盐酸卡利拉嗪药物组合物及其制备方法技术领域
本发明属于药物制剂领域，尤其涉及一种稳定性良好、溶出度高的盐酸卡利
拉嗪药物组合物、其制备方法及其用途。
背景技术
盐酸卡利拉嗪(结构式如式1所示)是一种新型非典型抗精神病药，对多巴
胺D3、多巴胺D2和5-羟色胺2B受体有拮抗作用。可用于精神分裂症及1型双
障碍的治疗。
固体口服药物组合物或制剂具有多种释放特性，FDA指导原则(“Dissolution
Testing of Immediate Release Solid Oral Dosage Forms”，1997年8月出版，IV-A
部分)所述的速释特性，在关于速释特性的溶出试验的指导原则中指出，在第一
个30至60分钟内，在溶液中溶出至少80％的物质符合速释特性的要求。
速释制剂的一个优点包括通过使靶药物作为多种较低强度制剂或作为一种
较高强度制剂施用而增加了给药的灵活性。
ICH指导原则提供了在药物制剂中可存在的降解产物的含量限制：
每日最大剂量1
鉴定3阈值
＜1mg
1.0％或5μg TDI2，(取阈值低者)
1mg-10mg
0.5％或20μg TDI，(取阈值低者)
＞10mg-2g
0.2％或2mg TDI，(取阈值低者)
＞2g
0.10％
每日最大剂量
界定4阈值
＜10mg
1.0％或5μg TDI，(取阈值低者)
10mg-100mg
0.5％或200μg TDI，(取阈值低者)
＞100mg-2g
0.2％或3mg TDI，(取阈值低者)
＞2g
0.15％
注：1.每日服用原料药的量。
2.每日总摄取量。
3.确定其结构特征。
4.获得和评价一些数据的过程，这些数据用于建立安全的阈值(水平)，单
个的或一些已确定的杂质的含量在这个阈值下可以确保生物安全性。
中国专利申请CN102014909A公开了一种不含环糊精且能稳定保存的盐酸
卡利拉嗪口服用固体制剂，其以盐酸卡利拉嗪作为活性成分，以乳糖作为主要赋
形剂，不包含环糊精，解决了现有技术中需加入环糊精以保持药剂稳定性，但环
糊精的混入对药物的分布或药效及对组合使用的其他药物存在影响的问题。但是，
该专利申请未对公开的盐酸卡利拉嗪固体制剂的溶出情况进行研究。
中国专利申请CN102118970A公开了一种盐酸卡利拉嗪稳定的、可生物利用
的速释制剂，该制剂包含(重量百分比％，为简便，以下均简写为：wt％)
实施例1B提供了三种胶囊制剂组合物：
实施例1C公开了一种由0.545wt％的卡利拉嗪盐酸盐、83.687wt％的乳糖一
水合物、14.768wt％的淀粉和1.000wt％的硬脂酸镁组成的胶囊制剂组合物。
实施例1B和实施例1C中的制剂稳定性良好，在放置加速过程中，未检出
降解产物，实施例1B制剂在包含0.25％聚山梨酯80的0.01N的HCl溶液中溶
出完全，实施例1C未提供制剂的溶出数据。
本申请发明人按照该专利申请文件中公开的处方和工艺制备的产品，以水为
溶出介质测定溶出度时，发现，其产品在水中溶出不完全，溶出度在80％以下(详
见实施例)。
一个优质的药品在采用一定的溶出装置和转速时，在多种介质中均应有一定
的溶出曲线，这样就能保证用于人体时，在各种体内环境中均有一定的溶出或释
放，即对于任何体质的患者均有一定的疗效。所以，衡量制剂工艺优良与否，评
价固体制剂内在品质的关键应该是在低转速下、在多种溶出介质中均能有一定的
释放和溶出。溶出度试验条件制订的严格，可促使制剂工艺的改进和提高。
因此，本申请发明人在现有技术的基础上，对盐酸卡利拉嗪制剂处方和工艺
进行了一系列的深入研究，以期得到质量优良的制剂产品。
