一种奥司他韦中间体的新制备方法.pdf

上传人：罗明

文档编号：5175245

上传时间：2018-12-23

格式：PDF

页数：12

大小：1.40MB

《一种奥司他韦中间体的新制备方法.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《一种奥司他韦中间体的新制备方法.pdf（12页完整版）》请在专利查询网上搜索。

1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201410641021.1 (22)申请日 2014.11.13 C07C 323/61(2006.01) C07C 319/20(2006.01) (71)申请人广东东阳光药业有限公司地址 523808 广东省东莞市松山湖北部工业园工业北路 1 号 (72)发明人拉吉夫库马尔沙玛李英姿 (74)专利代理机构北京品源专利代理有限公司 11332 代理人巩克栋杨晞 (54) 发明名称一种奥司他韦中间体的新制备方法 (57) 摘要本发明提供了一种新的制备下式 ( ) 所示的奥司他韦的中间体 ( ) 的方法，从文献报。

2、道的已知中间体 ( ) 出发，经关键步 lossen 重排反应构建手性乙酰氨基得到文献已知的奥司他韦中间体结构，避免了使用操作较为危险的叠氮化钠，同时保持了较高的反应收率。该方法具有操作安全、简便，原料便宜、易得的优点。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请权利要求书3页说明书8页 (10)申请公布号 CN 104447451 A (43)申请公布日 2015.03.25 CN 104447451 A 1/3 页 2 1. 一种奥司他韦中间体的新制备方法，其包括以下步骤： (1) 将结构式所示的化合物溶解在醇类溶剂中，加。

3、酸室温水解得到结构式所示化合物： (2) 将结构式所示化合物溶于溶剂中，降温至205，加入氯甲酸乙酯、有机胺反应，再在室温下加入羟胺试剂反应，得到结构式所示化合物： (3) 将结构式所示化合物溶于溶剂中，加入酰化试剂，室温反应制备得到结构式所示化合物： (4) 将结构式所示化合物溶解在四氢呋喃中，加入有机胺和水，加热回流反应后，向体系中加入醋酸酐，继续反应得到结构式所示化合物： 2. 根据权利要求 1 所述的合成方法，步骤 (1) 所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇 , 所述酸为盐酸、醋酸、三氟乙酸、硫酸的一种或几种。权利要求书 CN。

4、 104447451 A 2 2/3 页 3 3. 根据权利要求 1 所述的合成方法，步骤 (2) 所述溶剂选自：二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、丙酮、甲苯，所述羟胺试剂为羟胺、盐酸羟胺的水溶液或者醇溶液，所述有机胺为三乙胺、 DBU、 DIPEA、 DMAP、 N- 甲基吗啡啉；其中，所述醇溶剂选自：甲醇、乙醇、甘油。 4. 根据权利要求 1 所述的合成方法，步骤 (3) 所述溶剂选自：二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、丙酮、甲苯，所述酰化试剂选自：醋酐、乙酰氯、二氯亚砜， 2,4- 二硝基氯苯。 5. 根。

5、据权利要求 1 所述的合成方法，步骤 (4) 所述有机胺选自： DBU， DIPEA， TEA。 6. 根据权利要求 1 所述的合成方法，其特征在于步骤 (2)、步骤 (3) 和步骤 (4) 的反应可以不经分离纯化，一锅进行。 7. 结构式所示化合物的制备方法，包括：将结构式所示化合物溶于溶剂中，降温至205，加入氯甲酸乙酯、有机胺反应，再加入羟胺试剂室温下反应，得到结构式所示化合物： 8. 根据权利要求 7，所述溶剂选自：二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、丙酮、甲苯；所述醇溶剂选自：甲醇、乙醇、甘油；所述羟胺试剂为羟胺。

6、、盐酸羟胺、其水溶液或者醇溶液。 9. 结构式所示化合物的制备方法，包括：将结构式所示化合物溶于溶剂中，加入酰化试剂，室温反应制备得到结构式所示化合物： 10. 根据权利要求 9，所述溶剂选自：二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、丙酮、甲苯；所述酰化试剂选自：醋酐、乙酰氯、二氯亚砜， 2,4- 二硝基氯苯。 11. 式 (IV) 所示化合物和式 (VI) 所示化合物：权利要求书 CN 104447451 A 3 3/3 页 4 权利要求书 CN 104447451 A 4 1/8 页 5 一种奥司他韦中间体的新制备方法技。

