苄达赖氨酸滴眼液及制备方法.pdf

一种苄达赖氨酸滴眼液及制备方法，滴眼液处方为每1000ml滴眼液中含苄达赖氨酸5.0g、增稠剂0.1～3g、缓冲剂0.01～1g、等渗剂2～15g，防腐剂0.1～2g，稳定剂0.001～0.5g，L-赖氨酸0.01～10g，其余为注射用水。所做的改良是：增稠剂为透明质酸或海藻酸钠；等渗剂为氯化钠、氯化钾、甘露醇、山梨醇、丙二醇、甘油、葡萄糖中的一种或多种；防腐剂为羟苯乙酯或过硼酸钠；稳定剂为依地酸二钠或维生素C。制备方法为：注射用水，加热，搅拌加入增稠剂，再将苄达赖氨酸、L-赖氨酸、等渗剂、防腐剂、稳定剂加入到上述溶液中，搅拌溶解；冷却至室温；补注射用水至全量；本发明的积极效果是降低了滴眼液的刺激性；增加了眼睛的水润性，具有成膜的能力，提高生物利用度。

权利要求书
1.  一种苄达赖氨酸滴眼液，由活性成分苄达赖氨酸及辅料组成，每1000ml滴眼液中含苄达赖氨酸 5.0g、增稠剂0.1～3g、缓冲剂0.01～1g、等渗剂2～15g、防腐剂0.1～2g、稳定剂0.001～0.5g、L-赖氨酸0.01～10g；其中的缓冲剂为磷酸二氢钠与磷酸氢二钠的混合；其特征是：增稠剂用透明质酸或海藻酸钠，防腐剂用羟苯乙酯或过硼酸钠，稳定剂用依地酸二钠或维生素C，等渗剂用氯化钠、氯化钾、甘露醇、山梨醇、丙二醇、甘油、葡萄糖中的一种或多种。

2.  一种制备权利要求1苄达赖氨酸滴眼液的方法，其制备步骤如下：
（1）取处方约70%的注射用水，加热至85～95℃，至搅拌下加入增稠剂，使其充分溶胀至澄清溶液；
（2）另取处方量的苄达赖氨酸、L-赖氨酸、等渗剂、防腐剂、稳定剂加入到上述溶液中，搅拌溶解；
（3）将步骤（2）所得溶液搅拌下冷却至室温；
（4）经步骤（3）的溶液再补加注射用水稀释至全量；
（5）中间体检验合格后通过0.22μm微孔滤膜过滤；
（6）无菌灌装于滴眼液瓶中，即得。

说明书苄达赖氨酸滴眼液及制备方法
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及苄达赖氨酸滴眼液的组方及制备方法。
背景技术
苄达赖氨酸(BendazacLysine,BDZL)首先由Angelini制药集团于1983年在意大利上市，在1990年Balfeeur和Clissold综述了各国的研究结果，肯定了苄达赖氨酸的抗白内障作用。苄达赖氨酸对晶状体AR有抑制作用，可以抑制眼睛中AR的活性，达到预防或治疗白内障的目的。
文献报道，苄达赖氨酸不诱发体内、外染色体损伤；未发现口服苄达赖氨酸对孕鼠健康和子鼠胚胎发育产生影响，也没用发现子鼠骨骼、外观及内脏畸形。在大剂量（900mg/kg）下口服对大鼠呼吸、血压、心率变化，未发现明显影响，对小鼠神经系统反应性也没有明显变化。由以上结果可看出，苄达赖氨酸在治疗剂量范围内未见明显毒副作用。
专利CN100263628C、CN200610105166.5及CN200510094583.X等专利都详细描述了苄达赖氨酸滴眼液的制备方法，但其所述的处方中没有充分考虑到其对眼睛对刺激作用。而且多数专利添加了硫柳汞钠作为防腐剂，根据国内原研市售制剂莎普爱思说明书，滴眼液中防腐剂为硫柳汞钠。
