N2L丙氨酰L谷氨酰胺新晶型及其制备方法.pdf

上传人：三**

文档编号：5167540

上传时间：2018-12-21

格式：PDF

页数：6

大小：660.89KB

《N2L丙氨酰L谷氨酰胺新晶型及其制备方法.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《N2L丙氨酰L谷氨酰胺新晶型及其制备方法.pdf（6页完整版）》请在专利查询网上搜索。

1、(10)申请公布号 CN 104211757 A (43)申请公布日 2014.12.17 CN 104211757 A (21)申请号 201410446638.8 (22)申请日 2014.09.03 C07K 5/062(2006.01) C07K 1/30(2006.01) (71)申请人山东金城医药化工股份有限公司地址 255129 山东省淄博市淄川区经济开发区 (72)发明人张新余孙滨岳才坊王赛 (74)专利代理机构青岛发思特专利商标代理有限公司 37212 代理人耿霞 (54) 发明名称 N(2)-L- 丙氨酰 -L- 谷氨酰胺新晶型及其制备方法 (57) 。

2、摘要本发明属于医药技术领域，具体涉及一种 N(2)-L- 丙氨酰 -L- 谷氨酰胺新晶型及其制备方法。该新晶型比起其他晶型有根本的区别，亦有良好的物理特性，表现在有机溶剂残留远远低于其他晶型，澄清度稳定的小于 1 号浊度液，有关物质完全达到药典要求等方面。本发明完全摒弃了现有专利通过有机溶剂加入到水溶液中，析出固体的传统方法，制备的产品几乎不残留各种有机溶剂。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页说明书 3 页附图 1 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请权利要求书1页说明书3页附图1页 (10)申请公布号 CN 104。

3、211757 A CN 104211757 A 1/1 页 2 1. 一种 N(2)-L- 丙氨酰 -L- 谷氨酰胺新晶型，其特征在于 Cu-Ka 辐射，以 2 角度表示的 X- 射线粉末衍射在 9.1440.1 度， 1.2480.1 度， 13.3730.1 度， 14.4350.1 度， 15.4980.1 度， 17.3800.1 度， 18.3000.1 度， 19.4400.1 度， 20.7480.1 度， 22.3010.1 度， 22.6070.1 度， 23.2400.1 度， 23.7110.1 度， 24.4340.1 度， 26.9380.1 度， 27.694。

4、0.1 度， 28.6740.1 度， 29.3080.1 度， 29.7160.1 度， 32.0450.1 度， 32.6380.1 度， 33.4750.1 度， 34.2110.1 度， 35.0080.1 度， 35.8660.1 度， 37.3160.1 度， 39.5840.1 度， 42.8730.1 度， 44.0370.1 度， 46.8160.1 度， 49.0630.1 度， 51.4940.1 度， 58.1330.1 度有特征峰。 2. 根据权利要求 1 所述的 N(2)-L- 丙氨酰 -L- 谷氨酰胺新晶型，其特征在于所述的晶型的 DSC 分析谱图中，在 2。

5、19-226有明显的吸收峰值。 3. 一种权利要求 1 或 2 所述的 N(2)-L- 丙氨酰 -L- 谷氨酰胺新晶型的制备方法，其特征在于步骤如下： (1) 在 30-80的温度下，将 N(2)-L- 丙氨酰 -L- 谷氨酰胺粉末溶解于纯化水中，经孔径小于0.45m的滤膜过滤，滤液进行静置结晶24-48小时，结晶温度控制在-5-15，湿品干燥温度控制在 60-110，得到 VI 型晶体作为晶种； (2) 在 30-80的温度下，将 N(2)-L- 丙氨酰 -L- 谷氨酰胺粉末溶解于纯化水中；经孔径小于 0.45m 的滤膜过滤；控制搅拌速度 0-50r/mi。

6、n，进行结晶； (3)加入作为晶种的VI型晶体进行诱导结晶；结晶温度控制在-5-15；湿品干燥温度控制在 60-110 ；所得产品晶型为 VI 型。 4. 根据权利要求 3 所述的 N(2)-L- 丙氨酰 -L- 谷氨酰胺新晶型的制备方法，其特征在于步骤 (1) 中所述的 N(2)-L- 丙氨酰 -L- 谷氨酰胺和纯化水的质量比为 1 ： 2-4。 5. 根据权利要求 3 所述的 N(2)-L- 丙氨酰 -L- 谷氨酰胺新晶型的制备方法，其特征在于步骤 (2) 中所述的 N(2)-L- 丙氨酰 -L- 谷氨酰胺和纯化水的质量比为 1 ： 1-2。权利要求书 CN。