7、术领域 0001 本发明涉及化合物合成领域，具体涉及一种奥司他韦中间体的新制备方法。背景技术 0002 奥司他韦的分子式为 C16H28N2O4, 化学名为： (3R,4R,5S)-4- 乙酰胺 -5- 胺基 -3-(1- 丙氧乙酯 )-1- 环己烯 -1- 羧酸乙酯，结构式如下： 0003 0004 由美国 Gilead 公司和瑞士 Roche( 罗氏 ) 公司联合研制开发，以其磷酸盐形式成药，商品名为达菲， 1999 年在瑞士上市， 2002 年获准在中国上市，是目前公认的抗禽流感最为有效的药物，也是国家战略储备药物。因此它的合成非常重要。。

8、 0005 美国Gilead公司和瑞士Roche公司联合研发的合成路线以莽草酸为原料(Angew. Chem.Int.Ed.2006,45,7330)，其合成路线如下：即先从莽草酸出发，经过酯化、缩酮保护、甲磺酰化、缩酮交换、选择性还原，分子内成环生成环氧中间体，再从环氧中间体经叠氮开环、氨基乙酰化和叠氮还原，总共经 11 步， 20的总收率得到奥司他韦。该方法的缺点是使用了较不安全的叠氮化钠和含有叠氮化钠的中间体，同时原料莽草酸源自中药提取，产地仅限中国及东南亚地区，来源有限，无法满足大规模需求。尽管 Roche 公司后来对该合成路线进行了许多改进，。

9、但是总收率仍然无法显著提高，成本较高，难以应对紧急条件下的大规模需求，所以，发展新的、高效的奥司他韦合成方法迫在眉睫。 0006 说明书 CN 104447451 A 5 2/8 页 6 0007 2009年， Hayashi等(Angew.Chem.Int.Ed.2009， 48， 1304)报道了一条简洁而高效的合成方法，他们仅仅通过三次 “一锅法” 先后实现了不对称有机小分子催化的奥司他韦六碳环骨架的构建以及对骨架上基团的改造，总路线只需要一次柱层析，最终以近 57的收率合成得到奥司他韦，创造了迄今为止奥司他韦合成的最高总收率，具有潜在的工业化前景。 0。

10、008 说明书 CN 104447451 A 6 3/8 页 7 0009 但是，该路线中同样使用了较不安全的叠氮化钠，因此，以安全、简洁、高效的方法替代上述危险性较高的叠氮化钠的使用，是进一步实现该路线工业化的保证。发明内容 0010 术语定义 0011 “式所示化合物” 为 (3S,4R,5R)-4- 叔丁基 -1- 乙基 -5- 硝基 -3-( 戊烷 -3- 羟基 )-2-(p- 甲苯基硫 ) 环己烷 -1,4- 二羰基酸酯。 0012 “式所示化合物” 为 (1R,2S,6R)-4-( 乙氧基羰基 )-6- 硝基 -2-( 戊烷 -3- 基氧代 )-3-(p- 。

11、甲苯基硫代 ) 环己基甲酸。 0013 “式所示化合物”为 (3S,4R,5R)- 乙基 4-( 羟氨基甲酰基 )-5- 硝基 -3-( 戊烷 -3- 基氧代 )-2-(p- 甲苯基硫代 ) 环己基碳酸酯。 0014 “式所示化合物” 为 (3S,4R,5R)- 乙基 4-( 乙酰氧氨基甲酰基 )-5- 硝基 -3- 戊烷 -3- 基氧代 )-2-(p- 甲苯基硫代 ) 环己基碳酸酯。 0015 本发明要解决的技术问题是提供原料易得、路线短、操作简便、反应条件温和的合成奥司他韦的新方法。 0016 为解决该技术问题，本发明采用的技术方案为： 0017 一种奥司他韦中间体，式。

