一种用作麻醉剂的化合物.pdf

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1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201410710758.4 (22)申请日 2014.12.01 C07C 43/215(2006.01) C07C 41/34(2006.01) A61K 31/09(2006.01) A61P 23/00(2006.01) A61P 25/20(2006.01) A23L 1/29(2006.01) A61K 8/33(2006.01) A61Q 19/08(2006.01) A61Q 17/04(2006.01) A61Q 5/02(2006.01) (71)申请人 李飞燕 地址 408400 重庆市南川区河滨南路16号2 单元 。

2、6-2 (72)发明人 李飞燕 (54) 发明名称 一种用作麻醉剂的化合物 (57) 摘要 本 发 明 提 供 了 一 种 用 作 麻 醉 剂 的 化 合 物，其 以 下 述 结 构 式 所 示，其 可 作 为 镇 静 剂 / 安 眠 剂 和 用 于 麻 醉 的 用 途。 I。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书4页 (10)申请公布号 CN 104447229 A (43)申请公布日 2015.03.25 CN 104447229 A 1/1 页 2 1. 一种用作麻醉剂的化合物， 其特征在于其以下述结构式所示 ： I。。

3、 2. 权利要求 1 所述化合物的制备方法， 其特征在于包括下述步骤 ： (1) 取杜仲粉碎成粗粉 1000g， 加体积比为 5 30 倍的 45 95 体积 % 的乙醇 8000ml 提取 0.5 10 小时， 收集提取液， 过滤 ； (2) 取滤液回收乙醇至无醇味， 加水制成每 1ml 含 0.5g 生药的溶液 ； (3) 溶液通过 D 型大孔树脂柱吸附， 用乙醇水的混合液进行梯度洗脱， 流速按每小时 树脂体积的倍数计为 4.5BV/h， 洗脱液中乙醇浓度逐步由 5 体积 % 调整至 95 体积 %， 收集含 乙醇浓度在 30 体积 % 以上至 70 体积 % 以下的洗脱液， 弃去含乙醇浓。

4、度在 30 体积 % 至 70 体积 % 以外的洗脱液， 65以下减压回收溶剂并浓缩至在 60下相对密度为 1.10 1.20 的清膏， 用乙酸乙酯 : 石油醚 =( 体积比 ： 1:3) 重结晶得式 I 化合物。 3. 权利要求 1 所述化合物在制备麻醉剂方面的用途。 权 利 要 求 书 CN 104447229 A 2 1/4 页 3 一种用作麻醉剂的化合物 技术领域 0001 本发明涉及食品和医药化学领域。更尤其涉及一种可作为镇静剂 / 安眠剂和用于 麻醉的用途的化合物。 背景技术 0002 杜仲 ( 学名 ： Eucommia ulmoides)， 又名胶木， 为杜仲科植物。杜仲， 别。

5、名杜仲、 丝 楝树皮、 丝棉皮、 棉树皮、 胶树， 拉丁文名Eucommia ulmoides.为杜仲科植物杜仲 （Eucommia ulmoides Oliver） 的干燥树皮， 是中国名贵滋补药材。 以杜仲叶为原料的杜仲茶具补肝肾、 强筋骨、 降血压、 安胎等诸多功效。温肾补阳， 强身健体， 等功效。落叶乔木， 高达 20 米， 胸 径 50 厘米。树冠圆球形。小枝光滑， 具片状髓， 叶椭圆状卵形， 先端渐尖， 基部圆形或广楔 形， 叶缘具锯齿， 翅果狭长椭圆形， 扁平。 枝、 叶、 果、 皮断裂后均有白色丝状物， 无顶芽。 单叶 互生， 椭圆形， 长 714 厘米， 有锯齿， 羽状脉， 。

6、老叶表面网脉下陷， 无托叶。花单性， 花期 45 月， 雌雄异株， 无花被， 生于幼枝基部的苞叶内， 与叶同放或先叶开放。 翅果扁平， 长椭圆形， 顶端 2 裂， 种子一粒。果期 1011 月。树皮含杜仲胶 6 10%， 根皮约含 10 12%， 树叶含 杜仲胶 2%4 %。此外， 还含糖甙 0.142 毫克 %、 生物碱 0.066 毫克体 %、 果胶 6.5 毫克 %、 脂 肪 2.9 毫克 %、 树脂 1.76 毫克 %、 有机酸 0.25 毫克 %、 酮糖 ( 水解前 2.15 毫克 %、 水解后 3.5 毫克 %)、 维生素 C20.7 毫克 %、 另外。含有维生素 E， 维生素 B。