7、 104211757 A 2 1/3 页 3 N(2)-L- 丙氨酰 -L- 谷氨酰胺新晶型及其制备方法技术领域 0001 本发明属于医药技术领域，具体涉及一种 N(2)-L- 丙氨酰 -L- 谷氨酰胺新晶型及其制备方法。背景技术 0002 N(2)-L- 丙氨酰 -L- 谷氨酰胺，英文名 L-alany-L-glutamine，分子式 C8H15N3O4，分子量 217.22，结构式为： 0003 0004 N(2)-L- 丙氨酰 -L- 谷氨酰胺作为肠外营养药物，可用于提高患者细胞免疫功能，有效降低危重患者的感染风险，尤其对严重感染、恶性肿瘤等危重病人的治疗和恢。

8、复有重要作用。 N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺在体内能迅速转化为谷氨酰胺而被利用。 N(2)-L-丙氨酰 -L- 谷氨酰胺可在体内分解为谷氨酰胺和丙氨酸的特性使经由肠外营养输液补充谷氨酰胺成为可能，二肽分解释放出的氨基酸作为营养物质各自储存在相应部位并随机的需要进行代谢。 0005 N(2)-L- 丙氨酰 -L- 谷氨酰胺，其 20静脉注射液由德国 Fresenius AG 研制并生产，于 1995 年 4 月在德国注册上市，商品名为 Dipep-tamin，于 1999 年在中国注册上市，商品名为 20 Dipep-tamin( 力肽 )。在欧洲专利 EP5953。

9、45 中公开了其合成方法： - 卤代丙酰卤与 L- 谷氨酰胺在 PH 为 10 的条件下进行反应而制得光学纯的 - 卤代丙酰谷氨酰胺，然后在氨水中氨解，后经甲醇 - 水结晶而制得 N(2)-L- 丙氨酰 -L- 谷氨酰胺。 0006 专利 ZL200510009619.X 中公开了 N(2)-L- 丙氨酰 -L- 谷氨酰胺无菌粉末制剂及其制备方法，结晶体系为水 - 乙醇，最后得到白色结晶粉末 (I 晶型 ) ；专利 ZL201210371136.4 中公开了 N(2)-L- 丙氨酰 -L- 谷氨酰胺的制备方法，其中选用水 - 甲醇体系得到白色结晶。

10、 (II 晶型 ) ；专利 ZL201210579815.0 选用二噁烷与二甲基甲酰胺进行结晶得到白色结晶 (III 晶型 ) ；专利 ZL20131048839.4 中公开了用水 - 异丙醇进行结晶，制得白色结晶 (IV 晶型 )，该专利同时报道了加入晶种进行诱导结晶制得白色结晶 (V 晶型 )。发明内容 0007 本发明的目的是提供一种N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺新晶型，物理特性良好，有机溶剂残留少，澄清度稳定；本发明同时提供了N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺新晶型的制备方法，科学合理、简单易行。 0008 本发明所述的 N(2)-L- 丙氨酰 -L。

11、- 谷氨酰胺新晶型， Cu-Ka 辐射，以 2 角度表示的 X- 射线粉末衍射在 9.1440.1 度， 1.2480.1 度， 13.3730.1 度， 14.4350.1 度， 15.4980.1 度， 17.3800.1 度， 18.3000.1 度， 19.4400.1 度， 20.7480.1 度，说明书 CN 104211757 A 3 2/3 页 4 22.3010.1 度， 22.6070.1 度， 23.2400.1 度， 23.7110.1 度， 24.4340.1 度， 26.9380.1 度， 27.6940.1 度， 28.6740.1 度，。

12、29.3080.1 度， 29.7160.1 度， 32.0450.1 度， 32.6380.1 度， 33.4750.1 度， 34.2110.1 度， 35.0080.1 度， 35.8660.1 度， 37.3160.1 度， 39.5840.1 度， 42.8730.1 度， 44.0370.1 度， 46.8160.1 度， 49.0630.1 度， 51.4940.1 度， 58.1330.1 度有特征峰。 0009 所述的晶型的 DSC 分析谱图中，在 219-226有明显的吸收峰值。 0010 本发明所述的 N(2)-L- 丙氨酰 -L- 谷氨酰胺新晶型的制备方法，步骤如下。