12、(VI) 所示化合物的合成方法，包括如下步骤： 0018 说明书 CN 104447451 A 7 4/8 页 8 0019 (1) 酸水解反应 0020 将式所示化合物溶于醇类溶剂中，在酸性条件下室温水解得到结构式所示化合物： 0021 0022 (2) 羟胺化反应 0023 将式所示化合物溶于溶剂中，降温至205，加入氯甲酸乙酯、有机胺反应，再在室温下加入羟胺试剂反应，得到结构式所示化合物： 0024 0025 (3) 乙酰化反应 0026 将式所示化合物用溶剂溶解后，加入酰化试剂，室温反应制备得到结构式所示化合物： 0027 0028 (4)Lossen。

13、重排乙酰化反应 0029 将式所示化合物溶解在四氢呋喃中，加入有机胺和水，加热回流反应后，向体系中加入乙酸酐，继续反应得到结构式所示化合物： 0030 说明书 CN 104447451 A 8 5/8 页 9 0031 式 II 所示化合物按照 Angew.Chem.Int.Ed.2009， 48， 1304，公开的方法制备。 0032 步骤 1) 所述的酸为盐酸、醋酸、硫酸、三氟乙酸等； 0033 所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇等。 0034 步骤 2) 所述溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、丙酮、甲苯等。

14、； 0035 所述羟胺试剂为羟胺、盐酸羟胺的水溶液或者醇溶液，其中，所述醇溶剂选自：甲醇、乙醇、甘油等； 0036 所述有机胺为三乙胺、 DBU、 DIPEA、 DMAP、 N- 甲基吗啡啉。 0037 步骤 3) 所述溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、丙酮、甲苯等； 0038 所述酰化试剂为醋酐、乙酰氯、二氯亚砜， 2,4- 二硝基氯苯等。 0039 步骤 4) 所述有机胺选自： DBU， DIPEA， TEA。 0040 其中， t-Bu 为叔丁基， Ac 为乙酰基， NO2为硝基， DBU 为 1,8- 二氮杂二环十一碳 -7- 烯。 0。

15、041 在一个实施方案中，所述的羟胺化反应、乙酰化反应、 Lossen 重排 - 乙酰化反应可以一锅进行，其具体步骤为： 0042 (1) 酸水解反应 0043 将式所示化合物在酸性条件下室温水解得到结构式所示化合物： 0044 0045 (2) 羟胺化、乙酰化、 Lossen 重排 - 乙酰化一锅法反应 0046 将式所示化合物溶于卤代烃溶剂中，降温至205，加入氯甲酸乙酯、有机胺反应结束后，再加入羟胺试剂室温反应，待原料转化完后，向体系中加入酰化试剂，反应完毕后，减压浓缩，将粗产物溶解在四氢呋喃中，加入有机胺和水，加热回流反应后，向体系中加入醋酸。

16、酐，继续反应得到结构式所示化合物。 0047 本发明还提供了式 (IV) 所示化合物和式 (VI) 所示化合物 0048 说明书 CN 104447451 A 9 6/8 页 10 0049 本发明总产率分别以一锅法反应条件下结构式 III 和结构式 VI 所示的化合物收率进行计算，总产率可以达到： 79。 0050 本发明从文献已有化合物中间体结构式所示化合物出发，经过水解、羟胺化、乙酰化、 lossen 重排 - 乙酰化，共四步简单的反应操作，合成了抗禽流感药物奥司他韦中间体，其中，羟胺化、乙酰化、 lossen 重排 - 乙酰化可以一锅进行。 0051 本。

17、发明所使用的奥司他韦中间体的制备方法，有效避免了使用危险性较高的叠氮化钠，采用一锅法操作简便，使得该路线的工业化具有更大的可行性和前景；改进后的整条路线所用试剂廉价易得、操作简单，是一种简单、高效、环保的奥司他韦合成路线。具体实施方式 0052 实施例 1 0053 式所示化合物的制备 0054 0055 在 50mL 的反应瓶中加入式 II 所示的化合物 (510.0mg， 1.0mmol) 和甲醇 10mL 溶解，加入 2mL 2mol/L 盐酸，室温搅拌，反应约 6 小时后， TLC 跟踪反应至结构式所示的化合物原料消失后停止反应，旋转蒸发除去溶剂，。

