床经验，通过对传统中药的研究，并结合辩证论证，多方收集疏肝散结、理气宽胸、调经止痛的天然中药，采用现代加工方法精心研制而成。本发明对组份药品的各有效成分科学配伍，是一种见效快、无毒副作用、效果持续久的中药组合物，且标本兼治，有效率高。
在中药治疗中，外用药和内服药相比因其更方便，更安全，且免去了中药苦口之弊，更易为患者所接受。由于乳房属体表器官，位置表浅，药物外敷既可发挥中药的治疗作用，又可直达病所，同时药效也可循乳房所经足厥阴肝、足少阴肾二经由经络传至脏腑，以调节脏腑气血阴阳，扶正祛邪，从而治愈疾病。药物经皮肤吸收，极少通过肝脏，也不经过消化道，可避免肝脏及各种消化酶消化液对药物成分的分解破坏，从而使药物保持更多的有效成分，更好地发挥治疗作用；也避免了因药物对胃肠的刺激而产生的一些不良反应。因此，中药敷贴法可以弥补药物内治的不足。且操作简便，患者依从性好，具有独特的临床实用价值。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
一种用于治疗乳腺增生和乳腺肿瘤的药物组合物，其由下述重量配比原料制备而得，
瓜蒌45份、香附45份、穿山甲40份、杜仲40份、茯苓35份、
白芷35份、莪术35份、没药30份、三棱30份、牡丹皮30份、
川芎25份、乳香25份、当归25份、鱼腥草25份、蒲公英25份、
旋复花20份、连翘20份、红花18份、藿香18份、菟丝子18份、
藤黄15份、白芍15份、丹参15份、紫草15份、王不留行12份、
桃仁8份、五倍子8份、三七5份、甘草2份。
所述药物组合物的制备方法如下：
1)称取各原料药，备用；
2）取香附、杜仲、茯苓、没药、牡丹皮、乳香、蒲公英、连翘、红花、白芍、紫草、桃仁、甘草混合均匀，加5倍重量的水武火煮沸，然后文火煎煮1小时，过滤收集滤液和滤渣；往滤渣中添加水，以没过滤渣为准，武火煮沸，然后文火煎煮1小时，过滤收集滤液；合并上述两次滤液，冷却后，浓缩成密度为1.2g/ml的浸膏；80℃烘干后，粉碎成粉末，即为复合物A；
3）取剩余成分加入相对于混合物5倍重量75%（v/v）的乙醇，回流提取2次，每次1小时，提取液合并，浓缩至密度为1.2g/ml的清膏，80℃烘干，粉碎制备复合物B；
4) 将复合物A和复合物B混合搅拌均匀得到活性组分，将活性组分按照常规工艺制成外用制剂。
优选地，所述外用制剂为凝胶剂。
所述凝胶剂的制备方法为：将活性组分添加凝胶基质、保湿剂等搅拌使溶解，使充分溶胀，搅拌均匀制备凝胶剂。
本发明以中医理论为依据，采用上述的有效药物相互配合组方，理气、散结、调摄冲任相配，调摄冲任治其本，理气散结治其标，共收肝肾同治、攻补兼施、标本兼顾之效。全方寒热并用，攻补兼施，使攻而不过，补而不腻，寒热平调而不伤胃气，可长期使用，为治疗乳腺增生病肝郁痰凝证的有效方剂。
根据上述内容，在不脱离本发明基本技术思想前提下，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，显然还可以作出其他多种形式的修改、替换和变更。