13、： 0011 (1) 在 30-80的温度下，将 N(2)-L- 丙氨酰 -L- 谷氨酰胺粉末溶解于纯化水中，经孔径小于0.45m的滤膜过滤，滤液进行静置结晶24-48小时，结晶温度控制在-5-15，湿品干燥温度控制在 60-110，得到 VI 型晶体作为晶种； 0012 (2) 在 30-80的温度下，将 N(2)-L- 丙氨酰 -L- 谷氨酰胺粉末溶解于纯化水中；经孔径小于 0.45m 的滤膜过滤；控制搅拌速度 0-50r/min，进行结晶； 0013 (3)加入作为晶种的VI型晶体进行诱导结晶；结晶温度控制在-5-15；湿品干燥温度控制在 60-11。

14、0 ；所得产品晶型为 VI 型。 0014 步骤 (1) 中所述的 N(2)-L- 丙氨酰 -L- 谷氨酰胺和纯化水的质量比为 1 ： 2-4。 0015 步骤 (2) 中所述的 N(2)-L- 丙氨酰 -L- 谷氨酰胺和纯化水的质量比为 1 ： 1-2。 0016 本发明可以用于制备高纯度的 N(2)-L- 丙氨酰 -L- 谷氨酰胺 VI 晶型。 0017 本发明与现有技术相比，具有如下有益效果： 0018 本发明是在总结对比现有各专利晶型的基础上，潜心研究发明了一种 N(2)-L- 丙氨酰 -L- 谷氨酰胺新的晶型的制备方法，该方法完全摒弃了现有专利通过有机溶剂加入到水溶液中。

15、，析出固体的传统方法，制备的产品几乎不残留各种有机溶剂。该新晶型比起其他晶型有根本的区别，亦有良好的物理特性，表现在有机溶剂残留远远低于其他晶型，澄清度稳定的小于 1 号浊度液，有关物质完全达到药典要求等方面。附图说明 0019 图 1 是实施例 1 中 N(2)-L- 丙氨酰 -L- 谷氨酰胺 VI 晶型粉末 X- 射线衍射谱图。 0020 图 2 是实施例 1 中 N(2)-L- 丙氨酰 -L- 谷氨酰胺 VI 晶型 DSC 谱图。具体实施方式 0021 以下结合实施例对本发明做进一步描述。 0022 实施例 1 0023 N(2)-L- 丙氨酰 -L- 谷氨酰胺 V。

16、I 晶型晶种的制备： 0024 将按欧洲专利 EP595345 所述制备的 N(2)-L- 丙氨酰 -L- 谷氨酰胺粗品 10 克，加入到20克纯化水中，搅拌加热到30，固体全部溶解，加入活性炭1克，脱色半小时，过滤掉活性炭，再通过孔径为 0.25m 的有机滤膜过滤，滤液澄清度小于 1 号浊度液，将滤液进行冷却到 -5。上述溶液静置 24 小时，待有较多针状晶体析出，过滤出针状晶体，在 60真空干燥，得 N(2)-L- 丙氨酰 -L- 谷氨酰胺 VI 晶型产品 4 克。所得产品做粉末 X- 射线衍射检测，见图 1。所得产品做 DSC 检测，见图 2。。

17、0025 N(2)-L- 丙氨酰 -L- 谷氨酰胺 VI 晶型的制备：说明书 CN 104211757 A 4 3/3 页 5 0026 将按欧洲专利 EP595345 所述制备的 N(2)-L- 丙氨酰 -L- 谷氨酰胺粗品 100 克，加入到 150 克纯化水中，搅拌加热到 50，固体全部溶解，加入活性炭 2 克，脱色半小时，过滤掉活性炭，再通过孔径小于 0.45m 的有机滤膜过滤，滤液澄清度小于 1 号浊度液，将滤液进行冷却到 -5，加入 N(2)-L- 丙氨酰 -L- 谷氨酰胺 VI 晶型的产品 2 克作为晶种，诱导结晶。上述溶液静置 5-10 小。