18、得到基本上纯净的结构式所示化合物，收率 98。 0056 实施例 2 0057 式所示化合物的制备 0058 说明书 CN 104447451 A 10 7/8 页 11 0059 式III所示化合物(453mg， 1.0mmol)用20mL二氯甲烷溶解，降温至0，加入氯甲酸乙酯 (109mg， 1.0mmol) 和三乙胺 (202mg， 2.5mmol) 反应半小时后逐渐升至室温反应 1 小时，旋转蒸发除去溶剂，加入羟胺盐酸盐(104mg， 1.5mmol)和甲醇20mL，室温搅拌，反应约4 小时后停止反应，旋转蒸发除去溶剂，向体系中加入约30mL水，分出有机相。

19、，加入5mL 1N的稀盐酸，二氯甲烷 (20mL3) 萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发除去溶剂得到的基本上纯净的式所示化合物，收率 92。 0060 1HNMR(400MHz,CDCl3)8.02(s,1H),7.38(d,J8.0Hz,2H),7.07(d,J8.0Hz,2H ),4.70-4.80(m,1H),4.05-4.17(m,1H),4.02(t,J3.2Hz,1H),3.85-3.97(m,1H),3.74(m, 1H),3.52(m,1H),3.13(quintet,J4.8Hz,1H),2.76(dt,J13.2,3.6Hz,1H),2.68(dt,。

20、J 13.2,3.6Hz,1H),2.31(s,3H),2.28(q,J 13.2Hz,1H),2.09(br,1H),1.28-1.48(m ,2H),1.21(t,J 7.2Hz,3H),1.03-1.18(m,2H),0.76(t,J 7.2Hz,3H),0.63(t,J 7.2Hz,3H) ； 0061 HRMS(ESI)491.1831(M+Na)+。 0062 实施例 3 0063 式所示化合物的制备 0064 0065 将式 IV 所示化合物 (454mg， 1.0mmol) 溶于 10mL 二氯甲烷中，再加入三乙胺 (166L， 1.2mmol)，醋酸酐 4mL，室温反应。

21、约半小时后停止反应，旋转蒸发得基本上纯净的式所示化合物，收率 99。 0066 1HNMR(400MHz,CDCl3)7.38(d,J8.0Hz,2H),7.07(d,J8.0Hz,2H),4.70-4.80 (m,1H),4.05-4.17(m,1H),4.02(t,J 3.2Hz,1H),3.86-3.98(m,1H),3.75(m,1H),3.54(m ,1H),3.17(quintet,J 4.8Hz,1H),2.76(dt,J 13.2,3.6Hz,1H),2.68(dt,J 13.2,3 .6Hz,1H),2.31(s,3H),2.28(q,J 13.2Hz,1H),2.17。

22、(s,3H),1.28-1.48(m,2H),1.23(t,J 7.2Hz,3H),1.03-1.18(m,2H),0.76(t,J 7.2Hz,3H),0.63(t,J 7.2Hz,3H) ； 0067 HRMS(ESI)533.1937(M+Na)+。说明书 CN 104447451 A 11 8/8 页 12 0068 实施例 4 0069 式所示化合物的制备 0070 0071 式 V 所示化合物 (510mg， 1.0mmol) 用 THF(20mL) 溶解，加入 DBU(183mg， 1.2mmol) 和水(18mg,1mmol)加热回流反应3小时，停止反应，冷却至室温。

