抗TNFα抗体的口服组合物本发明涉及抗肿瘤坏死因子α(TNFα)抗体的口服给药。有关的治疗应用特别包括
治疗炎性肠病，例如克罗恩病。
本发明的技术背景：
TNFα是由免疫系统的细胞分泌并与其相互作用的促炎细胞因子。TNFα已显示参与
许多人类疾病，特别是慢性炎性疾病，如类风湿性关节炎，克罗恩病，溃疡性结肠炎和多发
性硬化。几种抗TNFα抗体目前正在开发中。已经销售两种抗体：用于皮下或静脉内注射的形
式的英夫利昔单抗(infliximab)和阿达木单抗
然而，一些研究报道了抗TNFα抗体治疗，特别是通过全身途径，可能具有不期望的
副作用，特别是细菌感染如结核病的发生(Jarequi-Amezaga等人，Journal of Crohn's
and colitis，2013,7(3)：208-212)或利斯特氏菌感染(Abreu等人，Journal of Crohn's
and colitis，2013,7(2)：175-182)或假丝酵母感染(Huang等人，Journal of pediatric
gastroenterology and nutrition,2013,56(4):e23–6)。
用于口服给药的抗TNFα多克隆抗体的制剂正在开发中。但是仍然存在改善口服施
用的抗TNFα抗体的功效和/或安全性的需要。
发明概述
本发明人现在提出了用于口服给药的药物组合物，其包含抗肿瘤坏死因子α(TNF
α)抗体，优选在转基因非人动物的乳中产生的单克隆抗体，并且其可以有利地与辛酸组合。
优选地，所述组合物为适于在肠中靶向释放抗体的形式。
在优选的实施方案中，抗TNFα抗体是阿达木单抗或具有阿达木单抗的蛋白质序
列。
该组合物特别用于治疗炎性疾病，优选炎性肠病，更优选克罗恩病。
发明详述
定义：
术语“治疗”是指改善或预防或逆转疾病或病症，或至少一种可与其区别的症状，
或改善或预防或逆转至少一种与所治疗的疾病或病症相关的至少一个可测量的身体参数，
其不一定在治疗的受试者中或由受治疗的受试者区分。术语“治疗”还包括身体上抑制或减
缓疾病或病症的进展，例如稳定可区分的症状，生理上抑制或减缓疾病或病症的进展，例如
身体参数的稳定，或两者。
在本发明的含义内，“患者”是指任何哺乳动物，更特别是人类，男性或女性，不论
年龄。
术语“炎性疾病”包括具有炎性成分的任何疾病，优选炎性肠病，特别是慢性炎性
肠病，例如克罗恩病和溃疡性结肠炎。还包括特发性青少年关节炎，类风湿性关节炎，牛皮
癣，银屑病风湿病和强直性脊柱炎。
术语“组合”和“共同施用”是指以单一制剂形式或作为两种单独制剂施用抗TNFα
抗体和辛酸。给药可以同时或顺序，以任何顺序进行。这两种药剂可以同时或相继给药。
抗TNFα抗体：
“抗TNFα抗体”是指特异性结合人TNFα的任何抗体。优选地，抗体根据以下常数与
人TNFα解离：低于1×10–8M(优选低于1×10–9M，优选低于1×10–10M，优选低于1×10–11M)的Kd
和1×10–3s–1或以下的Koff，两者都通过表面等离振子共振试验测定。优选地，抗体是中和性
的，特别是其通过阻断其与位于细胞表面上的TNF p55和p75受体的相互作用来中和TNFα的
生物学功能。抗体的中和能力可通过标准测试来测试，例如抗体在标准L929体外测试中中
和人TNFα的细胞毒性，IC50为1×10–7M或更低，优选低于1×10–8M,1×10–9M或1×10–10M。
优选地，它是单克隆抗体。
抗体可以是来自哺乳动物例如小鼠的抗体，或者可以优选是人源化的，或完全是
人的。
在优选的实施方案中，抗TNFα抗体是人单克隆抗体。
优选使用的抗TNFα抗体是阿达木单抗或具有阿达木单抗的蛋白质序列，即包含轻
链序列SEQ ID NO：1和重链序列SEQ ID NO：2。
SEQ ID NO:1