18、时，待有大量针状晶体析出，过滤出针状晶体，在 60真空干燥，得 N(2)-L- 丙氨酰 -L- 谷氨酰胺 VI 晶型产品 78 克。 0027 实施例 2 0028 N(2)-L- 丙氨酰 -L- 谷氨酰胺 VI 晶型晶种的制备同实施例 1。 0029 N(2)-L- 丙氨酰 -L- 谷氨酰胺 VI 晶型的制备： 0030 将按欧洲专利 EP595345 所述制备的 N(2)-L- 丙氨酰 -L- 谷氨酰胺粗品 100 克，加入到 100 克纯化水中，搅拌加热到 80，固体全部溶解，加入活性炭 2 克，脱色半小时，过滤掉活性炭，再通过孔径小于 0.45m 的有机滤膜。

19、过滤，滤液澄清度小于 1 号浊度液，将滤液进行冷却到 15，加入 N(2)-L- 丙氨酰 -L- 谷氨酰胺 VI 晶型的产品 2 克作为晶种，诱导结晶。控制搅拌速度40-45r/min，将上述溶液缓慢搅拌510小时，待有大量针状晶体析出，过滤出针状晶体，在 100真空干燥，得 N(2)-L- 丙氨酰 -L- 谷氨酰胺 VI 晶型产品 75 克。 0031 实施例 3 0032 N(2)-L- 丙氨酰 -L- 谷氨酰胺 VI 晶型晶种的制备同实施例 1。 0033 N(2)-L- 丙氨酰 -L- 谷氨酰胺 VI 晶型的制备： 0034 将按欧洲专利 EP595345 所。

20、述制备的 N(2)-L- 丙氨酰 -L- 谷氨酰胺粗品 100 克，加入到 130 克 60纯化水中，搅拌固体全部溶解，加入活性炭 2 克，脱色半小时，过滤掉活性炭，再通过孔径为 0.25m 的有机滤膜过滤，滤液澄清度小于 1 号浊度液，将滤液进行冷却到 0，加入 N(2)-L- 丙氨酰 -L- 谷氨酰胺 VI 晶型的产品 2 克作为晶种，诱导结晶。控制搅拌速度 10-15r/min，将上述溶液缓慢搅拌 5 小时，待有大量针状晶体析出，过滤出针状晶体，在 80真空干燥，得 N(2)-L- 丙氨酰 -L- 谷氨酰胺 VI 晶型产品 75.5 克。说明书 CN 104211757 A 5 1/1 页 6 图 1 图 2 说明书附图 CN 104211757 A 6 。

摘要
申请专利号：	CN201410446638.8	申请日：	2014.09.03
公开号：	CN104211757A	公开日：	2014.12.17
当前法律状态：	授权	有效性：	有权
法律详情：	授权\|\|\|著录事项变更IPC(主分类):C07K 5/062变更事项:申请人变更前:山东金城医药化工股份有限公司变更后:山东金城医药股份有限公司变更事项:地址变更前:255129 山东省淄博市淄川区经济开发区变更后:255129 山东省淄博市淄川区经济开发区\|\|\|实质审查的生效IPC(主分类):C07K 5/062申请日:20140903\|\|\|公开
IPC分类号：	C07K5/062; C07K1/30	主分类号：	C07K5/062
申请人：	山东金城医药化工股份有限公司
发明人：	张新余; 孙滨; 岳才坊; 王赛
地址：	255129 山东省淄博市淄川区经济开发区
优先权：
专利代理机构：	青岛发思特专利商标代理有限公司 37212	代理人：	耿霞
PDF完整版下载：	PDF下载

内容摘要

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺新晶型及其制备方法。该新晶型比起其他晶型有根本的区别，亦有良好的物理特性，表现在有机溶剂残留远远低于其他晶型，澄清度稳定的小于1号浊度液，有关物质完全达到药典要求等方面。本发明完全摒弃了现有专利通过有机溶剂加入到水溶液中，析出固体的传统方法，制备的产品几乎不残留各种有机溶剂。

权利要求书

权利要求书
1.  一种N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺新晶型，其特征在于Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在9.144±0.1度，1.248±0.1度，13.373±0.1度，14.435±0.1度，15.498±0.1度，17.380±0.1度，18.300±0.1度，19.440±0.1度，20.748±0.1度，22.301±0.1度，22.607±0.1度，23.240±0.1度，23.711±0.1度，24.434±0.1度，26.938±0.1度，27.694±0.1度，28.674±0.1度，29.308±0.1度，29.716±0.1度，32.045±0.1度，32.638±0.1度，33.475±0.1度，34.211±0.1度，35.008±0.1度，35.866±0.1度，37.316±0.1度，39.584±0.1度，42.873±0.1度，44.037±0.1度，46.816±0.1度，49.063±0.1度，51.494±0.1度，58.133±0.1度有特征峰。

