益母草碱用于更年期病症医药用途 技术领域：
本发明属于医药领域，涉及益母草碱的新医药用途。具体地说，本发明提供益母草碱预防或者治疗更年期综合征及与更年期综合征相关病症的新用途。
背景技术：
益母草又名茺蔚草、坤草，为唇形科益母草属植物，是我国药用植物中最普遍的一种，其拉丁学名为Leonurus heterophyllus Sweet，在中医药文献中记载其功用主治为活血、祛瘀、调经、消水，素有“血脉圣药”“经产良方”之称。
益母草碱是益母草的主要活性物质，在生药中仅含5‰以下，而且提取工艺较复杂。现已有人工合成益母草碱及其药用盐，例如中国公开专利文献CNl415602A。CN1415603A还公开了益母草碱及其制剂可用于兴奋子宫药物。益母草碱的使用剂量在5-10mg，制剂体积小，无味，服用方便，更有利于临床应用。
女性进入更年期，卵巢功能衰退，下丘脑一垂体一卵巢性腺轴活动异常，促卵泡激素(FSH)和黄体生成素(LH)水平升高，雌激素(E)和孕激素(P)水平降低，同时促肾上腺皮质激素(ACTH)、促甲状腺激素(TSH)等分泌紊乱，最终导致植物神经功能紊乱。伴随出现一系列症状(如潮热、盗汗、烦躁、失眠、心悸)，以及脂质代谢紊乱(高脂血症、脂肪肝和肥胖)、骨质疏松和神经退化性病变等，被称为更年期综合征(climacteric syndrome，CS)。目前对其尚无副作用小、疗效显著的治疗药物，临床常采用雌激素替代疗法(hormone replacementtreatment，HRT)，但HRT引发的不良反应不断出现，如雌、孕激素有增加心肌梗死发作、中风、乳腺癌以及血栓形成等危险，国际上已对HRT的长期使用提出质疑。
发明内容：
在进行益母草碱的其他方面药效学研究中，意外发现其具有特殊药效，进行系统研究后，得到本发明，本发明内容为益母草碱具有预防或者治疗更年期综合征及与更年期综合征相关病症；特别是，益母草碱在治疗更年期综合征或者更年期综合征相关病症时，不仅提高人或哺乳动物雌二醇(E2)水平，还降低人或哺乳动物黄体生成素(LH)或卵泡刺激素(FSH)水平，与目前临床常用的雌激素或者雌激素替代疗法所用的活性物质(如植物雌激素等)相比，更具有临床应用价值和疗效优势。由此实现本发明。
因此，本发明技术方案如下：
本发明提供一种益母草碱及其药用盐在制备药物中的应用，其特征在于所述的药物用于预防或者治疗更年期综合征及与更年期综合征相关病症。
上述所述的应用中，与更年期综合征相关病症为潮热、盗汗、烦躁、失眠、心悸、脂质代谢紊乱相关疾病、骨质疏松和/或神经退化性病变。其中所述脂质代谢紊乱相关疾病，可以为高脂血症、脂肪肝和/或肥胖等。
其中，上述所述的益母草碱药用盐，可以是有机酸盐，也可以是无机酸盐。本发明优选所述的盐为无机酸盐，更优选是益母草碱盐酸盐。
本发明所述的益母草碱，可以是天然益母草碱，从益母草中提取分离得到的天然单体化合物益母草碱，也可以是合成的益母草碱。天然益母草碱或者人工合成的益母草碱，其方法可以选用现有技术已知方法制备得到。
上述所述的应用，其中，如果需要的话，本发明可以将益母草碱和其它具有预防或者治疗更年期综合征或者与更年期综合征相关病症的活性物质联合应用，例如与植物雌激素类如异黄酮等，因此，本发明所述应用，其中所述药物还可以含有其它预防或者治疗更年期综合征及与更年期综合征相关病症的活性物质。
本发明上述所述药物，剂型上没有特别限制，例如可以为外用制剂、注射剂或口服制剂等。可以采用本领域常规的制剂技术进行制备得到。益母草碱的使用剂量，可以是2～50mg，优选在5-10mg范围。
本发明所述益母草碱治疗更年期综合征的用途，以及比现有雌激素替代疗法所述植物雌激素类物质相比，在治疗更年期综合征或者更年期综合征相关病症同时，不仅提高人或哺乳动物雌二醇(E2)水平，还降低人或哺乳动物黄体生成素(LH)或卵泡刺激素(FSH)水平，例如可以通过如下实验得到证实。
实验动物：♀SD大鼠，安徽医科大学实验动物中心提供(皖医实动准第01号)。实验动物分为青年对照组(3月龄)8只，体重230～260g；更年期组(11～15月龄)8只，体重310～340g；更年期益母草碱组(11～15)8只×3组，体重310～340g
受试药：益母草碱；灭菌生理盐水