具体实施方式
实施例1
一种用于治疗乳腺增生和乳腺肿瘤的药物组合物，其由下述重量配比原料制备而得，
瓜蒌45份、香附45份、穿山甲40份、杜仲40份、茯苓35份、
白芷35份、莪术35份、没药30份、三棱30份、牡丹皮30份、
川芎25份、乳香25份、当归25份、鱼腥草25份、蒲公英25份、
旋复花20份、连翘20份、红花18份、藿香18份、菟丝子18份、
藤黄15份、白芍15份、丹参15份、紫草15份、王不留行12份、
桃仁8份、五倍子8份、三七5份、甘草2份。
所述外用制剂的制备方法如下：
1)称取各原料药，备用；
2）取香附、杜仲、茯苓、没药、牡丹皮、乳香、蒲公英、连翘、红花、白芍、紫草、桃仁、甘草混合均匀，加5倍重量的水武火煮沸，然后文火煎煮1小时，过滤收集滤液和滤渣；往滤渣中添加水，以没过滤渣为准，武火煮沸，然后文火煎煮1小时，过滤收集滤液；合并上述两次滤液，冷却后，浓缩成密度为1.2g/ml的浸膏；80℃烘干后，粉碎成粉末，即为复合物A；
3）取剩余成分加入相对于混合物5倍重量75%的乙醇，回流提取2次，每次1小时，提取液合并，浓缩至密度为1.2g/ml的清膏，80℃烘干，粉碎制备复合物B；
4) 将复合物A和复合物B混合搅拌均匀得到活性组分，将活性组分、甘油、水以及明胶按照1：2：3：1的质量比例制成凝胶剂。

实施例2
毒理研究
1急性毒性试验：
将20只家兔随机分为2组，每组10只，雌雄各半，用10％硫化钠给家兔背部脱毛，去毛面积约150cm2。破损皮肤的制作采用消毒铁锉划破(以渗血为度)，去毛后分别涂敷本发明活性组分、凝胶剂于脱毛区并用无刺激性胶布加以固定，每只动物分笼饲养，给药24小时后1、24、48、72小时至第七日，每日观察并记录动物的体重、皮毛、光泽、饮食、眼和粘膜的变化，呼吸中枢、神经系统、四肢活动和死亡情况，并于七日后处死家兔，解剖观察其心、肝、脾、肺、肾等脏器的变化。
结果：本发明制备外用制剂对破损皮肤家兔的行为、 活动、饮食、皮毛光泽、呼吸中枢、神经系统和体重无任何不良影响，无一家兔死亡。七日后处死家兔，解剖观察其心、肝、脾、肺、肾等主要脏器未见异常。 因此本发明的外用制剂在破损皮肤上对家兔均未引起急性毒性反应。
2长期毒性 对大鼠口服给药进行为期6个月的慢性毒性试验，总体试验结果表明耐受性良好。
3 功能试验表明，本发明所述外用制剂对二甲苯所致小鼠验证模型具备抗炎作用，对小鼠热板镇痛作用和对照药物黄连上清片组无显著性差异。

