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1、(10)申请公布号 CN 104353078 A (43)申请公布日 2015.02.18 CN 104353078 A (21)申请号 201410682795.9 (22)申请日 2014.11.24 A61K 45/06(2006.01) A61K 31/05(2006.01) A61K 31/5025(2006.01) A61P 23/00(2006.01) (71)申请人 王寿世 地址 266000 山东省青岛市崂山区劲松七路 228 号 14 号楼 1-601 (72)发明人 王寿世 宋婷婷 杨诚 (54) 发明名称 一种麻醉用药物组合物 (57) 摘要 本发明涉及一麻醉用药物组合。
2、物， 其可以安 全地应用于患者尤其是糖尿病患者的全身麻醉， 高效安全， 而不会产生循环抑制的副作用。 所述药 物活性成分由异丙酚和 GABAA受体拮抗剂组成， 使用本领域常规技术手段制成静脉注射剂。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 5 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书5页 (10)申请公布号 CN 104353078 A CN 104353078 A 1/1 页 2 1. 一种麻醉用药物组合物， 其特征在于由药物活性成分和药学上可接受的载体组成， 所述药物活性成分为异丙酚和 GABAA 受体拮抗剂。 2. 根据权利要求 。
3、1 所述的药物组合物， 其特征在于所述药物组合物用于给予糖尿病患 者， 提供麻醉作用。 3. 根据权利要求 1-2 之一所述的药物组合物， 其特征在于所述活性成分为异丙酚和 GABAA 受体拮抗剂的重量比为 1 ： 0.05-30， 进一步优选为 1 ： 0.1-10。 4. 根据权利要求 3 所述的药物组合物， 其特征在于所述活性成分为异丙酚和 GABAA 受 体拮抗剂的重量比最优选为 1 ： 0.2。 5. 根据权利要求 1-4 任意一项所述的药物组合物， 其特征在于所述 GABAA 受体拮抗剂 优选 7- 叔丁基 -3-(2,5- 二氟苯基 )-6-(1- 甲基 -1H-1,2,4- 三。
4、唑 -5- 基甲氧基 )1,2,4 三唑并 4,3-b 哒嗪。 6. 根据权利要求 1-5 任意一项所述的药物组合物， 其特征在于所述组合物制成静脉注 射剂， 更优选制成静脉注射用脂肪乳剂。 7. 根据权利要求 6 所述的药物组合物， 其特征在于制备所述静脉注射剂的药学上可接 受的载体包括精制大豆油、 精制蛋黄卵磷脂、 甘油和注射用水。 权 利 要 求 书 CN 104353078 A 2 1/5 页 3 一种麻醉用药物组合物 技术领域 0001 本发明属于医药技术领域， 具体涉及一种麻醉用药物组合物。 背景技术 0002 颈动脉窦压力感受器反射 (CSR) 是最重要的即时性血压稳定机制， 对。
5、动脉血压的 稳定起到了快速调节的作用， 以负反馈方式缓冲血压波动， 维持动脉血压的相对稳定。 0003 下丘脑室旁核 (paraventricular nucleus， PVN) 位于下丘脑的上端第三脑室两 侧， PVN 作为神经内分泌活动和自主神经功能的主要整合中枢， 在机体心血管活动的调节中 起着非常重要的作用。PVN 内的 GABA 能神经元可通过 GABAA 受体抑制 PVN 神经元的放电活 动， 通过突触联系影响孤束核神经元的放电活动， 进而对压力感受性反射活动起易化作用。 0004 GABA 是脑内重要的抑制性神经递质， 且在脑内各组织均有分布。研究表明， PVN 内 存在 GAB。
6、A 能神经元的分布， 可参与心、 肾交感神经活动的调节。GABAA 受体是 GABA 受体的 一种压型(又称作-氨基丁酸A型受体)是配体门控型离子通道， 有五个亚基(1， 2， 1， 2， 2)， 在 GABAA 受体被激活后， 受体重构可以选择性的让 Cl- 通过， 引起神经元的 超极化， 导致神经信号传递抑制。激动该受体可引起镇静、 催眠、 抗痉挛等作用， GABAA 受体 是全身麻醉药主要靶点之一， 现认为异丙酚能激动 GABAA 受体， 明显增强 GABAA 受体功能 , 使 Cl- 内流 , 降低突触传递效能及下一级神经元兴奋性从而发挥麻醉作用。 0005 异丙酚又名丙泊酚， 是临床。