23、，加入乙酸酐2mL，室温反应 1 小时，旋转蒸发除去有机溶剂，得到式所示的化合物，收率 86。 0072 实施例 5 0073 式所示化合物的制备 0074 0075 式 III 所示化合物用 10mL 二氯甲烷溶解，降温至 0，加入氯甲酸乙酯 (131mg， 1.2mmol) 和三乙胺 (242mg， 3.0mmol) 反应半小时后逐渐升至室温反应 1 小时，旋转蒸发除去溶剂，加入羟胺盐酸盐 (104mg， 1.5mmol) 和甲醇 20mL，室温反应约 4 小时后，向体系中加入醋酸酐 4mL，室温反应约半小时后停止反应，旋转蒸发得粗产物，粗产物用 THF(20mL) 溶解，加入 DBU(183mg,1.2mmol) 和水 (18mg,1mmol)，加热回流反应 3 小时，停止反应，冷却至室温，加入醋酸酐 2mL，室温反应 1 小时，旋转蒸发除去溶剂和试剂，加入 30mL 乙酸乙酯重新溶解，分别用 10mL1mol/L 盐酸、饱和氯化钠各洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得到基本上纯净的式所示化合物，收率 79。说明书 CN 104447451 A 12 。

摘要
申请专利号：	CN201410641021.1	申请日：	2014.11.13
公开号：	CN104447451A	公开日：	2015.03.25
当前法律状态：	授权	有效性：	有权
法律详情：	授权\|\|\|实质审查的生效IPC(主分类):C07C323/61申请日:20141113\|\|\|公开
IPC分类号：	C07C323/61; C07C319/20	主分类号：	C07C323/61
申请人：	广东东阳光药业有限公司
发明人：	拉吉夫·库马尔·沙玛; 李英姿
地址：	523808广东省东莞市松山湖北部工业园工业北路1号
优先权：
专利代理机构：	北京品源专利代理有限公司11332	代理人：	巩克栋; 杨晞
PDF完整版下载：	PDF下载

内容摘要

本发明提供了一种新的制备下式(Ⅰ)所示的奥司他韦的中间体(Ⅵ)的方法，从文献报道的已知中间体(Ⅱ)出发，经关键步lossen重排反应构建手性乙酰氨基得到文献已知的奥司他韦中间体结构，避免了使用操作较为危险的叠氮化钠，同时保持了较高的反应收率。该方法具有操作安全、简便，原料便宜、易得的优点。

权利要求书

权利要求书
1.  一种奥司他韦中间体的新制备方法，其包括以下步骤：
(1)将结构式Ⅱ所示的化合物溶解在醇类溶剂中，加酸室温水解得到结构式Ⅲ所示化合物：

(2)将结构式Ⅲ所示化合物溶于溶剂中，降温至‐20‐5℃，加入氯甲酸乙酯、有机胺反应，再在室温下加入羟胺试剂反应，得到结构式Ⅳ所示化合物：

(3)将结构式Ⅳ所示化合物溶于溶剂中，加入酰化试剂，室温反应制备得到结构式Ⅴ所示化合物：

(4)将结构式Ⅴ所示化合物溶解在四氢呋喃中，加入有机胺和水，加热回流反应后，向体系中加入醋酸酐，继续反应得到结构式Ⅵ所示化合物：

2.  根据权利要求1所述的合成方法，步骤(1)所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇,所述酸为盐酸、醋酸、三氟乙酸、硫酸的一种或几种。

3.  根据权利要求1所述的合成方法，步骤(2)所述溶剂选自：二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、丙酮、甲苯，所述羟胺试剂为羟胺、盐酸羟胺的水溶液或者醇溶液，所述有机胺为三乙胺、DBU、DIPEA、DMAP、N-甲基吗啡啉；其中，所述醇溶剂选自：甲醇、乙醇、甘油。

4.  根据权利要求1所述的合成方法，步骤(3)所述溶剂选自：二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、丙酮、甲苯，所述酰化试剂选自：醋酐、乙酰氯、二氯亚砜，2,4-二硝基氯苯。

5.  根据权利要求1所述的合成方法，步骤(4)所述有机胺选自：DBU，DIPEA，TEA。

6.  根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤(2)、步骤(3)和步骤(4)的反应可以不经分离纯化，一锅进行。

7.  结构式Ⅳ所示化合物的制备方法，包括：将结构式Ⅲ所示化合物溶于溶剂中，降温至‐20‐5℃，加入氯甲酸乙酯、有机胺反应，再加入羟胺试剂室温下反应，得到结构式Ⅳ所示化合物：

