一种环索奈德福莫特罗噻托溴铵复方干粉吸入剂组合物技术领域
本发明涉及一种糖皮质激素、β2-受体激动剂及抗胆碱能药物复方干粉吸入剂，特
别涉及环索奈德福莫特罗噻托溴铵复方干粉吸入剂及其制备方法。
背景技术
干粉吸入剂属于呼吸道给药制剂的一种。近些年来，干粉吸入剂由于其靶向、高
效、速效、毒副作用小、无污染等优点，发展迅速。糖皮质激素、β2-受体激动剂和抗胆碱能药
物是目前治疗哮喘和慢性肺阻最常见的药物。环索奈德是一种新型糖皮质激素，由德国
Altana公司研发，2004年环索奈德气雾剂在澳大利亚批准上市用于治疗哮喘，之后陆续在
美、欧、日等国家和地区上市。该公司还研究了环索奈德混悬鼻喷剂，2008年环索奈德混悬
鼻喷剂首先在美国上市，之后陆续在欧、日等国家和地区上市。富马酸福莫特
罗是日本山之内公司研制开发的第三代β2-受体激动剂类平喘药物，1988年3月在日本上
市。噻托溴铵为特异选择性的抗胆碱能药物，适用于慢性阻塞性肺病(COPD)的维持治疗，包
括慢性支气管炎和肺气肿，伴随性呼吸困难的维持治疗及急性发作的预防。噻托溴铵是目
前唯一一个长效、高选择性M3受体阻滞剂，每日吸入一次即可对COPD患者达到良好的治疗
效果，用药依从性较好，长期规律使用噻托溴铵能有效改善肺通气功能、过度充气和呼吸困
难，提高运动耐量，并可减少COPD的急性加重。此外，噻托溴铵与其它类型的支气管扩张剂
联用可增加支气管扩张效果而不增加不良反应，故作为COPD诊治指南推荐的一线维持药
物。
目前药物的晶型研究工作已经变得越来越重要，尤其对于固体制剂，中国专利
ZL200580026414.0公开了特定药物的结晶多晶型常常是药物制备的难易、稳定性、溶解度、
储存稳定性，制剂难易和体内药理学的一个重要判断因素。
文献JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES,VOL.97,NO.9,2008，P3765、
EP929566、WO2008062450、WO2008035066、WO2007092574、US2010120737、EP2022796等报道
了环索奈德存在无水环索奈德无定形物、4种无水环索奈德结晶多晶型(I、II、III、IV)和环
索奈德甲醇溶剂化物。环索奈德晶型I的XRD谱图如WO2008062450附图1所示。环索奈德晶型
II的XRD谱 图如WO2007092574附图1和WO2008062450附图2所示。环索奈德晶型III的XRD谱
图如WO2008062450附图3所示。环索奈德晶型IV的XRD谱图如WO2007092574附图2所示。目前
没有关于环索奈德一水合物的研究和报道。
我们在开发环索奈德原料药的时候，对其晶型情况进行了深入的研究，并参考文
献的方法制备了无水环索奈德无定形物、环索奈德结晶多晶型I和II，没有得到环索奈德结
晶多晶型III和IV。例如，通过重复WO2007092574对比实施例1以及实施例2和3，发现得到的
都是环索奈德晶型II，未得到环索奈德晶型IV。通过重复WO2008062450实施例8，发现得到
的是环索奈德晶型I，未得到环索奈德晶型III。通过连续10天高温、高湿、光照的影响因素
实验发现，在上述环索奈德多晶型中，只有环索奈德晶型II的晶型稳定，XRD谱图没有发生
变化(详见说明书附图1)；在高温下环索奈德晶型I会向环索奈德晶型II转变(详见说明书
附图4)；在光照和高湿下环索奈德无定形物的XRD谱图会出现明显的衍射峰(详见说明书附