模型制备：取11～15月龄♀SD大鼠，逐只进行阴道脱落细胞涂片检查，每天1次，连续5d，5d内呈现不规则动情周期的动物，表现为更年期大鼠典型的动情周期变化，为本试验合格大鼠(以下称更年期模型大鼠)。
分组及给药：取3月龄♀SD大鼠8只作为青年对照组(NS)。将合格的更年期模型大鼠随机分为4组，每组8只，分别为更年期模型组(NS)、益母草碱低、中、高剂量组(0.5、1.5、4.5mg/kg)。于分组后第7天开始灌胃给予，连续7d。测定指标。
具体实施方式：
以下通过实施例来进一步解释或说明本发明，但不构成对发明保护范围的限制。
实施例1：益母草碱对更年期模型大鼠血清TSH、FT3、FT4的影响
按照上述实验，益母草碱对更年期模型大鼠血清TSH、FT3、FT4的影响，结果见表1。
表1益母草碱对更年期大鼠TSH、FT3、FT4的影响(n＝8)
▲P＜0o5vs青年对照，*p＜0.05vs更年期模型组
表1说明更年期模型组大鼠的TSH和FT3的分泌水平较青年对照组均明显升高(▲P＜0.05vs青年对照组)；益母草碱能降低模型组大鼠的TSH和FT3水平，中、高剂量益母草碱均显著降低模型组大鼠的TSH和FT3水平(*p＜0.05vs更年期模型组)；FT4水平高低与更年期综合征无关，而益母草碱对FT4水平几乎无影响作用。说明益母草碱有显著预防、缓解或者治疗更年期综合征作用。
实施例2：益母草碱对更年期模型大鼠下丘脑NE、DA、5-HT、5-HIAA的影响按照上述实验，益母草碱对更年期模型大鼠下丘脑NE、DA、5-HT、5-HIAA的影响，结果见表2和3。
表2益母草碱对更年期大鼠NE、DA含量的影响(n＝8)
▲P＜0.05vs青年对照组，*p＜0.05vs更年期模型组
表2说明更年期模型组大鼠的NE分泌水平较青年对照组均明显降低(▲P＜0.05vs青年对照组)；益母草碱均能提高模型组大鼠的NE水平，高剂量益母草碱能显著提高模型组大鼠的NE水平(*p＜0.05vs更年期模型组)；各组大鼠的DA水平均无明显差异。说明益母草碱有显著预防、缓解或者治疗更年期综合征作用。
表3益母草碱对更年期大鼠5-HT、5-HIAA含量的影响(n＝8)
▲P＜0.05vs青年对照组，*p＜0.05vs更年期模型组
表3说明更年期模型组大鼠的5-HT及5-HIAA的分泌水平较青年对照组均明显升高(▲P＜0.05vs青年对照组)；益母草碱均能降低模型组大鼠的5-HT及5-HIAA水平，高剂量益母草碱能显著降低模型组大鼠的5-HT及5-HIAA水平(*p＜0.05vs更年期模型组)。说明益母草碱有显著预防、缓解或者治疗更年期综合征作用。
实施例3：益母草碱对更年期模型大鼠血清E2、P的影响
按照上述实验，益母草碱对更年期模型大鼠血清E2、P的影响，结果见表4。
表4益母草碱对更年期大鼠血清E2、P的影响(n＝8)
▲P＜0.05vs青年对照组，*p＜0.05vs更年期模型组
表4说明更年期模型组大鼠E2及P的分泌水平较青年对照组均明显降低(▲p＜0.05vs青年对照组)；益母草碱均能提高模型组大鼠的E2分泌水平，高剂量益母草碱显著提高模型组动物的E2及P分泌水平(*p＜0.05vs更年期模型组)，这一结果提示益母草碱缓解更年期综合征症状同时可提高更年期大鼠的雌激素和孕激素水平。
实施例4：益母草碱对更年期模型大鼠血清LH、FSH的影响
按照上述实验，益母草碱对更年期模型大鼠血清LH、FSH的影响，结果见表5。
表5益母草碱对更年期模型大鼠血清LH、FSH的影响(n＝8)
▲P＜0.05vs青年对照组，*p＜0.05vs更年期模型组
表5说明更年期模型组大鼠的LH及FSH的分泌水平较青年对照组均明显升高(▲P＜0.05vs青年对照组)；益母草碱能降低模型组大鼠地LH及FSH水平，中、高剂量益母草碱均显著降低模型组大鼠的LH及FSH水平(*p＜0.05vs更年期模型组)，这一结果提示益母草碱可预防或者治疗更年期综合症，并降低LH及FSH水平。
已经根据优选实施例对本发明作了描述。应当理解的是前面的描述和实施例仅仅为了举例说明本发明而已。在不偏离本发明的精神和范围的前提下，本领域技术人员可以设计出本发明的多种替换方案和改进方案，其均应被理解为在本发明的保护范围之内。