1 DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCRASQGIR NYLAWYQQKP GKAPKLLIYA ASTLQSGVPS
61 RFSGSGSGTD FTLTISSLQP EDVATYYCQR YNRAPYTFGQ GTKVEIKRTV AAPSVFIFPP
121 SDEQLKSGTA SVVCLLNNFY PREAKVQWKV DNALQSGNSQ ESVTEQDSKD STYSLSSTLT
181 LSKADYEKHK VYACEVTHQG LSSPVTKSFN RGEC
SEQ ID NO:2
1 EVQLVESGGG LVQPGRSLRL SCAASGFTFD DYAMHWVRQA PGKGLEWVSA ITWNSGHIDY
61 ADSVEGRFTI SRDNAKNSLY LQMNSLRAED TAVYYCAKVS YLSTASSLDY WGQGTLVTVS
121 SASTKGPSVF PLAPSSKSTS GGTAALGCLV KDYFPEPVTV SWNSGALTSG VHTFPAVLQS
181 SGLYSLSSVV TVPSSSLGTQ TYICNVNHKP SNTKVDKKVE PKSC
阿达木单抗是由两条κ轻链和两条IgG1重链组成的免疫球蛋白G(IgG)。
抗体也可以是例如英夫利昔单抗或戈利木单抗。
用于本发明的抗体可以通过本领域技术人员已知的任何技术产生；优选其是重组
抗体。
在一个具体的实施方案中，抗体因此可以通过在宿主细胞中重组产生，用一种或
多种载体转化，所述载体允许编码抗体重链和/或轻链的核苷酸序列的表达和/或分泌。载
体通常包含启动子，翻译起始和终止信号，以及合适的转录调节区。其以稳定的方式保持在
宿主细胞中，并且可任选地具有指定翻译的蛋白质的分泌的特异性信号。这些各种元件由
本领域技术人员根据所使用的宿主细胞选择和优化。这样的载体通过本领域技术人员通常
使用的方法制备，并且可以通过标准方法例如脂质转染，电穿孔，使用聚阳离子试剂，热休
克或化学方法将所得克隆导入合适的宿主中。宿主细胞可以选自原核或真核系统，例如细
菌细胞，但也可选自酵母细胞或动物细胞，特别是哺乳动物细胞。用于产生单克隆抗体的优
选哺乳动物细胞是大鼠品系YB2/0，仓鼠品系CHO，特别是CHO dhfr-和CHO Lec13，PER.C6TM
(Crucell)，293，K562，NS0，SP2/0，BHK或COS。也可以使用昆虫细胞。
另一种生产模式是在转基因生物体中，例如在植物中表达重组抗体((Ayala M,
Gavilondo J,Rodríguez M,Fuentes A,Enríquez G,Pérez L,Cremata J,Pujol
M.Production of plantibodies in Nicotiana plants.Methods Mol Biol.2009；483:
103–34)或特别是在转基因动物例如兔，山羊或猪的乳中(Pollock,D.P.,J.P.Kutzko,
E.Birck–Wilson,J.L.Williams,Y.Echelard and H.M.Meade.(1999).Transgenic milk
as a method for the production of recombinant antibodies.Journal of
Immunological Methods.231:147–157)。
根据优选的实施方案，抗体在非人类转基因哺乳动物的乳中产生，其经遗传修饰
以产生该糖蛋白。哺乳动物可以是例如山羊，母羊，雌性野牛，水牛，骆驼，美洲驼，小鼠或大
鼠，或奶牛，母猪，兔子或母马。
优选地，其是转基因山羊乳。
抗体通过乳腺分泌，允许其存在于转基因哺乳动物的乳中，涉及组织依赖性地控
制抗体的表达。这种控制方法是本领域技术人员公知的。通过允许在动物的特定组织中表