图5)。另外，我们过滤分离出市售环索奈德鼻喷剂 中的环索奈德原料，进行X
射线粉末衍射测定，发现其也为晶型II。
当以环索奈德晶型II为活性成分制备干粉吸入剂时，发现存在很多困难，例如：环
索奈德晶型II粉碎时易产生静电，粒子团聚严重，不利于干粉吸入剂的配置。另外，配置的
环索奈德干粉吸入剂肺部沉积率也不理想。
当以环索奈德晶型II为活性成分制备干粉吸入剂时，发现存在很多困难，例如：环
索奈德晶型II粉碎时易产生静电，粒子团聚严重，不利于干粉吸入剂的配置。另外，配置的
环索奈德干粉吸入剂肺部沉积率也不理想。
发明内容
本发明提供了一种环索奈德福莫特罗噻托溴铵复方干粉吸入剂组合物，该组合物
具有较高的肺部沉积率。
本发明涉及一种环索奈德福莫特罗噻托溴铵复方干粉吸入剂，含有(A)环索奈德
一水合物或环索奈德、(B)富马酸福莫特罗或其水合物、(C)噻托溴铵或其水合物以及药学
上可接受的载体，所述的载体为载体A、载体B和载体C的混合物；以重量比计算，所述载体A
在载体混合物中所占比例为2-8％，载体A的d(0.9)小于10μm；所述载体B在载体混合物中所
占比例为40-60％，载体B的d(0.9)为80-100μm；所述载体C在载体混合物中所占比例为40-
60％，载体C 的d(0.9)为180-200μm。
所述的一种环索奈德福莫特罗噻托溴铵复方干粉吸入剂，其特征是含有环索奈德
一水合物。
所述的一种环索奈德福莫特罗噻托溴铵复方干粉吸入剂，其特征是所述的环索奈
德一水合物以晶体形式存在，其X射线粉末衍射在衍射角2θ＝5.1、9.0、11.2、12.8、15.0、
16.2、16.9、20.7处有特征峰。
所述的一种环索奈德福莫特罗噻托溴铵复方干粉吸入剂，其特征是含有富马酸福
莫特罗二水合物。
所述的一种环索奈德福莫特罗噻托溴铵复方干粉吸入剂，其特征是含有噻托溴铵
一水合物。
所述的一种环索奈德福莫特罗噻托溴铵复方干粉吸入剂，其特征是所述载体选自
糖类载体、甘露醇、氨基酸中的一种或几种。
所述的一种环索奈德福莫特罗噻托溴铵复方干粉吸入剂，其特征是所述的载体选
自麦芽糖、海藻糖、纤维二糖、乳糖、蔗糖、果糖、葡萄糖、甘露醇、甘氨酸中的一种或几种。
所述的一种环索奈德福莫特罗噻托溴铵复方干粉吸入剂，其特征是所述的载体为
乳糖。
所述的一种环索奈德福莫特罗噻托溴铵复方干粉吸入剂，其特征是所述的乳糖选
自α-乳糖一水合物，β-无水乳糖、无定形喷雾干燥乳糖、结晶干燥乳糖中的一种或几种。
所述的一种环索奈德福莫特罗噻托溴铵复方干粉吸入剂，其特征是所述的乳糖为
α-乳糖一水合物。
出人意外地，在进行环索奈德晶型研究过程中，发现了一种全新的环索奈德一水
合物，目前经过稳定性试验考察，该全新的环索奈德一水合物和已有的无水环索奈德相比
更加便于粉碎，利于干粉吸入剂的配制，且在相同的处方和制备条件下制得的干粉吸入剂
具有更高的肺部沉积率，如发明实施例6所示。因此这种全新的环索奈德一水合物原料药可
以成为环索奈德制剂产品的新选择，尤其是干粉吸入剂。
环索奈德一水合物化学结构式如下所示：
所述的环索奈德一水合物，其特征是所述的化合物以晶体形式存在，其X射线粉末
衍射在衍射角2θ＝5.1°、9.0°、11.2°、12.8°、15.0°、16.2°、16.9°、20.7°处有特征峰。
所述的环索奈德一水合物，其特征是所述的化合物以晶体形式存在，其X射线粉末
衍射在衍射角2θ＝5.1°、9.0°、11.2°、12.8°、15.0°、16.2°、16.9°、20.7°、21.8°、24.3°、