发明内容
本发明针对现有技术的不足，提供了一种稳定性良好、在水中和酸性介质中
均溶出完全的盐酸卡利拉嗪药物组合物、其制备方法及其用途。
为了实现本发明的目的，本申请发明人对盐酸卡利拉嗪胶囊制剂处方进行了
一系列的摸索。偶然发现，当制剂处方中润滑剂为氢化蓖麻油、山嵛酸甘油酯、
聚乙二醇或双硬脂酸甘油酯中的一种或几种时，盐酸卡利拉嗪组合物在水中、酸
性介质中均溶出完全，同时稳定性良好，基于该发现，本申请发明人进一步改进
了盐酸卡利拉嗪制剂处方，并对处方中各组分的含量进行了一系列的试验研究，
从而得到一系列稳定性良好、溶出度高的盐酸卡利拉嗪药物组合物。
因此，本发明提供了一种盐酸卡利拉嗪药物组合物，由：
(1)0.3wt％-10wt％的盐酸卡利拉嗪，
(2)82wt％-99.7wt％填充剂，
(3)0wt％-5wt％崩解剂，
(4)0wt％-3wt％润滑剂组成，
其中，所述填充剂为乳糖或乳糖与其他填充剂的混合物，所述崩解剂选自低取代
羟丙基纤维素或交联聚维酮中的一种或几种，所述润滑剂选自氢化蓖麻油、山嵛
酸甘油酯、聚乙二醇或双硬脂酸甘油酯中的一种或几种。
进一步地，本发明提供了由0.3wt％-7wt％盐酸卡利拉嗪、85wt％-99.7wt％
填充剂、0wt％-5wt％崩解剂、0wt％-3wt％润滑剂组成的盐酸卡利拉嗪药物组合物。
优选地，前述其他填充剂选自预胶化淀粉、微晶纤维素的一种或几种。
前述盐酸卡利拉嗪药物组合物优选由盐酸卡利拉嗪、乳糖和预胶化淀粉组成。
进一步地，盐酸卡利拉嗪药物组合物的组成为：盐酸卡利拉嗪为1.09wt％、
乳糖为85.00wt％、预胶化淀粉为13.91wt％。
更进一步地，盐酸卡利拉嗪药物组合物由盐酸卡利拉嗪、乳糖、预胶化淀粉
和低取代羟丙基纤维素或交联聚维酮组成。
盐酸卡利拉嗪药物组合物的组成优选为：盐酸卡利拉嗪为1.09wt％、乳糖为
85.00wt％、预胶化淀粉为10.91wt％和低取代羟丙基纤维素或交联聚维酮为
3.00wt％。
本发明还提供了前述的盐酸卡利拉嗪药物组合物的制备方法：将各成分一起
加入料斗混合机中混合、混匀，即得到盐酸卡利拉嗪药物组合物。
另外，本发明还提供了包含前述的盐酸卡利拉嗪药物组合物的药物制剂，所
述药物制剂为胶囊制剂、颗粒剂、散剂，优选胶囊制剂。
将本发明的包含盐酸卡利拉嗪的药物组合物采用全自动胶囊填充机填充胶
囊，即得盐酸卡利拉嗪胶囊；
将本发明的包含盐酸卡利拉嗪的药物组合物直接分装成袋，即得盐酸卡利拉
嗪颗粒剂。
将本发明的包含盐酸卡利拉嗪的药物组合物粉碎、按要求分剂量即获得盐酸
卡利拉嗪散剂。
此外，本发明还提供了所述的盐酸卡利拉嗪药物组合物在制备治疗抗精神病、
双相性障碍、急性躁狂症药物中的应用。
本发明对于药物组合物各组分的重量百分比计算均保留四位小数，四舍五入，
因此，各组分的重量百分比为四舍五入后得到的数值，不代表精确值。
另外，本发明依据ICH指导原则，确定降解产物De-BOC的限度为低于0.5％。
本发明提供的包含前述盐酸卡利拉嗪药物组合物的药物制剂在水、酸性介质
中溶出度均高于80％，溶出完全，同时测定有关物质显示其稳定性良好，因此，
制备的各制剂均符合药物质量标准。本发明中包含盐酸卡利拉嗪药物组合物的制
剂在多种介质中均有一定的溶出曲线，从而能保证用于人体时，在各种体内环境
中均有一定的溶出或释放，即对于任何体质的患者均有一定的疗效。溶出度试验
条件制订的严格，可促使制剂工艺的改进和提高。同时，本发明中盐酸卡利拉嗪
药物组合物可以在保持原有的制剂稳定性的同时减少辅料种类，从而降低了辅料