达糖蛋白的序列来控制表达。它们特别是“WAP”，“β-酪蛋白”，“β-乳球蛋白”类型的启动子
序列和可能的肽信号类型的序列。优选地，使用包含在5'β-酪蛋白启动子控制下的两条链
的序列的表达载体，在转基因山羊的乳腺中产生抗体。在专利EP 0 264 166中描述了从转
基因动物的乳中提取目标蛋白的方法。
有利地，每升乳产生超过4克抗体，有利地超过5,10,15,20,25,30,35克/升，有利
地高达70克/升。
有利地，由动物转基因产生的抗体，特别是在转基因山羊的乳腺中产生的抗体是
糖基化的抗-TNFα抗体群的形式，其具有高水平的半乳糖基化，例如大于60％，优选大于
70％，更优选至少80％。
根据另一个具体方面，群体中所有抗体的岩藻糖基化水平为至少50％，特别是至
少60％。
根据另一个特定方面，群体包含含有单-半乳糖基化N-聚糖的抗体。
根据另一个特定方面，群体包含含有双半乳糖基化N-聚糖的抗体。
根据另一个具体方面，群体的抗体的半乳糖基化水平与群体的抗体的岩藻糖基化
水平的比率为1.0至1.4。
根据另一个具体方面，群体中至少35％的抗体包含双半乳糖基化的N-聚糖，并且
所述群体中的至少25％的抗体包含单半乳糖基化的N-聚糖。
根据另一个具体方面，抗体的唾液酸化水平为至少50％，优选至少70％，或至少
90％。
根据另一个具体方面，所述抗体是完全唾液酸化的。
N-聚糖生物合成不受编码调节，如蛋白质就是如此，而主要依赖于细胞中特异性
糖基转移酶的表达和活性。因此，糖蛋白(例如抗体Fc片段)通常作为在同一蛋白质骨架上
带有不同聚糖的糖型的异质群体存在。
高半乳糖基化抗体群是这样的抗体群，其中群中所有抗体的半乳糖基化水平为至
少50％，至少60％，至少70％，至少80％，至少90％，高达100％的半乳糖基化。
根据高度半乳糖基化抗体群体的具体实施方案，群体中所有抗体的半乳糖基化水
平为至少60％。
半乳糖基化的水平可以用下式确定：
其中:
-“n”是在色谱图，例如正相高效液相色谱(NP HPLC)光谱上分析的N-聚糖峰的数
目，
-“Gal的数目”是对应于峰的聚糖的触角上的半乳糖的数目，
-“A的数目”是对应于峰的聚糖形式的触角上的N-乙酰基-葡糖胺单元的数量(除
了聚糖共有的框架结构的两个N-乙酰基-葡糖胺单元)，和
-“相对表面积的％”是相应峰下面积的百分比。
抗体群的抗体的半乳糖基化水平可以例如通过从抗体释放N-聚糖，通过在色谱图
上分辨N-聚糖，通过鉴定相应于特定峰的N-聚糖的寡糖单元，通过确定峰的强度并通过将
数据应用于上述公式来确定。
半乳糖基化的抗体包括具有单半乳糖基化的N-聚糖和双半乳糖基化的N-聚糖的
抗体。
根据高半乳糖基化抗体群体的特定方面，群体包含含有单-半乳糖基化N-聚糖的
抗体，其可以是或不是唾液酸化的。根据高度半乳糖基化抗体群体的特定方面，抗体的至少
1％，至少5％，至少10％，至少15％，至少20％，至少25％，至少30％，至少40％，至少50％，至
少60％，至少70％，至少80％，至少90％，至多100％的N-聚糖包含单半乳糖基化的N-聚糖。
根据本发明的另一个具体实施方案，在高半乳糖基化抗体群中，至少25％的抗体包含单半
乳糖基化的N-聚糖。
根据高半乳糖基化抗体群体的特定方面，群体包含含有双半乳糖基化N-聚糖的抗
体，其可以是或不是唾液酸化的。根据高度半乳糖基化抗体群体的特定方面，抗体的至少
1％，至少5％，至少10％，至少15％，至少20％，至少25％，至少30％，至少40％，至少50％，至
少60％，至少70％，至少80％，至少90％，至多100％的N-聚糖包含双半乳糖基化的N-聚糖。
根据本发明的另一个具体实施方案，在高半乳糖基化抗体群中，至少35％的抗体包含双半
乳糖基化的N-聚糖。
根据高度半乳糖基化抗体群体的另一方面，群体包含含有可被唾液酸化或不被唾