29.1°、32.7°处有特征峰。
应当理解为特征峰的衍射强度随着晶体制备技术、样品安装方法和测量仪器的不
同可以有所微量变化，也应该在本发明的范围内。此外，仪器的差异和其他因素可能影响衍
射角2θ值，所以上述有特征峰的衍射角2θ值可以在现有值±0.1°内变化。
所述的环索奈德一水合物的制备方法，其特征是是采用超临界流体技术制备，步
骤如下：
⑴配置环索奈德溶液：将5g环索奈德在50℃下完全溶于200ml丙酮和20ml水的混
合溶液中；
⑵将步骤⑴中配置的环索奈德溶液与溶液泵相连，工作压力控制为10MPa；
⑶二氧化碳进料：将钢瓶内的CO2通过增压泵输入超临界流体抗溶剂设备体系，进
入结晶釜，流量控制在10ml/min，控制启动温度50℃，压力为10MPa；
⑷将上述步骤⑴中配置的环索奈德溶液通过溶液泵经超临界流体抗溶剂设备体
系中喷嘴急速喷入结晶釜内，流量控制为1.5ml/min，喷嘴温度为50℃，其喷射距离为5cm；
同时将夹带剂乙醇通过夹带溶液泵喷入结晶釜内，流量控制为1.5ml/min；操作时间为
140min；持续通入CO2将结晶釜内剩余 的溶剂洗净；
⑸环索奈德一水合物结晶析出；在结晶釜底收集从溶液中析出的环索奈德一水合
物。
所述的一种环索奈德一水合物的制备方法，其特征是在环索奈德的饱和溶液M中，
加入晶种，冷却析晶，所述溶液M由1体积份的乙醇，0.1～0.15体积份的水，0.1～0.15体积
份的乙腈组成,所述晶种的X射线粉末衍射在衍射角2θ＝5.1°、9.0°、11.2°、12.8°、15.0°、
16.2°、16.9°、20.7°、21.8°、24.3°、29.1°、32.7°处有特征峰。
本发明环索奈德一水合物经热重差热分析研究，确定含有一个结晶水。DTA谱图在
室温～200℃范围内，在132℃有一个吸热峰，对应的TG谱为阶状失重线，失重为3.1％，计算
一个结晶水的量为3.2％，证明存在一个结晶水。
在研究中发现，利用一种或多种有机溶剂(甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、叔丁醇、丙
酮、乙腈、四氢呋喃等)与水的混合溶剂重结晶，即使在非常温和的室温真空干燥条件下也
很难得到环索奈德一水合物。通过超临界流体技术意外得到了环索奈德一水合物结晶，将
该结晶粉碎后可作为下步反应的晶种。通过研究，惊奇发现，在上述环索奈德一水合物的制
备方法中，重结晶所需混合溶剂M中乙醇/水/乙腈的体积比很重要，例如：当乙醇/水/乙腈
的体积比不在上述范围时，即使加入环索奈德一水合物的晶种，得到的产物也为无水环索
奈德，例如对照实施例1。另一方面，环索奈德一水合物的晶种的加入也很重要，在不加入晶
种，但其他制备条件相同的情况下，得到的也为无水环索奈德，例如对照实施例2。
从发明实施例6可以看出，该全新的环索奈德一水合物和已有的无水环索奈德晶
型II相比，在相同的处方和制备条件下制得的干粉吸入剂具有更高的肺部沉积率。
另外在进行影响因素、加速试验及24个月室温留样长期稳定性试验考察结果表
明，此环索奈德一水合物各检测项目(性状、含量、有关物质)没有出现显著变化，具有良好
的稳定性，此外还进行了X射线粉末衍射测试，结果表明晶型没有发生改变，该晶型能保持
很好的稳定性。
本发明中所用粉末衍射仪器是Rigaku D/max-2500粉末衍射仪为日本理学公 司
产品。本发明中所用热重-差热分析仪为日本理学标准型TG-DTA分析仪。
附图说明：
