一种富马酸沃诺拉赞组合物及其制备方法技术领域
本发明涉及一种富马酸沃诺拉赞组合物，具体涉及一种安全、稳定的含取代β-环
糊精的富马酸沃诺拉赞组合物及其制备方法，属于制药技术领域。
背景技术
富马酸沃诺拉赞(Vonoprazan fumarate)曾用代号TAK-438，是由日本武田公司开
发的一种新型胃酸分泌抑制剂，具有速效、强劲、持久的胃酸分泌抑制作用，且在胃壁细胞
胃酸分泌的最后一步中，通过抑制K+对H+-K+-ATP酶(质子泵)的结合作用，对胃酸分泌还具
有提前终止作用。富马酸沃诺拉赞于2014年在日本首次上市，商品名为Takecab。
富马酸沃诺拉赞的化学名为1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-
3-基]-N-甲基甲胺富马酸单盐，结构式如下：
目前富马酸沃诺拉赞的上市剂型为片剂，尚未有其它剂型公开。由于片剂属于口
服制剂，对于吞咽困难患者、儿童、老年人用药时，顺应性较差；且对于需要快速起效的急性
胃炎、胃溃疡患者，片剂达不到快速起效的临床需求，因此开发新的富马酸沃诺拉赞药物剂
型，如注射剂，为更多具备用药需求而难以使用片剂给药或达到疗效的患者提供治疗选择
具有重要意义。
富马酸沃诺拉赞为微溶于水的物质，由于其水溶性较差，难以满足注射剂对药物
溶解度的需求。因此，对于注射剂型的开发存在着较大挑战。
现有技术CN 201410154778.8公开了沃诺拉赞的新型水溶性有机酸盐和所述水溶
性有机酸盐的注射剂及其制备方法，但是这类新型水溶性有机酸盐与已经上市的活性成分
富马酸沃诺拉赞相比，其效果并未得到临床实验和药用实践的支持，也未有增加富马酸沃
诺拉赞的水溶性的技术手段和效果，且所述注射剂使用100℃蒸汽灭菌30分钟，该方法并非
终端灭菌，达不到较优的灭菌效果。因此，通过适当的方法提高富马酸沃诺拉赞水溶性，开
发出适于注射用途的富马酸沃诺拉赞组合物和注射剂及其制备方法具有重要意义。
发明内容
发明概述
本发明第一方面提供一种含取代β-环糊精的富马酸沃诺拉赞的组合物，所述取代
β-环糊精能够增加富马酸沃诺拉赞在水中溶解度。
本发明第二方面提供了一种由第一方面组合物制备得到的富马酸沃诺拉赞注射
剂，该注射剂安全有效，储存稳定性好，给不宜口服的特殊人群带来新的用药选择，满足急
性胃炎、胃溃疡患者需要快速起效的临床需求。
本发明第三方面提供一种第二方面所述富马酸沃诺拉赞注射剂的制备方法，该方
法简单易行，可采用终端灭菌法灭菌，稳定性好，安全性高，适于工业化生产。
本发明第四方面还提供了一种富马酸沃诺拉赞输液用溶液及其制备方法。
术语定义
术语“包含”或“包括”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其
他方面的内容。
“终端灭菌法”的具体参数：湿热灭菌，121℃，12min至15min。
在本发明的上下文中，无论是否使用“大约”或“约”等字眼，所有在此公开了的数
字均为近似值。每一个数字的数值有可能会出现10％以下的差异或者本领域人员认为的合
理的差异，如1％、2％、3％、4％或5％的差异。
发明详述
基于现有技术的不足，本发明经过深入考察和研究，选用取代β-环糊精作为增溶
剂与富马酸沃诺拉赞形成包合物，一方面取代β-环糊精增加富马酸沃诺拉赞在水中的溶解
性，溶液稳定性好，满足制备成注射剂的溶解度需求；一方面，由该包合物进一步制备得到
富马酸沃诺拉赞注射剂，生物利用度高，起效快，安全性好，对特殊人群的用药顺应性好；另
一方面使用取代β-环糊精与富马酸沃诺拉赞的组合在注射剂的制备工艺中，溶液稳定性
强，能够采用终端灭菌法灭菌，灭菌彻底。
本发明提供一种富马酸沃诺拉赞组合物，含有富马酸沃诺拉赞与增溶剂，其中，所
述增溶剂为取代β-环糊精，吐温80，磷脂质，泊洛沙姆或它们的任意组合。所述增溶剂能够