液酸化的单半乳糖基化的N-聚糖的抗体和包含可被唾液酸化或不被唾液酸化的双半乳糖
基化的N-聚糖的抗体。
根据高度半乳糖基化抗体群体的特定方面，抗体的至少1％，至少5％，至少10％，
至少15％，至少20％，至少25％，至少30％，至少40％，至少50％，至少60％，至少70％，至少
80％，至少90％，至多99％的N-聚糖包含单半乳糖基化的N-聚糖，和抗体的至少1％，至少
5％，至少10％，至少15％，至少20％，至少25％，至少30％，至少40％，至少50％，至少60％至
少70％，至少80％，至少90％，至多99％的N-聚糖包含双半乳糖基化的N-聚糖。
根据高度半乳糖基化抗体群体的另一个具体方面，至少25％的抗体包含单半乳糖
基化的N-聚糖，并且至少35％的抗体包含双半乳糖基化的N-聚糖。
在一个优选的实施方案中，抗TNFα抗体由转基因哺乳动物的乳腺上皮细胞产生，
用于在乳腺中产生外源性，并且潜在地也是转基因的抗TNFα抗体用于产生唾液酸转移酶。
因此，产生的治疗性抗体具有高水平的半乳糖基化，和潜在地增加水平的连接到Fc片段的
聚糖残基上的末端α-2,6唾液酸键。
在某些实施方案中，抗体具有高甘露糖含量的糖基化谱。如本文所用，“具有高甘
露糖含量的糖基化谱”是指含有至少一种寡甘露糖的抗体或抗体组合物，其中至少30％的
抗体含有至少一种寡甘露糖。在某些实施方案中，至少30％，40％，50％，60％，70％，80％，
90％或更多的抗体糖是非岩藻糖基化寡甘露糖。在其他实施方案中，小于50％，40％，30％，
20％，10％，5％或更少的抗体糖包含岩藻糖。在另一个实施方案中，抗体具有低岩藻糖含量
和高寡甘露糖含量。因此，在其它实施方案中，至少30％，40％，50％，60％，70％，80％或
90％或更多的抗体糖是寡甘露糖和小于50％，40％，30％，20％，10％或5％的抗体糖包含岩
藻糖。因此，在另一个实施方案中，至少30％，40％，50％，60％，70％，80％或90％或更多的
抗体糖是非岩藻糖基化寡甘露糖和小于50％，40％，30％，20％，10％或5％的抗体糖包含岩
藻糖。
根据一个具体方面，含甘露糖的寡糖范围从Man5到Man9，其中数字表示甘露糖残
基的数目。例如，含甘露糖的寡糖可以包括Man5，Man6，Man7，Man8和Man9。在某些实施方案
中，抗体，如转基因产生的阿达木单抗，具有高Man6含量。在某些实施方案中，主要糖是
Man5。在某些实施方案中，至少10％，15％或更多的糖是Man 5。有利地，至少20％的糖是
Man5。在其它实施方案中，主要糖是Man6。在某些实施方案中，转基因产生的抗体的至少
10％，15％或更多的糖是Man6。有利地，至少20％的糖是Man6。在其他实施方案中，主要糖是
Man7。在某些实施方案中，至少10％，15％或更多的糖是Man 7。有利地，至少20％的糖是
Man7。
特别优选的是具有如上所述具有高水平的半乳糖或甘露糖的谱的抗体，因为它们
对FcγRIIIa(CD16)受体具有高亲和力。高亲和力是指通过Scatchard分析或BIAcore技术
(无标记表面等离子体共振技术)测定的至少等于2×106M–1，优选至少等于2×107M–1,2×
108M–1或2×109M–1的亲和力。这种受体存在于许多免疫细胞上，包括自然杀伤细胞，巨噬细
胞，嗜中性粒细胞和肥大细胞。与非高度半乳糖基化或非高度甘露糖基化的抗体相比，对
CD16的这种亲和力允许补体依赖性细胞毒性(CDC)或抗体依赖性细胞介导的细胞毒性
(ADCC)活性或靶细胞吞噬现象的改善。在某些实施方案中，在结合可溶性TNFα方面，在乳腺
上皮细胞中产生的抗TNFα抗体群体优于在不是乳腺上皮细胞的细胞中产生的抗体。在某些
实施方案中，在结合跨膜TNFα方面，在乳腺细胞中产生的抗TNFα抗体群体优于在不是乳腺