图1是对照实施例14制得的环索奈德晶型Ⅱ的X射线粉末衍射谱图及10天影响因
素实验结果
图2是发明实施例1制得的环索奈德一水合物的X射线粉末衍射谱图
图3是发明实施例1中超临界流体抗溶剂设备连接及流程示意图。
其中，1为环索奈德溶液，2为溶液泵，3为喷嘴，4为结晶釜，5为气液分离釜，6为气
体排放口，7为残液收集器，8为增压泵，9为CO2，10为夹带剂溶液泵，P1为设备体系压力，P2
为结晶釜工作压力
图4是对照实施例15制得的环索奈德晶型I的X射线粉末衍射谱图及10天影响因素
实验结果
图5是对照实施例12制得的环索奈德无定形的X射线粉末衍射谱图及10天影响因
素实验结果
具体实施方式：
下面将通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进
一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改
进，仍属于本发明的保护范围之内。
以下实施例中相同的试药和试剂均采用同一批号。
发明实施例1超临界法制备环索奈德一水合物
⑴配置环索奈德溶液1：将5g环索奈德在50℃下完全溶于200ml丙酮和20ml水的混
合溶液中；
⑵将步骤⑴中配置的环索奈德溶液1与溶液泵2相连，工作压力控制为10MPa；
⑶二氧化碳进料：将钢瓶内的CO2通过增压泵8输入超临界流体抗溶剂设备体系，
进入结晶釜4，流量控制在10ml/min,控制启动温度50℃，压力为10MPa；
⑷将上述步骤⑴中配置的环索奈德溶液1通过溶液泵2经超临界流体抗溶剂设备
体系中喷嘴3急速喷入结晶釜4内，流量控制为1.5ml/min，喷嘴温度为50℃，其喷射距离为
5cm；同时将夹带剂乙醇通过夹带溶液泵10喷入 结晶釜4内，流量控制为1.5ml/min；操作时
间为140min；持续通入CO2将结晶釜4内剩余的溶剂洗净；
⑸环索奈德一水合物结晶析出；在结晶釜底4收集从溶液中析出的环索奈德一水
合物。
⑹残留物经气液分离釜5处理，气体经由气体排放口6排出，残液流入残液收集器
7。
将干燥后的晶体利用TG-DTA分析，失重约3.1％，确认为环索奈德一水合物。将得
到的晶体进行X射线粉末衍射测定，测得特征峰位置为2θ＝5.1°、9.0°、11.2°、12.8°、
15.0°、16.2°、16.9°、20.7°、21.8°、24.3°、29.1°、32.7°，如图2所示。
将发明实施例1制备的环索奈德一水合物结晶用研钵碾碎后，做发明实施例2-5的
晶种。
发明实施例2环索奈德一水合物的制备
取5g环索奈德加入100ml的乙醇，10ml的水，10ml的乙腈的混合溶液中加热至50
℃，热过滤滤去不溶物，降温至30℃(若有晶体析出，取上层清液)，然后加入发明实施例1制
备的晶种，保温搅拌30分钟，析出大量晶体，冷却至0～5℃，过滤，干燥，将干燥后的晶体利
用TG-DTA分析，失重约3.1％，确认为环索奈德一水合物。将得到的晶体进行X射线粉末衍射
测定，测得特征峰位置为2θ＝5.1°、9.0°、11.2°、12.8°、15.0°、16.2°、16.9°、20.7°、21.8°、
24.3°、29.1°、32.7°。
发明实施例3环索奈德一水合物的制备
取5g环索奈德加入100ml的乙醇，10ml的水，15ml的乙腈的混合溶液中加热至50
℃，热过滤滤去不溶物，降温至30℃(若有晶体析出，取上层清液)，然后加入发明实施例1制
备的晶种，保温搅拌30分钟，析出大量晶体，冷却至0～5℃，过滤，干燥，将干燥后的晶体利