7、 及 - 胡萝卜素等， 还含有很 多人体必须的微量元素， 醛糖、 绿原酸。种子所含脂肪油的脂肪酸组成为亚麻酸 67.38%、 亚 油酸 9.97%、 油酸 15.81%、 硬脂酸 2.15%. 棕榈酸 4.68%。果实含胶量可达 27%， 易溶于乙醇、 丙酮等有机溶剂。许多学者对杜仲的化学成分进行了大量研究。经研究发现杜仲的皮、 叶、 枝条、 果实和花中含有的成分大致可分为以下几类 ： 木脂素类 (lignans) 杜仲膏 ： 包括松脂醇二葡萄糖苷 (pinoresinol diglucoside) 这一主要降压成分、 丁香脂醇二葡萄糖昔、 橄榄脂素、 吉尼波西狄克酸甲脂 (geniposid。

8、ic acid methylester)、 儿茶素 -(7， 8-b， c)-4-(3， 4- 二羟苯基 )-(3H) 吡喃糖、 儿茶 素 -(7， 8-b， c) -4-(3， 4- 二羟苯基 )-(3H) 吡喃糖等， 迄今为止， 从杜仲中已分离出 木脂素类化合物 27 种， 其中许多有效成分在抗肿瘤方面具有很好的活性。苯丙素类化合物 (penylpropanoids) ： 包括香豆酸 (coumaric)、 咖啡酸乙酯 (caffeic acid ethylester)、 绿原酸 (chlorogenic-acid) 、 松柏苷 (syringin)。迄今为止， 杜仲中发现苯丙素类化合 物。

9、有 11 种。环烯醚萜类 (iridoids) ： 杜仲醇 (encommiol)、 杜仲醇苷 (encommio-side)、 京尼平 (genipin)、 京尼平苷酸 (geniposidic acid)、 京尼平苷 (geniposide)、 桃叶珊瑚 苷 (aucubin)、 筋骨草苷 (ajugoside)、 哈帕苷丁酸酯 (harpagide acetate)、 雷扑妥苷 (reptoside)、 车叶草酸、 去乙酰车叶草酸、 10乙酰鸡屎藤苷、 表杜仲醇。 到目前为止， 从杜 仲中分离的环烯醚萜类化合物共15个。 黄酮类 ： 黄酮类化合物也是杜仲的主要有效成分之 一， 其含量的高。

10、低是判断杜仲生药及其产品质量的重要指标， 对杜仲黄酮类化合物的报道 多见于含量测定和分离提取工艺的研究。 经研究发现杜仲中所含黄酮类化合物主要为山奈 酚 (kaempferol)、 槲皮素 (quercetin)、 紫云英苷 (astragalin)、 陆地锦苷 (hirsutin)、 芦 说 明 书 CN 104447229 A 3 2/4 页 4 丁 (rutin)。 0003 本发明人惊奇地发现， 由杜仲提取的式 I 化合物， 可用作麻醉剂， 作为镇静剂 / 安 眠剂， 用于麻醉。 发明内容 0004 一方面， 本发明提供了一种式 I 化合物， 其以下述结构式表示 ： I。 0005 优。

11、选式 I 化合物用作麻醉剂， 其可作为镇静剂 / 安眠剂， 用于麻醉。 0006 本发明的第二个方面是式 I 化合物在制造用于麻醉剂药物中的用途。 0007 本发明的第三个方面是式 I 化合物在用作镇静剂 / 安眠剂的用途。 0008 本发明的第四个方面包括一种麻醉剂， 其中既可以仅含有式 I 化合物， 也可以同 时含有一种或多种载体或赋形剂。 0009 本发明的第五个方面涉及一种治疗组合物， 其中含有式 I 化合物和一种或多种药 用载体和 / 或赋形剂。组合物优选含有式 I 化合物。 0010 本发明的第六个方面涉及一种饮料或食品， 其中含有式 I 化合物。优选食品中含 有式 I 化合物。 。

12、0011 在本发明中， 式 I 的化合物进行治疗所需的剂量与许多因素有关， 包括具体应用、 所用化合物的性质、 进行治疗的疾病的状态、 给药方式和病人的状况。通常， 每个病人给药 的日剂量是 0.1mg-2g ； 典型的日剂量是 0.5mg-1g ； 优选 50mg-200mg。 0012 式 I 的化合物可以以常规方式和剂量使用。例如， 见 Goodman andGilman， 治疗的 药理学基础 (The Pharmacological Basis of Therapeutics， 1299)( 第 7 版， 1985)。所用 的具体剂量与进行治疗的疾病的状态、 受治疗者的状况、 给药途径。