上皮细胞的细胞中产生的抗体。用于测定与可溶性TNFα或跨膜TNFα的结合水平的测试已被
很好地建立(参见例如Horiuchi等，Rheumatology等，49：1215)。
与辛酸的组合：
在优选的实施方案中，与辛酸组合施用抗TNFα抗体，所述抗TNFα抗体优选是在转
基因非人动物的乳中产生的单克隆抗体。
辛酸，也称为辛酸，是包含八个碳原子的饱和直链脂肪酸。
辛酸可以以酸形式或以辛酸盐形式使用。可以设想任何药学上可接受的盐，例如
辛酸钠或辛酸钾。
根据本发明，但不希望受特定作用机制的限制，辛酸具有原位提供抗菌(特别是抗
细菌，抗真菌和抗病毒)活性的作用，并且可有利地防止在肠腔中TNFα的中和后的感染或超
感染的风险。抗TNF抗体和辛酸的组合也具有改善的抗炎效果。辛酸还使得可以通过保护抗
体免受胃肠道中的过快降解而改善抗体的功效，这最终使得可以进一步增强组合物的抗炎
效果。
因此，本发明还具有作为目的的用于口服给药的药物组合物，其包含抗TNFα抗体
和辛酸或辛酸盐。
本发明的另一个目的涉及通过口服给药，与口服给予辛酸(或辛酸盐)组合用于治
疗炎性疾病的抗TNFα抗体。
抗体和辛酸(或辛酸盐)旨在分开，同时或顺序给药。
本发明的另一个目的是一种药盒，其在同一包装内包含：
-含有用于口服给药的药物组合物的第一容器，所述药物组合物包含抗TNFα抗体；
-含有用于口服给药的药物组合物的第二容器，所述药物组合物包含辛酸(或辛酸
盐)。
抗TNFα抗体和辛酸(或辛酸盐)可以在相同的药物组合物中组合，或者可以以单独
的组合物的形式使用，同时或顺序施用。特别地，它们可以分开施用，即同时或独立施用，例
如在时间上分开施用。辛酸(或辛酸盐)可以以药物组合物或膳食补充剂型组合物的形式用
于本发明中。
治疗制剂和应用：
本发明的组合物可以以通常用于口服给药的任何盖仑制剂形式存在，特别是以片
剂，胶囊剂，粉剂或任何固体口服制剂形式或任何液体口服制剂形式存在。
在优选的实施方案中，组合物以适合于在肠中靶向释放的盖仑制剂形式存在。
“肠”在本文中是指肠的所有部分，特别是结肠。这样的组合物特别可用于治疗炎性肠病，因
为它们允许在感染部位(特别是小肠或结肠)的局部作用。此外，它们限制抗体进入血流，限
制了与抗TNFα抗体相关的副作用。
存在几种策略用于制备口服药物，其活性成分仅在肠中释放，优选仅在结肠中释
放。
某些策略包括药物与底物或包衣与pH敏感聚合物的共价结合。还可以使用被结肠
细菌降解的赋形剂和载体。
在一个具体实施方案中，抗TNFα抗体可以配制成用pH敏感聚合物包衣的固体剂
型，如片剂或胶囊。在胃中pH为1至3，但在小肠和结肠中pH增加至接近7的值。最常用的在酸
性pH下不溶但在中性或碱性pH下可溶的聚合物是甲基丙烯酸衍生物，特别是
L和S。
在另一个实施方案中，也可以使用用可被结肠微生物(更特别是细菌酶如偶氮还
原酶和糖苷酶)降解的聚合物包衣的制剂，例如具有高度亲水性的偶氮聚合物。
也可以使用凝胶和水凝胶，特别是基于多糖的水凝胶。
当抗TNFα抗体与辛酸(或辛酸盐)组合时，包含抗TNFα抗体的剂型可以不同于包含
任选组合的辛酸的剂型。
优选地，抗TNFα抗体以片剂或胶囊形式施用。优选地，辛酸以胶囊形式施用。
本发明的组合物可以包含或与其它治疗剂组合，但是以非优选的方式。
根据本发明的组合物有利地包含一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体。可以
提及例如与药物用途相容并且为本领域技术人员已知的盐水，生理溶液，等渗溶液和缓冲
溶液等。组合物可以含有一种或多种选自分散剂，增溶剂，稳定剂，防腐剂等的试剂或载体。
可用于制剂(液体和/或可注射和/或固体)中的试剂或载体特别是甲基纤维素，羟甲基纤维
素，羧甲基纤维素，聚山梨酯80，甘露醇，明胶，乳糖，植物油，阿拉伯胶等。组合物可任选地