增加富马酸沃诺拉赞在水中溶解度。
在一些实施例中所述增溶剂为取代β-环糊精。
一种含有富马酸沃诺拉赞与取代β-环糊精的组合物，其中所述取代β-环糊精为羟
丙基-β-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精或它们的任意组
合。在一些实施例中为羟丙基-β-环糊精；在一些实施例中为磺丁基醚-β-环糊精。
一种富马酸沃诺拉赞组合物，其中，所述组合物为包合物。
一种含有富马酸沃诺拉赞与增溶剂的组合物，其可以制备成富马酸沃诺拉赞液体
制剂，所述液体制剂可以是但不限于喷雾剂、混悬剂、溶液剂、注射剂。在一些实施例中，所
述液体制剂为注射剂。
本发明提供一种富马酸沃诺拉赞包合物，含有富马酸沃诺拉赞与取代β-环糊精，
所述取代β-环糊精能够增加富马酸沃诺拉赞在水中溶解度。
一种含有富马酸沃诺拉赞与取代β-环糊精的包合物，其中所述富马酸沃诺拉赞与
取代β-环糊精的重量比例为1:1到1:20。在一些实施例中为1:3；在一些实施例中为1:5；在
一些实施例中为1:10。
一种含有富马酸沃诺拉赞与取代β-环糊精的包合物，其中所述取代β-环糊精为羟
丙基-β-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精或它们的任意组
合。在一些实施例中为羟丙基-β-环糊精；在一些实施例中为磺丁基醚-β-环糊精。
一种含有富马酸沃诺拉赞与取代β-环糊精的包合物，其可以制备成富马酸沃诺拉
赞液体制剂，所述液体制剂可以是但不限于喷雾剂、混悬剂、溶液剂、注射剂。在一些实施例
中，所述液体制剂为注射剂。
本发明提供一种富马酸沃诺拉赞注射剂，包含富马酸沃诺拉赞与取代β-环糊精。
一种富马酸沃诺拉赞注射剂，其中所述取代β-环糊精为羟丙基-β-环糊精、磺丁基
醚-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精或它们的任意组合。在一些实施例中为羟
丙基-β-环糊精；在一些实施例中为磺丁基醚-β-环糊精。
一种富马酸沃诺拉赞注射剂，其中，所述注射剂为即用型液体注射剂。
一种富马酸沃诺拉赞注射剂，其中，所述富马酸沃诺拉赞的重量相对于注射剂总
体积的比例为0.05％至10％(W/V，g/mL)。在一些实施例中为0.4％。
一种富马酸沃诺拉赞注射剂，其中，所含取代β-环糊精的重量相对于注射剂总体
积的比例为0.4％至20％(W/V，g/mL)。在一些实施例中为0.8％；在一些实施例中为1.2％；
在一些实施例中为2％。
一种富马酸沃诺拉赞注射剂，其中所述富马酸沃诺拉赞与取代β-环糊精的重量比
例为1:1到1:20。在一些实施例中为1:3；在一些实施例中为1:5；在一些实施例中为1:10。
在一些实施方式中，所述一种富马酸沃诺拉赞注射剂，其还包含溶剂、pH调节剂、
缓冲剂。其中，所述的溶剂为水。其中，所述pH调节剂包含盐酸、乙酸、氢氧化钠、磷酸氢钠、
碳酸钙或氢氧化镁；在一些实施例中，pH调节剂为氢氧化钠。其中，所述缓冲剂为乙酸、一水
柠檬酸、琥珀酸、己二酸、酒石酸、抗环血酸、苹果酸、苯甲酸或它们的任意组合；在一些实施
例中，所述的缓冲剂为酒石酸；在一些实施例中，所述的缓冲剂为一水柠檬酸。
一种富马酸沃诺拉赞注射剂，其中，所含缓冲剂的重量相对于注射剂总体积的比
例为0.1％至3％(W/V，g/mL)。在一些实施例中为0.4％。
一种富马酸沃诺拉赞注射剂，其中，所述注射剂pH值范围为3.0至9.0，在一些实施
例中为4.23。
一种富马酸沃诺拉赞注射剂，其中，所述注射剂pH值范围为3.0至6.0。
一种富马酸沃诺拉赞注射剂，其中，所述注射剂pH值范围为4.0至5.0，在一些实施
例中为4.14。
在一些实施方案中，一种富马酸沃诺拉赞注射剂，其包含：