13、以及其它如上所述的已 知因素有关。 0013 制备用于治疗所说的适应症的药物组合物， 是将式I的化合物(为方便起见， 下文 称为 “活性化合物” ) 与一种或多种本领域所熟知的可药用或可兽药用载体和 / 或赋形剂混 合。 0014 当然， 载体必须是药物可接受的， 也就是与制剂中的其它任何成份都相配伍， 并且 必须对受治疗者无害。载体或赋形剂可以是固体或液体， 或两者都是， 并且优选制成化合 物为一个单位剂量的制剂， 例如， 一种片剂， 其中可以含有 0.5 -59重量比的活性化合 物， 或高达 100重量比的活性化合物。本发明中的制剂可以含有一种或多种活性化合物， 可以使用任何熟知的药学技术。

14、来制备， 基本上包括将组分混合， 可选择地包括一种或多种 辅助成分。 0015 本发明中的制剂包括适于口服、 直肠、 眼内、 口腔(例如舌下)、 肠胃外(例如皮下、 肌内、 真皮内、 静脉内 ) 和透皮给药的制剂， 虽然在任何具体的病例中， 最适合的给药途径 与所治疗的疾病的特性和严重程度以及所用特定活性化合物的性质有关。 0016 适于口服给药的制剂可以制成单个的单位， 例如胶囊、 扁囊剂、 锭剂、 或片剂， 其 说 明 书 CN 104447229 A 4 3/4 页 5 中每一单位中含有预定剂量的活性化合物 ； 粉剂或粒剂 ； 在水或非水液体中的溶液或悬浮 液 ； 水包油乳液或油包水乳液。

15、。 这些制剂可以用合适的药物学方法制备， 其中包括将活性化 合物与合适的载体 ( 可能含有一种或多种如上所述的辅助成分 ) 混合这一步骤。通常， 本 发明中的制剂是这样制备的， 将活性化合物与液体或分散的很细的固体载体或既与液体又 与固体载体均匀而紧密地混合， 然后， 如果需要的话， 将得到的混合物定形， 例如制成一个 单位剂量形式的制剂。例如， 片剂可以通过将含有活性化合物的粉末或颗粒压片或铸模制 备到， 其中所述的粉末或颗粒中可选择地含有一种或多种辅助成分。压片可以通过将自由 流动的化合物例如粉末或颗粒在合适的机器中压制而成， 其中所述的 粉末或颗粒中可选择地混有粘合剂、 润滑剂、 惰性稀。

16、释剂和 / 或表面活性剂 / 分散剂。 模制片可以通过将用惰性液体粘合剂润湿的粉末状化合物在合适的机器中铸模来制备。 0017 适于口腔 ( 舌下 ) 给药的制剂包括活性化合物存在于调味基质中的锭剂， 调味基 质通常是蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶 ； 活性化合物存在于惰性基质例如明胶和甘油或蔗糖 和阿拉伯胶中的软锭剂。 0018 本发明中适于肠胃外给药的组合物通常包含活性化合物的无菌含水制剂， 制剂优 选与打算接受给药者的血液等渗。 虽然也可以通过皮下、 肌内、 或真皮内注射来达到给药效 果， 但是这些制剂优选静脉给药。 通 常， 可以通过将活性化合物与水或甘氨酸缓冲液混合， 然后将得到的溶液灭菌。

17、并且调到与血液等渗来制备这些制剂。根据本发明的注射制剂通 常含有 0.1 -60 w/w 的活性化合物， 并且以 0.1ml/min/kg 的速度给药。 0019 适于直肠给药的制剂优选制成含有单位剂量的栓剂。 这些栓剂可以通过将活性化 合物与一种或几种常规固体载体， 例如椰子油混合， 然后将得到的混合物定形来制备。 0020 适于对皮肤局部给药的制剂或组合物优选制成软膏、 乳膏、 洗剂、 糊剂、 凝胶、 喷雾 剂、 气溶胶、 或油剂。 可使用的载体包括凡士林、 羊毛脂、 聚乙二醇、 乙醇、 和其两种或多种的 组合物。活性化合物的浓度通常是 0.1 -0.5 w/w， 例如 0.5 -2 w/。

18、w。这些组合物的 实例包括皮肤用化妆品乳膏。 0021 适于透皮给药的制剂可以制成单个的贴剂， 其适于与受药者的表皮长时间紧密地 接触。 这种贴剂可适当地含有作为缓冲水溶液的活性化合物， 例如， 所说的活性化合物在这 种缓冲水溶液中的浓度是 0.1M-0.2M。 0022 适于透皮给药的制剂也可以通过离子电渗疗法释放活性化合物 ( 见， 例如， 药理 学研究 (Pharmaceutical Research)3(6)， 318(1986)， 并且典型的使用形式是活性化合物 任选的缓冲水溶液。合适的制剂中包含柠檬酸盐或 bis/tris 缓冲液 (PH6) 或乙醇 / 水， 并 且含有 0.1M。