2.  根据权利要求1所述的N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺新晶型，其特征在于所述的晶型的DSC分析谱图中，在219-226℃有明显的吸收峰值。

3.  一种权利要求1或2所述的N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺新晶型的制备方法，其特征在于步骤如下：
(1)在30-80℃的温度下，将N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺粉末溶解于纯化水中，经孔径小于0.45μm的滤膜过滤，滤液进行静置结晶24-48小时，结晶温度控制在-5-15℃，湿品干燥温度控制在60-110℃，得到VI型晶体作为晶种；
(2)在30-80℃的温度下，将N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺粉末溶解于纯化水中；经孔径小于0.45μm的滤膜过滤；控制搅拌速度0-50r/min，进行结晶；
(3)加入作为晶种的VI型晶体进行诱导结晶；结晶温度控制在-5-15℃；湿品干燥温度控制在60-110℃；所得产品晶型为VI型。

4.  根据权利要求3所述的N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺新晶型的制备方法，其特征在于步骤(1)中所述的N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺和纯化水的质量比为1：2-4。

5.  根据权利要求3所述的N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺新晶型的制备方法，其特征在于步骤(2)中所述的N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺和纯化水的质量比为1：1-2。

说明书

说明书N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺新晶型及其制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺新晶型及其制备方法。
背景技术
N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺，英文名L-alany-L-glutamine，分子式C8H15N3O4，分子量217.22，结构式为：