实施例3
临床资料
选自具有完整资料的住院病人共128例。随机分为治疗组63例，对照组65例。治疗组年龄为35-55岁，平均年龄42.5岁，对照组年龄在38-54岁，平均年龄42.1岁，年龄无统计学显著差异(p＞0.05)，两组患者性别、年龄、病程等一般资料无显著性差异，具有可比性。
诊断依据：
中医诊断标准：
1)多数在乳房外上象限有一扁平肿块，扪之有豆粒大小韧硬结节，可有触痛。肿块边界欠清，与周围组织不粘连.；
2)乳房可有胀痛，每随喜怒而消长，常在月经前加重，月经后缓解；
3)钼钯X线乳房摄片、冷光源强光照射、液晶热图像等检查有助诊断。必要时作组织病理学检查，冲任失调症候辨证标准：多见于中年妇女。乳房肿块月经前加重，经后缓减。伴有腰酸乏力，神疲倦怠，月经先后失调，量少色淡，或经闭。舌淡，苔白，脉沉细。
西医诊断标准
1)好发于35-55岁中青年妇女。
2)症状：乳房有轻重不同程度的胀痛、刺痛、牵拉痛或隐痛，可累及一侧或双侧乳房，疼痛呈周期性，随月经周期或情绪变化而改变。有的疼痛无规律与月经周期不相关，或有些无疼痛。
3)体征：一侧或两侧乳房可触及单个或多个大小不等、形态不规则、质韧、边界不清肿块，有压痛。好发于外上象限，也可分散于整个乳房乳房。肿块呈颗粒状、结节状、条索状或片状，大小不一，软硬不等，边界不清，与皮肤不粘连。
4)乳头溢液：自行溢液或在触按某乳管系统时，可致乳头溢液，多为白色或黄绿色，或呈浆液状。
5)乳腺彩超超检查：乳腺组织增厚，弥漫分布，大小不等，液性暗区，呈圆形或椭圆形，囊壁光滑，透气声好，囊之间的间质回声增强。
6)乳腺钼钯X线摄片：可见乳腺呈现较均匀密度增高阴影，可在一个象限或多个象限出现。
7)病理诊断：典型的乳腺囊性增生性病理改变。
纳入病例标准：
(1)年龄35-55岁，女性；(2)符合中、西医诊断标准及证候辨证标准；(3)3个月内未进行药物治疗；(4)签署临床观察“知情同意书”。
治疗方法：治疗组采用本发明实施例1制备的药物组合物，将制剂涂敷于患处，并辅以 TDP 照射，每次 40～60 分钟，每天 1～2 次，15 天为1个疗程，每个疗程后休息3天，治疗2个月，经期均停药，对照组给予乳癖散结胶囊联合三苯氧胺口服治疗，乳癖散结胶囊4粒/次，3 次/d ；三苯氧胺片 10 mg/ 次，2 次/d，经期停服，治疗2 个月。
疼痛分级与评分：①乳房疼痛 0 级：无触压痛，无自发痛记 6 分；乳房疼痛 1级，触压痛，无自发痛记 12 分；②乳房疼痛 2 级：自发痛，以经前为主，成阵发性记18分；③乳房疼痛 3 级：自发痛，呈持续性，不影响生活记24 分；④ 乳房疼痛4 级： 自发痛，呈持续性，放射至腋下，肩背部，影响生活记30 分。
肿块分级与评分：① 1 级：质软如正常腺体记 3 分；②2级：质韧如鼻尖记6 分；③ 3 级：质硬如额记9 分。
肿块范围分级与评分( 1个乳房象限按 1. 5 分计)：①1 级：肿块分布范围局限于1 ～ 2 个乳房象限记 3 分；②2 级：肿块分布范围局限于3 ～ 4 个乳房象限记6 分；③3 级：肿块分布范围局限于 5 ～ 6 个乳房象限记9 分； ④4 级：肿块分布范围局限于7 ～ 8 个乳房象限记 12 分。
肿块大小( 最大肿块直径) 分级与评分：①1 级：肿块最大直径≤ 2cm 记 3分；②2 级：肿块最大直径 2. 1 ～ 5cm 记 6 分；③3 级：肿块最大直径＞ 5cm 记9 分。
疗效判断标准：①治愈：改善率≥ 90% ；②显效：改善率70% ～ 89% ；③有效：改善率30% ～ 69%；④无效：改善率＜ 30% 。治疗前后积分改善率=( 治疗前总积分－治疗后总积分) / 治疗前后总积分×100% 。统计学处理：采用 X2 检验及组间 t 检验，结果如下：
表1两组治愈率对照表

经卡方检验，两组有效率比较，差异有非常显著性（P<0.01）
实施例4
典型病例
陈某，52岁，患者体检发现乳房肿块，无明显疼痛，亦无周期性变化，活动度差。经医院诊断为右侧乳腺肿瘤，患者形体消瘦，心悸气短，面色晦暗，倦怠乏力，腰膝酸软。因不欲接受手术治疗，转中医医治。症见经事紊乱，经前乳房胀痛，乳房肿块坚硬，舌质淡，苔薄白，脉弦细。给予本发明实施例1制备的药物制剂1个月，患者经前乳房胀痛有所减轻，睡眠变好。继续给予本发明中药组合物1个月，患者经前乳房胀痛消失，月经周期正常，乳房肿块较前缩小。继续使用本发明中药组合物1个疗程，乳房肿块消失，诸症皆除，医院检查无异样。随访1年，身体良好。

本发明采用的上述各中药互作配伍，能发挥其协同治病作用，所用中药原料各成分之间具有药效相互交织相互促进和协调效能，经临床验证，对乳腺增生有很好的治疗效果，本申请人多年的医疗实践中，治愈的病例数目众多，均取得良好的效果，而且成本低廉，减轻患者的负担。
本申请的治疗乳腺增生和乳腺肿瘤的中药药物成本低廉，疗效显著，具有广阔的应用前景。