7、麻醉中最常用的静脉全麻药， 突出的缺点循环抑制， 可产生与剂量相关的血压下降、 心率减慢， 原因是抑制自主神经功能， 减弱 CSR。目前认为 , 异丙酚镇痛机制主要与直接激动 GABAA 受体， 增加 Cl-通道开放几率及时效， 增强抑制性突 触后电位 , 增强阿片受体的活性、 抑制 NOS 活性 , 减少 NO 生成有关。此外有研究表明异丙 酚 可以抑制电压门控通道 Ca+电流， Ca+电流的内流可能是引起压力性感受器反射敏感性 的降低的原因之一。 0006 糖尿病可引起微血管病变， 加重心血管病风险， 增加心肌梗死率和心衰发生率， 心 衰病人有 20 -30并存糖尿病， 可导致自主神经功能。
8、损害， 而糖尿病自主神经功能损害 可导致患者压力感受性反射敏感性的下降。2 型糖尿病患者的压力感受器反射敏感性的时 域和频域指标均明显低于非糖尿病者， 认为 2 型糖尿病自主神经病变是决定压力感受器反 射敏感性受损的重要因素。有关机制与糖尿病患者在慢性缺血过程致 GABAA 受体数量上调 有关， 糖尿病引起微血管病变可引起组织， 特别是脑组织慢性缺血， 进而引起 GABAA 受体上 调。 因此， 在糖尿病人全身麻醉中使用异丙酚具有更大的危险性， 更容易引发循环抑制的不 良反应。 0007 异丙酚对糖尿病大鼠压力感受反射具有抑制作用， 且此作用具有浓度依赖性， 但 关于异丙酚对糖尿病大鼠室旁核细。
9、胞 GABAA 受体 Cl- 通道的作用研究至今尚未见报道， 亦 未见 CSR 与 GABAA 之间关系的研究。申请人通过建立糖尿病大鼠动物模型， 提取正常大鼠 及糖尿病大鼠下丘脑室旁核神经元细胞， 使用不同浓度异丙酚分别给予干预处理， 并使用 GABAA 受体阻断剂与异丙酚联合处理， 运用膜片钳技术来监测 Cl-电流， 研究异丙酚对糖尿 说 明 书 CN 104353078 A 3 2/5 页 4 病 CSR 可能的中枢的作用机制及与 GABAA 受体的关系。由此发现了一种可以安全应用于患 者尤其是糖尿病患者的麻醉用药物组合物。 发明内容 0008 本发明在于提供一种麻醉用药物组合物， 其可。
10、以安全地应用于患者尤其是糖尿病 患者的全身麻醉， 高效安全， 而不会产生循环抑制的副作用， 改善药物临床应用的安全性和 耐受性。 0009 具体地， 本发明提供的麻醉用药物组合物， 由药物活性成分和药学上可接受的 载体组成。所述药物活性成分由异丙酚和 GABAA 受体拮抗剂组成， 二者的重量比优选 1 ： 0.05-30， 进一步优选为 1 ： 0.1-10。在所述配比范围内异丙酚的呼吸抑制和循环抑制副作 用较低。二者的重量比最优选 1 ： 0.2， 该重量配比的麻醉剂， 具有最大的协同效应和最少的 不良反应发生率。 0010 为便于临床应用， 本发明药物组合物优选制成静脉注射剂， 更优选制 。
11、成脂肪乳 剂， 其药学上可接受的载体包括但不限于精制大豆油、 精制蛋黄卵磷脂、 甘油和注射用水 等。药学上可接受的载体的用量依照本领域常规制剂手段确定， 并制备成相应药物组合物 制剂。 0011 所 述 GABAA 受 体 拮 抗 剂 优 选 7- 叔 丁 基 -3-(2,5- 二 氟 苯 基 )-6-(1- 甲 基 -1H-1,2,4- 三唑 -5- 基甲氧基 )1,2,4 三唑并 4,3-b 哒嗪 ( 代号 ： L-838417)。经 过对比研究， 异丙酚与 GABAA 受体拮抗剂， 尤其是 7- 叔丁基 -3-(2,5- 二氟苯基 )-6-(1- 甲 基 -1H-1,2,4- 三唑 -5。
12、- 基甲氧基 )1,2,4 三唑并 4,3-b 哒嗪， 配伍使用， 联合用于患者 全身麻醉， 可以有效发挥麻醉作用， 并且可以避免异丙酚循环抑制的不良反应。 0012 本发明采用糖尿病大鼠模型和颈动脉窦隔离灌流模型， 使用异丙酚全身用药及与 GABAA 受体阻断剂 L-838417 联合用药， 发现可以有效降低异丙酚应用于糖尿病大鼠期间对 于 CSR 的影响。通过实验， 发明人发现这种 L-838417 与异丙酚联合应用， 协同增效， 降低 不良反应的作用， 来源于两者对于 GABAA 受体不同亚基 (1， 2， 1， 2， 2) 的作用。 发明人惊奇地发现， 异丙酚麻醉的药理作用和循环抑制的。