8.  根据权利要求7，所述溶剂选自：二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、丙酮、甲苯；所述醇溶剂选自：甲醇、乙醇、甘油；所述羟胺试剂为羟胺、盐酸羟胺、其水溶液或者醇溶液。

9.  结构式Ⅴ所示化合物的制备方法，包括：将结构式Ⅳ所示化合物溶于溶剂中，加入酰化试剂，室温反应制备得到结构式Ⅴ所示化合物：

10.  根据权利要求9，所述溶剂选自：二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、丙酮、甲苯；所述酰化试剂选自：醋酐、乙酰氯、二氯亚砜，2,4-二硝基氯苯。

11.  式(IV)所示化合物和式(VI)所示化合物：

说明书

说明书一种奥司他韦中间体的新制备方法
技术领域
本发明涉及化合物合成领域，具体涉及一种奥司他韦中间体的新制备方法。
背景技术
奥司他韦的分子式为C16H28N2O4,化学名为：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺-5-胺基-3-(1-丙氧乙酯)-1-环己烯-1-羧酸乙酯，结构式如下：

由美国Gilead公司和瑞士Roche(罗氏)公司联合研制开发，以其磷酸盐形式成药，商品名为达菲，1999年在瑞士上市，2002年获准在中国上市，是目前公认的抗禽流感最为有效的药物，也是国家战略储备药物。因此它的合成非常重要。
美国Gilead公司和瑞士Roche公司联合研发的合成路线以莽草酸为原料(Angew.Chem.Int.Ed.2006,45,7330)，其合成路线如下：即先从莽草酸出发，经过酯化、缩酮保护、甲磺酰化、缩酮交换、选择性还原，分子内成环生成环氧中间体，再从环氧中间体经叠氮开环、氨基乙酰化和叠氮还原，总共经11步，20％的总收率得到奥司他韦。该方法的缺点是使用了较不安全的叠氮化钠和含有叠氮化钠的中间体，同时原料莽草酸源自中药提取，产地仅限中国及东南亚地区，来源有限，无法满足大规模需求。尽管Roche公司后来对该合成路线进行了许多改进，但是总收率仍然无法显著提高，成本较高，难以应对紧急条件下的大规模需求，所以，发展新的、高效的奥司他韦合成方法迫在眉睫。

2009年，Hayashi等(Angew.Chem.Int.Ed.2009，48，1304)报道了一条简洁而高效的合成方法，他们仅仅通过三次“一锅法”先后实现了不对称有机小分子催化的奥司他韦六碳环骨架的构建以及对骨架上基团的改造，总路线只需要一次柱层析，最终以近57％的收率合成得到奥司他韦，创造了迄今为止奥司他韦合成的最高总收率，具有潜在的工业化前景。

但是，该路线中同样使用了较不安全的叠氮化钠，因此，以安全、简洁、高效的方法替代上述危险性较高的叠氮化钠的使用，是进一步实现该路线工业化的保证。
发明内容
术语定义
“式Ⅱ所示化合物”为(3S,4R,5R)-4-叔丁基-1-乙基-5-硝基-3-(戊烷-3-羟基)-2-(p-甲苯基硫)环己烷-1,4-二羰基酸酯。
“式Ⅲ所示化合物”为(1R,2S,6R)-4-(乙氧基羰基)-6-硝基-2-(戊烷-3-基氧代)-3-(p-甲苯基硫代)环己基甲酸。
“式Ⅳ所示化合物”为(3S,4R,5R)-乙基4-(羟氨基甲酰基)-5-硝基-3-(戊烷-3-基氧代)-2-(p-甲苯基硫代)环己基碳酸酯。
“式Ⅴ所示化合物”为(3S,4R,5R)-乙基4-(乙酰氧氨基甲酰基)-5-硝基-3-戊烷-3-基氧代)-2-(p-甲苯基硫代)环己基碳酸酯。
本发明要解决的技术问题是提供原料易得、路线短、操作简便、反应条件温和的合成奥司他韦的新方法。
为解决该技术问题，本发明采用的技术方案为：
一种奥司他韦中间体，式(VI)所示化合物的合成方法，包括如下步骤：