N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺作为肠外营养药物，可用于提高患者细胞免疫功能，有效降低危重患者的感染风险，尤其对严重感染、恶性肿瘤等危重病人的治疗和恢复有重要作用。N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺在体内能迅速转化为谷氨酰胺而被利用。N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺可在体内分解为谷氨酰胺和丙氨酸的特性使经由肠外营养输液补充谷氨酰胺成为可能，二肽分解释放出的氨基酸作为营养物质各自储存在相应部位并随机的需要进行代谢。
N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺，其20％静脉注射液由德国Fresenius AG研制并生产，于1995年4月在德国注册上市，商品名为Dipep-tamin，于1999年在中国注册上市，商品名为20％Dipep-tamin(力肽)。在欧洲专利EP595345中公开了其合成方法：α-卤代丙酰卤与L-谷氨酰胺在PH为10的条件下进行反应而制得光学纯的α-卤代丙酰谷氨酰胺，然后在氨水中氨解，后经甲醇-水结晶而制得N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺。
专利ZL200510009619.X中公开了N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺无菌粉末制剂及其制备方法，结晶体系为水-乙醇，最后得到白色结晶粉末(I晶型)；专利ZL201210371136.4中公开了N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的制备方法，其中选用水-甲醇体系得到白色结晶(II晶型)；专利ZL201210579815.0选用二噁烷与二甲基甲酰胺进行结晶得到白色结晶(III晶型)；专利ZL20131048839.4中公开了用水-异丙醇进行结晶，制得白色结晶(IV晶型)，该专利同时报道了加入晶种进行诱导结晶制得白色结晶(V晶型)。
发明内容
本发明的目的是提供一种N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺新晶型，物理特性良好，有机溶剂残留少，澄清度稳定；本发明同时提供了N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺新晶型的制备方法，科学合理、简单易行。
本发明所述的N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺新晶型，Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在9.144±0.1度，1.248±0.1度，13.373±0.1度，14.435±0.1度，15.498±0.1度，17.380±0.1度，18.300±0.1度，19.440±0.1度，20.748±0.1度，22.301±0.1度，22.607±0.1度，23.240±0.1度，23.711±0.1度，24.434±0.1度，26.938±0.1度，27.694±0.1度，28.674±0.1度，29.308±0.1度，29.716±0.1度，32.045±0.1度，32.638±0.1度，33.475±0.1度，34.211±0.1度，35.008±0.1度，35.866±0.1度，37.316±0.1度，39.584±0.1度，42.873±0.1度，44.037±0.1度，46.816±0.1度，49.063±0.1度，51.494±0.1度，58.133±0.1度有特征峰。
所述的晶型的DSC分析谱图中，在219-226℃有明显的吸收峰值。
本发明所述的N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺新晶型的制备方法，步骤如下：
(1)在30-80℃的温度下，将N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺粉末溶解于纯化水中，经孔径小于0.45μm的滤膜过滤，滤液进行静置结晶24-48小时，结晶温度控制在-5-15℃，湿品干燥温度控制在60-110℃，得到VI型晶体作为晶种；
(2)在30-80℃的温度下，将N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺粉末溶解于纯化水中；经孔径小于0.45μm的滤膜过滤；控制搅拌速度0-50r/min，进行结晶；
(3)加入作为晶种的VI型晶体进行诱导结晶；结晶温度控制在-5-15℃；湿品干燥温度控制在60-110℃；所得产品晶型为VI型。
步骤(1)中所述的N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺和纯化水的质量比为1：2-4。
步骤(2)中所述的N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺和纯化水的质量比为1：1-2。
本发明可以用于制备高纯度的N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺VI晶型。
本发明与现有技术相比，具有如下有益效果：
本发明是在总结对比现有各专利晶型的基础上，潜心研究发明了一种N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺新的晶型的制备方法，该方法完全摒弃了现有专利通过有机溶剂加入到水溶液中，析出固体的传统方法，制备的产品几乎不残留各种有机溶剂。该新晶型比起其他晶型有根本的区别，亦有良好的物理特性，表现在有机溶剂残留远远低于其他晶型，澄清度稳定的小于1号浊度液，有关物质完全达到药典要求等方面。
附图说明
图1是实施例1中N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺VI晶型粉末X-射线衍射谱图。
图2是实施例1中N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺VI晶型DSC谱图。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明做进一步描述。
实施例1
N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺VI晶型晶种的制备：
将按欧洲专利EP595345所述制备的N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺粗品10克，加入到20克纯化水中，搅拌加热到30℃，固体全部溶解，加入活性炭1克，脱色半小时，过滤掉活性炭，再通过孔径为0.25μm的有机滤膜过滤，滤液澄清度小于1号浊度液，将滤液进行冷却到-5℃。上述溶液静置24小时，待有较多针状晶体析出，过滤出针状晶体，在60℃真空干燥，得N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺VI晶型产品4克。所得产品做粉末X-射线衍射检测，见图1。所得产品做DSC检测，见图2。
N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺VI晶型的制备：
将按欧洲专利EP595345所述制备的N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺粗品100克，加入到150克纯化水中，搅拌加热到50℃，固体全部溶解，加入活性炭2克，脱色半小时，过滤掉活性炭，再通过孔径小于0.45μm的有机滤膜过滤，滤液澄清度小于1号浊度液，将滤液进行冷却到-5℃，加入N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺VI晶型的产品2克作为晶种，诱导结晶。上述溶液静置5-10小时，待有大量针状晶体析出，过滤出针状晶体，在60℃真空干燥，得N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺VI晶型产品78克。
实施例2
N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺VI晶型晶种的制备同实施例1。
N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺VI晶型的制备：
将按欧洲专利EP595345所述制备的N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺粗品100克，加入到100克纯化水中，搅拌加热到80℃，固体全部溶解，加入活性炭2克，脱色半小时，过滤掉活性炭，再通过孔径小于0.45μm的有机滤膜过滤，滤液澄清度小于1号浊度液，将滤液进行冷却到15℃，加入N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺VI晶型的产品2克作为晶种，诱导结晶。控制搅拌速度40-45r/min，将上述溶液缓慢搅拌5～10小时，待有大量针状晶体析出，过滤出针状晶体，在100℃真空干燥，得N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺VI晶型产品75克。
实施例3
N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺VI晶型晶种的制备同实施例1。
N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺VI晶型的制备：
将按欧洲专利EP595345所述制备的N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺粗品100克，加入到130克60℃纯化水中，搅拌固体全部溶解，加入活性炭2克，脱色半小时，过滤掉活性炭，再通过孔径为0.25μm的有机滤膜过滤，滤液澄清度小于1号浊度液，将滤液进行冷却到0℃，加入N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺VI晶型的产品2克作为晶种，诱导结晶。控制搅拌速度10-15r/min，将上述溶液缓慢搅拌5小时，待有大量针状晶体析出，过滤出针状晶体，在80℃ 真空干燥，得N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺VI晶型产品75.5克。