成本，且工艺简单，更适合规模化生产。
总之，本发明所提供的盐酸卡利拉嗪药物制剂是一种稳定性良好、在水中和
酸性介质中均溶出快速完全的符合药物质量标准的优良制剂。
具体实施方式
以下对本发明的优选实施例进行说明，应当理解，此处所描述的优选实施例
仅用于对本发明进行解释和说明，并不用于限定本发明。
实施例1-6：包含盐酸卡利拉嗪的药物组合物(规格1.5mg，10000片)
制备过程：将各成分进行混合，混匀，加入纯化水制粒，然后将湿颗粒进行
干燥，干燥后过筛，即得到盐酸卡利拉嗪药物组合物。
实施例7-10：包含盐酸卡利拉嗪的药物组合物(加入崩解剂，规格1.5mg，10000
片)
实施例11-20：包含盐酸卡利拉嗪的药物组合物(加入润滑剂，规格1.5mg，10000
片)
实施例21-40：盐酸卡利拉嗪胶囊制剂
将实施例1-20所得的包含盐酸卡利拉嗪的药物组合物采用全自动胶囊填充
机将混合物填充到胶囊中，分别获得盐酸卡利拉嗪胶囊制剂21-40。
稳定性和溶出度考察：
将盐酸卡利拉嗪胶囊制剂21-40用铝塑泡罩包装，在加速
40℃±2℃/75％RH±5％RH条件下放置6个月，分别于0、1、2、3和6月取样，
进行样品的溶出度(水中和pH 1.2盐酸中)和有关物质检测，结果如下：
由以上实验结果可看到，样品21-28无论以水为溶出介质还是以酸性溶液为
介质，其均在15min后溶出完全，且在放置加速的过程中，溶出未发生明显变化，
也未检测出降解产物，说明样品21-28是在水中和酸性介质中均溶出完全的、稳
定性良好的优良制剂。
而实施例29-30的样品60min内在水中溶出均低于80％，溶出不完全。因此，
以低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮为崩解剂可达到在水中和酸性介质中快速溶
出的目的，且溶出完全；而交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠影响盐酸卡利拉
嗪在水中的溶出，致使盐酸卡利拉嗪溶出不完全，60min内溶出未达到80％，因
此应避免在该制剂中加入交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠作为崩解剂。
实施例31-34样品无论以水为溶出介质还是以酸性溶液为介质，其均在
15min后溶出完全，且在0天未检测出降解产物，说明稳定性良好。因此，以氢
化蓖麻油、山嵛酸甘油酯、聚乙二醇或双硬脂酸甘油酯为润滑剂可达到在水中和
酸性介质中快速溶出的目的，且溶出完全；而实施例35-40样品在水中的溶出度
在60min时仍低于80％，溶出不完全，说明加入不同量的硬脂酸镁、硬脂富马
酸钠、滑石粉均影响盐酸卡利拉嗪在水中的溶出，它们的存在均会显著降低盐酸
卡利拉嗪制剂在水中的溶出效果，因此，应避免在该制剂中加入上述3种润滑剂。
上文对本发明的实施方式作了详细的说明，但是本发明并不限于上述实施方
式，尽管参照实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，
其依然可以对前述实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征
进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内作出的任何修改、等同替换、改进
等，比如，将包含盐酸卡利拉嗪的药物组合物制成颗粒剂、散剂，均应包含在本
发明的保护范围之内。