1)富马酸沃诺拉赞0.05％-10％；
2)羟丙基-β-环糊精0.4％-20％；
3)一水柠檬酸0.1％-3％；
4)NaOH适量；
5)纯化水。
在一些实施方案中，一种富马酸沃诺拉赞注射剂，其包含：
1)富马酸沃诺拉赞0.05％-10％；
2)羟丙基-β-环糊精0.4％-20％；
3)酒石酸0.1％-3％；
4)NaOH适量；
5)纯化水。
在一些实施方案中，一种富马酸沃诺拉赞注射剂，其包含：
1)富马酸沃诺拉赞0.05％-10％；
2)磺丁基醚-β-环糊精0.4％-20％；
3)一水柠檬酸0.1％-3％；
4)NaOH适量；
5)纯化水。
在一些实施方案中，一种富马酸沃诺拉赞注射剂，其包含：
1)富马酸沃诺拉赞0.05％-10％；
2)磺丁基醚-β-环糊精0.4％-20％；
3)酒石酸0.1％-3％；
4)NaOH适量；
5)纯化水。
本发明还提供了上述的一种富马酸沃诺拉赞注射剂的制备方法，所述方法包括将
缓冲剂、取代β-环糊精溶于纯化水中，使用pH调节剂调节pH至4.0-5.0，加入富马酸沃诺拉
赞，搅拌溶解后，加入纯化水定容，测量终溶液pH值，装瓶，加塞，轧盖，终端灭菌。
在一些实施方案中，上述的富马酸沃诺拉赞注射剂可以按照以下方法制备：
1)处方量的缓冲剂溶于处方量50％-90％的纯化水中，形成缓冲溶液；
2)向缓冲溶液中加入处方量的取代β-环糊精，搅拌至完全溶解，使用pH调节剂调
节pH至4.5；
3)向体系中加入富马酸沃诺拉赞，搅拌溶解后，加入纯化水定容，并测量终溶液pH
值；
4)装瓶，加塞，轧盖，121℃，12min-15min终端灭菌。
另一方面，本发明提供一种富马酸沃诺拉赞输液用溶液。
一种富马酸沃诺拉赞输液用溶液，其中，所述富马酸沃诺拉赞的重量相对于输液
剂总体积的比例为0.005％至10％(W/V，g/mL)。在一些实施例中为0.0107％；在一些实施例
中为0.053％；在一些实施例中为0.0053％。
一种富马酸沃诺拉赞输液用溶液，包含富马酸沃诺拉赞和缓冲剂，其中，所述缓冲
剂为乙酸、一水柠檬酸、琥珀酸、己二酸、酒石酸、抗环血酸、苹果酸、苯甲酸或它们的任意组
合。在一些实施例中，所述缓冲剂为酒石酸。
一种富马酸沃诺拉赞输液用溶液，其中，所含缓冲剂的重量相对于输液用溶液总
体积的比例为0.001％至3％(W/V，g/mL)。在一些实施例中为0.0053％；在一些实施例中为
0.053％。
一种富马酸沃诺拉赞输液用溶液，其还包含等渗调节剂。其中，所述等渗调节剂为
氯化钠、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、甘油等。在一些实施例中，等渗调节剂为氯化钠；在一些实
施例中，等渗调节剂为葡萄糖。其中，调节溶液渗透压至260mosm/L至320mosm/L。
一种富马酸沃诺拉赞输液用溶液，其中，所述输液用溶液pH值范围为3.0至6.0。在
一些实施例中为4.5。
本发明还提供了一种富马酸沃诺拉赞输液用溶液的制备方法，所述方法包括将等
渗调节剂溶于纯化水中，加入富马酸沃诺拉赞、缓冲剂，搅拌溶解后，使用pH调节剂调节pH
至3.0-6.0，加入纯化水定容，测量终溶液pH值。
在一些实施方案中，上述的富马酸沃诺拉赞输液用溶液可以按照以下方法制备：
1)处方量的等渗调节剂溶于处方量50％-90％的纯化水中；
2)加入处方量的缓冲剂，搅拌溶解；
3)向体系中加入富马酸沃诺拉赞，搅拌溶解后，使用pH调节剂调节pH至4.5；
4)加入纯化水定容，并测量终溶液pH值。
本发明提供的富马酸沃诺拉赞组合物能够增加富马酸沃诺拉赞在水中的溶解度，
满足制备成注射剂的需求，并可采用终端灭菌法进行灭菌，灭菌彻底，提高注射剂安全性；
提供的富马酸沃诺拉赞注射剂，是一种新的剂型，可满足对于急性胃炎、胃溃疡患者需要快