通过提供延长和/或延迟释放的盖仑制剂形式或装置来配制。对于这种类型的制剂，有利地
使用试剂，例如纤维素，碳酸盐或淀粉。
所施用的剂量可以根据患者的体重和年龄以及疾病的严重程度，由本领域技术人
员评估来改变。
在优选的实施方案中，对于体重为55至80kg的人，抗体的剂量在约0.02mg/kg至约
100mg/kg体重的范围内，或约1mg至约8g/天。
在更优选的实施方案中，抗体的剂量在约0.16mg/kg至约32mg/kg体重，或约
8.75mg至约2.5g/天的范围内。在更优选的实施方案中，抗体的剂量在约0.16mg/kg至约
13mg/kg体重，或约8.75mg至约1g/天的范围内。在更优选的实施方案中，抗体的剂量在约
0.16mg/kg至约6.5mg/kg体重，或约8.75mg至约520mg的范围内。在更优选的实施方案中，抗
体的剂量在约0.16mg/kg至约3.2mg/kg体重，或约8.75mg至约256mg的范围内。在更优选的
实施方案中，抗体的剂量在约0.16mg/kg至约1.3mg/kg体重，或约8.75mg至约104mg的范围
内。在更优选的实施方案中，抗体的剂量在约0.16mg/kg至约0.64mg/kg体重，或约8.75mg至
约51mg的范围内。
通常，有利的剂量是每天8至200mg，优选每天8至35或15至70mg的剂量。
在优选的实施方案中，辛酸(或辛酸盐)的剂量在0.01mg/kg至约500mg/kg的范围
内，例如0.1mg/kg至300mg/kg或每天约0.1mg至20g。
患者可以接受例如抗TNFα抗体(优选阿达木单抗)每日剂量例如10mg至500mg，优
选8至200mg/天，优选8至35或15至70mg/天。
辛酸(或辛酸盐)的给药剂量可以优选在100mg和4g之间，优选在200mg和2g之间，
优选在300mg和1.5g之间，优选在750mg和1250mg之间，更优选在900mg mg和1100mg之间。它
可以是每日剂量或每周一次或多次服用的剂量。
在一个具体的实施方案中，抗体和辛酸(或辛酸盐)可以以至少等于1:1，优选5:1，
优选10:1，优选15:1，优选20:1的辛酸与抗体的重量比使用。
当依次给予两种药剂时，所述剂量在同一天给药，至少两次分开给药，或者例如在
第一天给予第一种药剂并且在第二天或后一天给予第二种药剂。
以下实施例和附图说明本发明，而不限制其范围。
图例：
附图是显示经受各种条件的Caco-2细胞的白细胞介素-8分泌水平的直方图。在辛
酸+抗TNF抗体的组合存在下，分泌被最强烈地抑制。
实施例：对Caco-2系的抗炎作用
材料和方法：
Caco-2细胞是结肠癌细胞系，是人肠上皮的建立的细胞模型(Pinto等，1983，
Biol.Cell，47,323-330)。这些细胞分泌白细胞介素-8(IL-8)，其是白细胞介素-1β(IL-1β)
活化后炎症性肠病发病机制中的主要白细胞介素之一。
本发明人使用Caco-2细胞系作为上皮细胞模型，并评估了本发明的组合物对白细
胞介素-1β(IL-1β)活化后这些细胞的白介素-8(IL-8)分泌的影响。
为此，将沉积在24孔板中的Caco-2细胞培养14天，直到细胞汇合并处于稳定的分
化状态。在第14天，在辛酸，转基因产生的抗TNF抗体(阿达木单抗)和两者的组合的存在下
预培养细胞。24小时后，用1ng/ml IL-1β刺激细胞12小时。通过ELISA测量培养物上清液中
存在的IL-8水平。
结果：
加入抗TNF抗体诱导IL-8水平降低，从而降低抗炎潜能。辛酸+抗TNF抗体的组合似
乎是更强的IL-8分泌抑制剂(参见附图)，显示出更强的抗炎效果。
使用在培养14天后分化的Caco-2细胞，并添加IL-1β，使得有可能在体外再现类似
于体内肠炎症的条件。观察到的结果显示，根据本发明的组合物在体内具有潜在的治疗益
处。