硫柳汞钠是广泛用于皮肤伤口消毒、眼鼻粘膜炎症、手术前皮肤消毒及尿道灌洗，还用作生物制剂、药物制剂和角膜接触镜溶液中的防腐剂。作为疫苗制剂、滴眼剂、滴鼻剂和角膜接触镜溶液中的防腐剂，其安全性受到质疑。有报道指出，使用本品作为防腐剂对疫苗可引起严重不良反应，通常会伴有红斑、丘疹或疱疹症状。因此美国和欧洲对权威管理机构均建议中疫苗制剂中的使用应逐渐被淘汰。有积累性作用的危险。而且硫柳汞在日光下易分解，作为防腐剂时易与塑料瓶有反应，其稀溶液不耐热，在碱性时不稳定。
最常用增稠剂为羟丙基甲基纤维素，具有良好的增稠能力，应用广泛，但对于眼部用的增稠剂，应选择对人体更有益的辅料。
专利CN201310446810.5详细记述了苄达赖氨酸滴眼液的制备方法，所用pH调节剂为NaOH/HCL，其步骤为：
（1）取处方约80%的注射用水，加热至85～100℃，至搅拌下加入增粘剂，85～100℃搅拌30min ；
（2）另取处方量的苄达赖氨酸、赖氨酸或其可药用盐、苯扎氯胺、硼酸、稳定剂、螯合剂、渗透压调节剂加入到上述溶液中，搅拌溶解；
（3）上述溶液搅拌下冷却至室温；
（4）再补加注射用水稀释至全量；
（5）调节pH至7.2～7.4；
（6）中间体检验合格后通过0.22μm微孔滤膜过滤；
（7）无菌灌装于滴眼液瓶中，即得。
发明内容
本发明的目的是提供一种苄达赖氨酸滴眼液，用于治疗白内障，克服现有的以苄达赖氨酸为活性成分的白内障治疗药存在的上述不足。
本发明的另一个目的是提供一种苄达赖氨酸滴眼液的制备方法，使其得以工业化生产，满足社会需求。
本发明的苄达赖氨酸滴眼液处方组成为：
每1000ml滴眼液中含苄达赖氨酸 5.0g，增稠剂0.1～3g，缓冲剂0.02～2g，等渗剂4～15g，防腐剂0.1～2g，稳定剂0.01～0.1g，L-赖氨酸0.01～5g。其余为注射用水。其中的缓冲剂为磷酸二氢钠与磷酸氢二钠的混合。所做的改良是：增稠剂为透明质酸或海藻酸钠；等渗剂为氯化钠、氯化钾、甘露醇、山梨醇、丙二醇、甘油、葡萄糖中的一种或多种；防腐剂为羟苯乙酯或过硼酸钠；稳定剂为依地酸二钠或维生素C；降低刺激性物质为L-赖氨酸。
一种苄达赖氨酸滴眼液的制备方法，其步骤为：
（1）取处方约80%的注射用水，加热至85～100℃，至搅拌下加入增稠剂，使其充分溶胀至澄清溶液 ；
（2）另取处方量的苄达赖氨酸、L-赖氨酸、等渗剂、防腐剂、稳定剂加入到上述溶液中，搅拌溶解；
（3）上述溶液搅拌下冷却至室温；
（4）再补加注射用水稀释至全量；
（5）中间体检验合格后通过0.22μm微孔滤膜过滤；
（6）无菌灌装于滴眼液瓶中，即得。
本发明的积极效果是找到了新的抑菌剂代替硫柳汞钠，减去了硫柳汞钠潜在危害性；选取透明质酸作为增稠剂，不仅增加了粘稠度，而且它还是肌肤水嫩的重要基础物质，本身是人体的一种成分，有特殊的保水作用。进而增加了眼睛的水润性，可以延长滴眼液至眼表面、泪膜或其他部位的保留时间，进而提高生物利用度。海藻酸钠是一种天然多糖，具有药物制剂辅料所需的稳定性、溶解性、粘性和安全性。具有成膜的能力，将其用于滴眼剂可以很好的提高药物的利用度。本发明中加入了L-赖氨酸，降低了滴眼液的刺激性。pH对眼睛也有一定对刺激性，正常泪液pH在7.2~7.4之间，因此，该滴眼液应与人眼具有相近的pH，利用磷酸盐缓冲溶液调节pH值，减少再次操作的麻烦。
以下为本发明苄达赖氨酸滴眼液的稳定性、抑菌效力及刺激性试验：
1）加速稳定性试验