速起效的临床需求，并可解决吞咽困难患者的给药难题，安全性高，稳定性好；提供的制备
方法简单易行，适于工业化生产。
本发明提供的富马酸沃诺拉赞输液用溶液，制备方法简单易行，适于工业化生产。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非
限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制
备而得。
本发明中，min表示分钟，h表示小时，mg表示毫克，g表示克，mL表示毫升，W表示重
量，V表示体积。
实施例1：使用羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)增溶富马酸沃诺拉赞。
向烧杯中加入一定体积(约占溶液终体积的75％)的纯化水，加入羟丙基-β-环糊
精，用磁力搅拌器进行搅拌溶解；羟丙基-β-环糊精溶解后，加入富马酸沃诺拉赞，搅拌，目
测富马酸沃诺拉赞溶解情况，搅拌至富马酸沃诺拉赞完全溶解；加入纯化水定容至20mL。对
溶液进行短期稳定性研究(稳定性放置条件为先将样品放置于40℃一定时间，再将样品放
置于60℃一定时间)。处方见表1-1。
表1-1
实施例1结果：搅拌20min后，API完全溶解。短期稳定性研究结果证实，该溶液在40
℃放置80h，再将溶液于60℃放置72h，溶液保持稳定。稳定性研究结果见表1-2。
表1-2
实施例1结论：HP-β-CD与API质量比为10：1时，能有效增溶API；且获得的溶液在40
℃放置80小时后继续于60℃放置72小时保持稳定。
实施例2：不同用量的HP-β-CD增溶富马酸沃诺拉赞。
向两个烧杯中分别加入一定体积(约占溶液终体积的75％)的纯化水，分别加入不
同用量的HP-β-CD，用磁力搅拌器进行搅拌溶解；HP-β-CD溶解后，加入富马酸沃诺拉赞，搅
拌，目测富马酸沃诺拉赞溶解情况，搅拌至富马酸沃诺拉赞完全溶解；加入纯化水定容至
20mL。处方见表2-1，2-2。
表2-1
表2-2
实施例2结果：当HP-β-CD用量为240mg，即与API质量比为3：1时，API加入至HP-β-
CD溶液中，搅拌60min，API完全溶解；当HP-β-CD用量为400mg，即与API质量比为5：1时，API
加入至HP-β-CD溶液中，搅拌20min，API完全溶解。
实施例2结论：HP-β-CD与API比例降至3：1仍能有效增溶API。
实施例3：不同缓冲溶液中HP-β-CD对富马酸沃诺拉赞的增溶作用。
向两个烧杯中分别加入一定体积(约占溶液终体积的75％)的纯化水，再加入处方
量的一水柠檬酸或酒石酸，磁力搅拌器搅拌溶解，用2％(w/w)NaOH溶液调节pH至4.5；加入
HP-β-CD，磁力搅拌器搅拌溶解；加入富马酸沃诺拉赞，磁力搅拌器搅拌，目测富马酸沃诺拉
赞溶解情况，搅拌至富马酸沃诺拉赞完全溶解；用纯化水定容至20mL，并测量pH值。处方见
表3-1，3-2。对溶液短期稳定性进行研究(稳定性放置条件为先将样品放置于40℃一定时
间，再将样品放置于60℃一定时间)。
表3-1
表3-2
实施例3结果：搅拌60min，API完全溶解于溶液中。两个样品终溶液pH值分别为
4.22和4.23；初步稳定性研究结果显示，两个溶液在40℃放置24h，再于60℃放置24h，溶液
中有关物质含量基本不变。有关物质含量见表3-3，3-4。
实施例3结论：HP-β-CD与API质量比为3：1时，在不同缓冲溶液中能有效增溶API，
缓冲剂对溶解速率无明显影响；获得的溶液在40℃放置24h，再于60℃放置24h保持稳定。
表3-3含一水柠檬酸HP-β-CD富马酸沃诺拉赞(3：1)溶液(pH4.22)稳定性数据
表3-4含酒石酸HP-β-CD富马酸沃诺拉赞(3：1)溶液(pH4.23)稳定性数据