(1)酸水解反应
将式Ⅱ所示化合物溶于醇类溶剂中，在酸性条件下室温水解得到结构式Ⅲ所示化合物：

(2)羟胺化反应
将式Ⅲ所示化合物溶于溶剂中，降温至‐20‐5℃，加入氯甲酸乙酯、有机胺反应，再在室温下加入羟胺试剂反应，得到结构式Ⅳ所示化合物：

(3)乙酰化反应
将式Ⅳ所示化合物用溶剂溶解后，加入酰化试剂，室温反应制备得到结构式Ⅴ所示化合物：

(4)Lossen重排‐乙酰化反应
将式Ⅴ所示化合物溶解在四氢呋喃中，加入有机胺和水，加热回流反应后，向体系中加入乙酸酐，继续反应得到结构式Ⅵ所示化合物：

式II所示化合物按照Angew.Chem.Int.Ed.2009，48，1304，公开的方法制备。
步骤1)所述的酸为盐酸、醋酸、硫酸、三氟乙酸等；
所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇等。
步骤2)所述溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、丙酮、甲苯等；
所述羟胺试剂为羟胺、盐酸羟胺的水溶液或者醇溶液，其中，所述醇溶剂选自：甲醇、乙醇、甘油等；
所述有机胺为三乙胺、DBU、DIPEA、DMAP、N-甲基吗啡啉。
步骤3)所述溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、丙酮、甲苯等；
所述酰化试剂为醋酐、乙酰氯、二氯亚砜，2,4-二硝基氯苯等。
步骤4)所述有机胺选自：DBU，DIPEA，TEA。
其中，t-Bu为叔丁基，Ac为乙酰基，NO2为硝基，DBU为1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯。
在一个实施方案中，所述的羟胺化反应、乙酰化反应、Lossen重排-乙酰化反应可以一锅进行，其具体步骤为：
(1)酸水解反应
将式Ⅱ所示化合物在酸性条件下室温水解得到结构式Ⅲ所示化合物：

(2)羟胺化、乙酰化、Lossen重排-乙酰化一锅法反应
将式Ⅲ所示化合物溶于卤代烃溶剂中，降温至‐20‐5℃，加入氯甲酸乙酯、有机胺反应结束后，再加入羟胺试剂室温反应，待原料转化完后，向体系中加入酰化试剂，反应完毕后，减压浓缩，将粗产物溶解在四氢呋喃中，加入有机胺和水，加热回流反应后，向体系中加入醋酸酐，继续反应得到结构式Ⅵ所示化合物。
本发明还提供了式(IV)所示化合物和式(VI)所示化合物

本发明总产率分别以一锅法反应条件下结构式III和结构式VI所示的化合物收率进行计算，总产率可以达到：79％。
本发明从文献已有化合物中间体结构式Ⅱ所示化合物出发，经过水解、羟胺化、乙酰化、lossen重排-乙酰化，共四步简单的反应操作，合成了抗禽流感药物奥司他韦中间体，其中，羟胺化、乙酰化、lossen重排-乙酰化可以一锅进行。
本发明所使用的奥司他韦中间体的制备方法，有效避免了使用危险性较高的叠氮化钠，采用一锅法操作简便，使得该路线的工业化具有更大的可行性和前景；改进后的整条路线所用试剂廉价易得、操作简单，是一种简单、高效、环保的奥司他韦合成路线。
具体实施方式
实施例1
式Ⅲ所示化合物的制备

在50mL的反应瓶中加入式II所示的化合物(510.0mg，1.0mmol)和甲醇10mL溶解，加入2mL 2mol/L盐酸，室温搅拌，反应约6小时后，TLC跟踪反应至结构式Ⅱ所示的化合物原料消失后停止反应，旋转蒸发除去溶剂，得到基本上纯净的结构式Ⅲ所示化合物，收率98％。
实施例2
式Ⅳ所示化合物的制备