13、不良反应均与 GABAA 受体相关， 只是作用于不同的受体亚基。进而， 通过实验筛选和验证， 采用选择性 GABAA 受体拮抗剂 L-838417， 可以选择性作用于GABAA受体中与异丙酚副作用密切相关的GABAA受体亚基， 进 而拮抗降低异丙酚副作用， 而不会影响异丙酚正常的麻醉药理作用所涉及的受体亚基。 具体实施方式 0013 下面结合实施例进一步阐释本发明。应理解， 这些实施例仅用于说明本发明而不 用于限制本发明的范围。 0014 实施例 1 0015 复方异丙酚脂肪乳注射剂 0016 异丙酚 1 重量份 0017 L-838417 0.2 重量份 0018 药学可接受载体 余量。 0。
14、019 实施例 2 说 明 书 CN 104353078 A 4 3/5 页 5 0020 复方异丙酚脂肪乳注射剂 0021 异丙酚 1 重量份 0022 L-838417 1 重量份 0023 药学可接受载体 余量。 0024 实施例 3 0025 复方异丙酚脂肪乳注射剂 0026 异丙酚 1 重量份 0027 L-838417 2 重量份 0028 药学可接受载体 余量。 0029 实施例 4 静脉灌注异丙酚对糖尿病大鼠体循环的影响 0030 1、 实验对象与分组 ： 0031 健康雄性 SD 大鼠 24 只， 随机分为正常对照组 (N 组 )、 单独给予异丙酚麻醉注射 剂 ； 糖尿病组 。
15、(D 组 )、 单独给予异丙酚麻醉注射剂 ； GABAA 受体阻断剂糖尿病 1 组 (B1 组 )、 给予基于实施例 1 配伍的复方异丙酚注射剂 ； GABAA 受体阻断剂糖尿病 2 组 (B2 组 )、 给予 基于实施例 2 配伍的复方异丙酚注射剂 ； 每组 6 只。 0032 异丙酚单方和复方制剂的制剂载体相同， 异丙酚含量相同， 仅区别在于复方制剂 中进一步添加规定剂量的活性成分L-838417。 四个实验组给药时， 以异丙酚剂量计， 剂量相 同， 均为 2.5mg/kg。 0033 糖尿病大鼠模型 ： 选择健康雄性 SD 大鼠 (250-300g)， 清洁级， 腹腔注射链脲佐菌 素(s。
16、trepozotocin,STZ)55mg/Kg控制室温5， 照明周期为12/12h,自由进食水， 实验前适 应环境 5 天。实验大鼠禁食 12h 后按照 55mg/kg 一次性腹腔注射 STZ 溶液来制备糖尿病大 鼠模型 ,72h 后剪尾尖采血测定血糖 , 以后每周测血糖 , 血糖持续 16.7mmol/L 为成功制 备的糖尿病大鼠模型， 饲养 6-8 周使用。 0034 2、 实验方法 ： 0035 在大鼠左侧腹股沟区分离股动脉， 钝性分离出 2cm 左右的长度， 远心端用 1# 丝线 结扎， 待动脉充盈充分， 血管略变粗后， 用血管夹夹闭近心端， 用眼科剪与动脉呈 30夹角 朝近心端剪一。
17、斜口， 插入预先充满肝素的 24# 导管， 松开血管夹， 将导管连接 P 300 型 生理压力传感器， 并将传感器连接至 BL-420 生物机能实验系统以监测平均动脉压 (mean arterial pressure,MAP)。 0036 测定 MAP、 HR 基础值， 缓慢静推各实验组对应药物制剂， 推注时间 60s。 0037 监测指标 ： 注药后 1min、 3min、 5min、 10min 的 MAP、 HR。 0038 3、 结果 0039 说 明 书 CN 104353078 A 5 4/5 页 6 0040 * 与基础值比较具有统计学差异 (p0.05)， B2 组仅在实验后期显示出 MAP 和 HR 一定程度的下降 (p60s， 记录清醒时间。 0051 3、 结果 ： 0052 0053 经统计学处理， 三实验组之间在清醒时间和恢复正常时间无显著性差异 (p0.05)， 显示复方异丙酚制剂可以有效对大鼠实施麻醉。 说 明 书 CN 104353078 A 7 。