按《化学药物稳定性研究技术指导原则》要求，对本公司自制三批样品进行加速试验研究。供试品分别在40℃±2℃、RH20%±5℃条件下进行6个月加速试验，在试验期间第0、1、2、3、6个月取样检测考察指标，结果与0月样品比较。结果表明，三批样品经过半年的稳定性考察，其外观性状、pH值、渗透压、可见异物、含量测定、有关物质等的测定结果均符合标准要求。
2）抑菌效力试验
按《中国药典》2010年版二部“抑菌效力检查法指导原则”的要求，对本发明的处方进行抑菌效能试验。加入抑菌剂，结果显示7天菌数下降1.251g，14天菌数下降1.483g，28天菌数下降2.034g，与初始值比，7天、14天、28天菌数未增加。产品质量稳定。
3）刺激性试验
与市售参比制剂（莎普爱思）进行对比研究，对家兔眼采用连续给药3天，以考察苄达赖氨酸滴眼液局部应用后产生刺激性程度。
选取眼部检查无损伤的合格家兔6只，随机平均分为两组，采用动物同体左右侧自身对比法，一组左眼滴入苄达赖氨酸滴眼液0.1ml，另一组左眼滴入参比制剂0.1ml（每天给药3次，间隔4小时，连续给药3天），右眼均滴入生理盐水0.1ml作为对照。每天给药前及给药后用放大镜肉眼观察角膜、虹膜、结膜、上下眼睑是否有刺激性，并对刺激性进行评分。末次给药后24h将动物用乙醚麻醉，滴入1%荧光素钠在裂隙灯下观察有无刺激性。
试验结果表明，本发明的苄达赖氨酸滴眼液的眼刺激性显著低于市售参比制剂。
具体实施方式
实施例1：
（1）处方1包括苄达赖氨酸5.0g，透明质酸0.1g，磷酸二氢钠0.02g，磷酸氢二钠0.6g，氯化钠4g，过硼酸钠0.1g，依地酸二钠0.01g， L-赖氨酸0.01g，然后加注射用水定容至1000ml。
（2）制备工艺：取处方约800ml的注射用水，加热至85℃～100℃，在搅拌下加入透明质酸，使其充分分散溶胀至澄清溶液；另取处方量的苄达赖氨酸、过硼酸钠、L-赖氨酸、氯化钠、依地酸二钠、磷酸二氢钠及磷酸氢二钠加入到上述溶液中，搅拌溶解，在搅拌下冷却至室温；补加注射用水至全量；中间体检验合格后通过0.22μm微孔滤膜过滤；在无菌灌装于滴眼液瓶中，即得。
实施例2：
（1）处方2 包括苄达赖氨酸5.0g，透明质酸0.8g，磷酸二氢钠0.08g，磷酸氢二钠 1.0g，葡萄糖10 g，羟苯乙酯0.6g，维生素C 0.05 g， L-赖氨酸1g，然后加注射用水定容至1000ml。
（2）制备工艺：取处方约800ml的注射用水，加热至85℃～100℃，在搅拌下加入透明质酸，使其充分分散溶胀至澄清溶液；另取处方量的苄达赖氨酸、羟苯乙酯、L-赖氨酸、葡萄糖、维生素C、磷酸二氢钠及磷酸氢二钠加入到上述溶液中，搅拌溶解，在搅拌下冷却至室温；补加注射用水至全量；中间体检验合格后通过0.22μm微孔滤膜过滤；在无菌灌装于滴眼液瓶中，即得。
实施例3：
（1）处方3包括苄达赖氨酸5.0g，海藻酸钠3g，磷酸二氢钠0.1g，磷酸氢二钠2.0g，甘油15g，过硼酸钠2g，维生素C 0.1g，L-赖氨酸5g，然后加注射用水定容至1000ml
（2）制备工艺：取处方约800ml的注射用水，加热至85℃～100℃，在搅拌下加入海藻酸钠，使其充分分散溶胀至澄清溶液；另取处方量的苄达赖氨酸、过硼酸钠、L-赖氨酸、甘油、维生素C、磷酸二氢钠及磷酸氢二钠加入到上述溶液中，搅拌溶解，在搅拌下冷却至室温；补加注射用水至全量；中间体检验合格后通过0.22μm微孔滤膜过滤；在无菌灌装于滴眼液瓶中，即得。