19、-0.2M 的活性成份。 0023 活性化合物可以以食品的形式提供， 例如以加入、 混合、 包衣、 结合或其它途径加 到食品中去。术语食品是指从最广义上讲， 包括液体食品， 例如包括乳制品在内的饮料， 和 其它食品， 例如健康条状食品、 甜点等。 含有本发明化合物的食品能依据标准方法容易地制 备。 0024 本发明的化合物具有有效的抗氧化剂活性， 因此能广泛地应用于药学和兽药学、 化妆品例如能防止皮肤衰老的护肤乳膏、 防晒剂、 食品、 健康饮料、 洗发剂以及类似物中。 0025 我们惊奇地发现， 式I的化合物与维生素E能互相协同作用以保护脂质、 蛋白质和 其它生物分子不被氧化。 相应地， 本发。

20、明进一步提供了一种组合物， 其中含有一种或多种通 说 明 书 CN 104447229 A 5 4/4 页 6 式 I 的化合物、 维生素 E、 和可选择地含有药物、 兽药或化妆品可接受载体和 / 或赋形剂。 0026 治疗方法、 用途和组合物可以是对人或动物进行给药， 所说的动物是， 例如宠物和 家养动物 ( 例如狗和猫 )、 鸟 ( 例如小鸡、 火鸡、 鸭子 )、 家畜 ( 例如牛、 绵羊、 猪和山羊 ) 等。 具体实施方式 0027 下面通过实施例对本发明作进一步说明。应该理解的是， 本发明实施例所述方 法仅仅是用于说明本发明， 而不是对本发明的限制， 在本发明的构思前提下对本发明制备 。

21、方法的简单改进都属于本发明要求保护的范围。实施例中用到的所有原料和溶剂均购自 Sigma Biochemical and Organic Compounds for Research and Diagnostic Clinical Reagents 公司 ； 杜仲为普通商购产品。 0028 实施例 1 ： 式 I 化合物的制备 ： (1)取杜仲粉碎成粗粉1000g， 加体积比为5倍的75体积%的乙醇8000ml提取5小时， 收集提取液， 过滤 ； (2) 取滤液回收乙醇至无醇味， 加水制成每 1ml 含 0.5g 生药的溶液 ； (3) 溶液通过 D 型大孔树脂柱吸附， 用乙醇水的混合液进行梯。

22、度洗脱， 流速按每小时 树脂体积的倍数计为 4.5BV/h， 洗脱液中乙醇浓度逐步由 5 体积 % 调整至 95 体积 %， 收集含 乙醇浓度在 30 体积 % 以上至 70 体积 % 以下的洗脱液， 弃去含乙醇浓度在 30 体积 % 至 70 体积 % 以外的洗脱液， 65以下减压回收溶剂并浓缩至在 60下相对密度为 1.10 1.20 的清膏， 用乙酸乙酯 : 石油醚 =( 体积比 ： 1:3) 重结晶得到淡黄色晶体状式 I 化合物。 0029 1H NMR (500 MHz, CDCl 3, ppm) : 7.60 (d, J=5 Hz, 1H), 7.566.93 (m, 5H), 6。

23、.86 (t, J=7.5 Hz, 2H), 5.11 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.4 (s, 1H). 实施例 2 ： 药效试验 ： 表1列出了实施例1化合物的体外效能抑制35S-叔丁基二环硫代磷酸葡(TBPS)的 结合的能力 ， 旋转棒 TD50（半数试验动物不能在旋转的棒上停留 1 分钟时的剂量 ) 和所有 试验动物都能通过旋转棒试验前时间的长度 ( 作用持续时间 )。用于测量本发明化合物的 体外和体内活性的这些方法完全公开在美国专利 5,232,917 中。TBPS 测定得到了化合物 的体外效能， 而旋转棒测定评价了化合物的镇静剂 / 。

24、安眠剂活性。既然化合物的作用持续 时间取决于剂量并将在更高的剂量下延长， 于是在所有动物都没有通过旋转棒试验的最低 剂量下测量作用持续时间。对于作用持续时间 240 分钟的化合物， 在 240 分钟时通过旋 转棒试验的动物数记在圆括号中。可以看出， 本发明化合物具有大于 240 分钟的生物学持 续作用时间， 此外， 本发明化合物显示在 240 分钟时只有不到一半的动物通过旋转棒试验， 这提示其作用持续时间明显更长。 由此可以看出本发明化合物提供了独特而出乎意料的药 动学性能， 使得它们尤其可用作镇静剂 / 安眠剂和麻醉剂。 0030 表 1 实施例 1 化合物的生物活性比较 化合物TBPSIC50(nM)RRTD50 口服 (mg/kg)作用持续时间 ( 分钟 ) 实施例 1 4029240(3/8 通过 ) 说 明 书 CN 104447229 A 6 。