式III所示化合物(453mg，1.0mmol)用20mL二氯甲烷溶解，降温至0℃，加入氯甲酸乙酯(109mg，1.0mmol)和三乙胺(202mg，2.5mmol)反应半小时后逐渐升至室温反应1小时，旋转蒸发除去溶剂，加入羟胺盐酸盐(104mg，1.5mmol)和甲醇20mL，室温搅拌，反应约4小时后停止反应，旋转蒸发除去溶剂，向体系中加入约30mL水，分出有机相，加入5mL 1N的稀盐酸，二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发除去溶剂得到的基本上纯净的式Ⅳ所示化合物，收率92％。
1HNMR(400MHz,CDCl3)8.02(s,1H),7.38(d,J＝8.0Hz,2H),7.07(d,J＝8.0Hz,2H),4.70-4.80(m,1H),4.05-4.17(m,1H),4.02(t,J＝3.2Hz,1H),3.85-3.97(m,1H),3.74(m,1H),3.52(m,1H),3.13(quintet,J＝4.8Hz,1H),2.76(dt,J＝13.2,3.6Hz,1H),2.68(dt,J＝13.2,3.6 Hz,1H),2.31(s,3H),2.28(q,J＝13.2Hz,1H),2.09(br,1H),1.28-1.48(m,2H),1.21(t,J＝7.2Hz,3H),1.03-1.18(m,2H),0.76(t,J＝7.2Hz,3H),0.63(t,J＝7.2Hz,3H)；
HRMS(ESI)491.1831[(M+Na)+]。
实施例3
式Ⅴ所示化合物的制备

将式IV所示化合物(454mg，1.0mmol)溶于10mL二氯甲烷中，再加入三乙胺(166μL，1.2mmol)，醋酸酐4mL，室温反应约半小时后停止反应，旋转蒸发得基本上纯净的式Ⅴ所示化合物，收率99％。
1HNMR(400MHz,CDCl3)7.38(d,J＝8.0Hz,2H),7.07(d,J＝8.0Hz,2H),4.70-4.80(m,1H),4.05-4.17(m,1H),4.02(t,J＝3.2Hz,1H),3.86-3.98(m,1H),3.75(m,1H),3.54(m,1H),3.17(quintet,J＝4.8Hz,1H),2.76(dt,J＝13.2,3.6Hz,1H),2.68(dt,J＝13.2,3.6Hz,1H),2.31(s,3H),2.28(q,J＝13.2Hz,1H),2.17(s,3H),1.28-1.48(m,2H),1.23(t,J＝7.2Hz,3H),1.03-1.18(m,2H),0.76(t,J＝7.2Hz,3H),0.63(t,J＝7.2Hz,3H)；
HRMS(ESI)533.1937[(M+Na)+]。
实施例4
式Ⅵ所示化合物的制备

式V所示化合物(510mg，1.0mmol)用THF(20mL)溶解，加入DBU(183mg，1.2mmol)和水(18mg,1mmol)加热回流反应3小时，停止反应，冷却至室温，加入乙酸酐2mL，室温反应1小时，旋转蒸发除去有机溶剂，得到式Ⅵ所示的化合物，收率86％。
实施例5
式Ⅵ所示化合物的制备

式III所示化合物用10mL二氯甲烷溶解，降温至0℃，加入氯甲酸乙酯(131mg，1.2mmol)和三乙胺(242mg，3.0mmol)反应半小时后逐渐升至室温反应1小时，旋转蒸发除去溶剂，加入羟胺盐酸盐(104mg，1.5mmol)和甲醇20mL，室温反应约4小时后，向体系中加入醋酸酐4mL，室温反应约半小时后停止反应，旋转蒸发得粗产物Ⅴ，粗产物Ⅴ用THF(20mL)溶解，加入DBU(183mg,1.2mmol)和水(18mg,1mmol)，加热回流反应3小时，停止反应，冷却至室温，加入醋酸酐2mL，室温反应1小时，旋转蒸发除去溶剂和试剂，加入30mL乙酸乙酯重新溶解，分别用10mL1mol/L盐酸、饱和氯化钠各洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得到基本上纯净的式Ⅵ所示化合物，收率79％。