实施例4：不同缓冲溶液中HP-β-CD对富马酸沃诺拉赞的增溶作用。
向四个烧杯中分别加入一定体积(约占溶液终体积的75％)的纯化水，分别加入不
同用量的HP-β-CD或酒石酸或一水柠檬酸，用磁力搅拌器进行搅拌溶解；酒石酸或一水柠檬
酸溶解后用2％(w/w)NaOH调节pH值至4.5；HP-β-CD溶解后，加入富马酸沃诺拉赞，搅拌，目
测富马酸沃诺拉赞溶解情况，搅拌至富马酸沃诺拉赞完全溶解；加入纯化水定容至20mL，并
测量终溶液pH值。处方见表4-1和4-2。
表4-1
表4-2
实施例5：磺丁基醚-β-环糊精(SBE-β-CD)增溶富马酸沃诺拉赞
向两个烧杯中分别加入一定体积(约占溶液终体积的75％)的纯化水，分别加入不
同用量的SBE-β-CD，用磁力搅拌器进行搅拌溶解；SBE-β-CD溶解后，加入富马酸沃诺拉赞，
搅拌，目测富马酸沃诺拉赞溶解情况，搅拌至富马酸沃诺拉赞完全溶解；加入纯化水定容至
20mL。处方见表5-1，5-2。
表5-1
表5-2
实施例5结果：当SBE-β-CD用量为240mg，即与API质量比为3：1时，API加入至SBE-
β-CD溶液中，搅拌60min，API完全溶解；当SBE-β-CD用量为400mg，即与API质量比为5：1时，
API加入至SBE-β-CD溶液中，搅拌20min，API完全溶解。
实施例5结论：当SBE-β-CD与API质量比为3：1及以上时，能有效增溶API。
实施例6：不同缓冲溶液中SBE-β-CD对富马酸沃诺拉赞的增溶作用。
向两个烧杯中分别加入一定体积(约占溶液终体积的75％)的纯化水，再加入处方
量的一水柠檬酸或酒石酸，磁力搅拌器搅拌溶解，用2％(w/w)NaOH溶液调节pH至4.5；加入
SBE-β-CD，磁力搅拌器搅拌溶解；加入富马酸沃诺拉赞，磁力搅拌器搅拌，目测富马酸沃诺
拉赞溶解情况，搅拌至富马酸沃诺拉赞完全溶解；用纯化水定容至20mL，并测量pH值。处方
见表6-1，6-2。对溶液短期稳定性进行研究(稳定性放置条件为先将样品放置于40℃一定时
间，再将样品放置于60℃一定时间)。
表6-1
表6-2
实施例6结果：搅拌60min，API完全溶解于溶液中。两个样品终溶液pH值分别为
4.14(一水柠檬酸)和4.21(酒石酸)；初步稳定性研究结果显示，两个溶液在40℃放置24h，
再于60℃放置24h，溶液中有关物质含量基本不变。有关物质含量见表6-3，6-4。
实施例6结论：SEB-β-CD与API质量比为3：1时，在不同缓冲溶液中能有效增溶API，
且对溶解速率无明显影响；获得的溶液在40℃放置24h，再于60℃放置24h保持稳定。
表6-3含一水柠檬酸SBE-β-CD富马酸沃诺拉赞溶液(pH4.14)稳定性数据
表6-4含酒石酸SBE-β-CD富马酸沃诺拉赞溶液(pH4.21)稳定性数据
实施例7：SBE-β-CD富马酸沃诺拉赞溶液对灭菌条件的稳定性。
向四个烧杯中加入一定体积(约占溶液终体积的75％)的纯化水，分别加入不同用
量的SBE-β-CD或酒石酸或一水柠檬酸，用磁力搅拌器进行搅拌溶解；酒石酸或一水柠檬酸
溶解后用2％(w/w)NaOH调节pH值至4.5；SBE-β-CD溶解后，加入富马酸沃诺拉赞，搅拌，目测
富马酸沃诺拉赞溶解情况，搅拌至富马酸沃诺拉赞完全溶解；加入纯化水定容至目标终体
积，并测量终溶液pH值。高压蒸汽灭菌锅进行灭菌，灭菌条件为121℃，12min。处方见表7-1
至7-5。
表7-1(01号)
表7-2(02号)
表7-3(03号)
表7-4(04号)
表7-5(05号)
实施例7结果：低浓度样品和高浓度样品灭菌前后溶液均为澄清透明，无色溶液。
灭菌后溶液中有关物质含量略有增长；SBE-β-CD用量及缓冲剂种类对溶液中有关物质含量
无明显影响。有关物质含量见表7-5。
表7-6
实施例7结论：5个处方样品溶液在121℃灭菌12min后基本保持稳定。
实施例8：SBE-β-CD富马酸沃诺拉赞溶液长期稳定性研究
向两个烧杯中分别加入一定体积(约占溶液终体积的75％)的纯化水，分别加入处
方量的SBE-β-CD，用磁力搅拌器进行搅拌溶解；02中加入酒石酸搅拌溶解；加入富马酸沃诺
拉赞，搅拌，目测富马酸沃诺拉赞溶解情况，搅拌至富马酸沃诺拉赞完全溶解；用2％(w/w)
NaOH溶液将样品溶液01、02调节pH值至4.5；加入纯化水定容至60mL，并测量终溶液pH值。高
压蒸汽灭菌锅进行灭菌，灭菌条件为121℃，15min。灭菌后样品放置于40℃条件下，分别于
1,3,6个月检测样品有关物质变化情况。处方见表8-1，8-2。
表8-1(01号)
表8-2(02号)
实施例8实验结果：
表8-3
两样品于40℃条件放置6个月，杂质含量仅轻微增长。
实施例8结论：SBE-β-CD富马酸沃诺拉赞溶液长期稳定性良好。
实施例9：富马酸沃诺拉赞输液用溶液制备
向两个烧杯中分别加入一定体积(约占溶液终体积的75％)的纯化水，分别加入处
方量的氯化钠或葡萄糖，用磁力搅拌器进行搅拌溶解；加入处方量酒石酸搅拌溶解；加入富
马酸沃诺拉赞，搅拌，目测富马酸沃诺拉赞溶解情况，搅拌至富马酸沃诺拉赞完全溶解；用
2％(w/w)NaOH溶液将样品溶液调节pH值至4.5；加入纯化水定容至目标终体积，并测量终溶
液pH值。
表9-1(01号)
表9-2(02号)
表9-3(03号)
表9-4(04号)
实施例9实验结果：四个样品中的富马酸沃诺拉赞搅拌半个小时后溶解，获得的溶
液澄清透明，无色；溶液可湿热灭菌或过滤除菌。
由上述结果可以看出，实施例1-实施例7分别使用取代-β-环糊精制备富马酸沃诺
拉赞组合物或注射剂，在稳定性实验中，单杂和总杂含量基本不变，在影响因素实验中，单
杂和总杂仅有轻微增加，变化趋势不明显，即使经过高压蒸汽灭菌，灭菌前后单杂和总杂的
含量变化也较小，符合注射剂的杂质含量控制标准。从稳定性实验结果分析得出，本发明的
富马酸沃诺拉赞组合物或注射剂具有好的溶解性和溶液稳定性。
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、
精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明
技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所
有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明
内。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“一些实施方式”、
“一些实施方案”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描
述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书
中，对上述术语的示意性表述不必针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、
结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相
互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同
实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例
性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述
实施例进行变化、修改、替换和变型。