用TG-DTA分析，失重约3.1％，确认为环索奈德一水合物。将得到的晶体进行X射线粉末衍射
测定，测得特征峰位置为2θ＝5.1°、9.0°、11.2°、12.8°、15.0°、16.2°、16.9°、20.7°、21.8°、
24.3°、29.1°、32.7°。
发明实施例4环索奈德一水合物的制备
取5g环索奈德加入100ml的乙醇，15ml的水，10ml的乙腈的混合溶液中加热至50
℃，热过滤滤去不溶物，降温至30℃(若有晶体析出，取上层清液)，然后加入发明实施例1制
备的晶种，保温搅拌30分钟，析出大量晶体，冷却至0～5℃，过滤，干燥，将干燥后的晶体利
用TG-DTA分析，失重约3.1％，确认为环索奈德一水合物。将得到的晶体进行X射线粉末衍射
测定，测得特征峰位置为2θ＝5.1°、9.0°、11.2°、12.8°、15.0°、16.2°、16.9°、20.7°、21.8°、
24.3°、29.1°、32.7°。
发明实施例5环索奈德一水合物的制备
取5g环索奈德加入100ml的乙醇，15ml的水，15ml的乙腈的混合溶液中加热至50
℃，热过滤滤去不溶物，降温至30℃(若有晶体析出，取上层清液)，然后加入发明实施例1制
备的晶种，保温搅拌30分钟，析出大量晶体，冷却至0～5℃，过滤，干燥，将干燥后的晶体利
用TG-DTA分析，失重约3.1％，确认为环索奈德一水合物。将得到的晶体进行X射线粉末衍射
测定，测得特征峰位置为2θ＝5.1°、9.0°、11.2°、12.8°、15.0°、16.2°、16.9°、20.7°、21.8°、
24.3°、29.1°、32.7°。
发明实施例6环索奈德福莫特罗噻托溴铵复方干粉吸入剂的制备和肺部沉积率考
察
实施例6-1～6-20采用的活性成分为环索奈德一水合物、富马酸福莫特罗二水合
物和噻托溴铵一水合物。实施例6-21～6-40采用的活性成分为环索奈德晶型II、富马酸福
莫特罗二水合物和噻托溴铵一水合物。环索奈德一水合物的d(0.9)＝5.3μm，投料量均为
4.13g(以环索奈德计为4.0g)。环索奈德晶型II的d(0.9)＝5.1μm，投料量均为4.0g。富马酸
福莫特罗二水合物的d(0.9)＝5.3μm，投料量均为0.123g，噻托溴铵一水合物的d(0.9)＝
5.0μm，投料量均为0.184g。
制备工艺：按照处方将活性成分与载体通过三维混合机预混，然后采用高速混合
机混合得到活性成分与载体的干粉混合物。所述的高速混合机，其混合腔体内含有两种混
合刀片，分别在水平和垂直方向运动。将制备好的混合物定量灌装于多剂量贮库型干粉给
药装置内。每个产品均采用相同的干粉吸入装置。
采用新一代药用撞击器(NGI)测定环索奈德(各实施例均以环索奈德计)、富马酸
福莫特罗和噻托溴铵的有效部位沉积率。依次组装真空泵，流量控制计， 新一代药用撞击
器，吸嘴适配器，流量计，调节真空泵流量为60L/min±2L/min，设置抽气时间为4s，将流量
计取下,将样品用力垂直振摇三次，连接适配器及样品，摁压一次，开启真空泵，流量控制计
开始测试，连续操作10次。将新一代吸嘴适配器，药用撞击器的喉部，预分离器，收集盘中各
加入适量的溶样液，提取后测试含量，并用计算软件计算有效部位沉积率(即小于5微米的
药物占回收的药物的比例)，检测结果见表2。
表1实施例6-1～6-40处方
表2实施例6-1～6-40肺部沉积率
乳糖A、甘露醇A和甘氨酸A的d(0.9)小于10μm；乳糖B、甘露醇B和甘氨酸B的d(0.9)
为80-100μm；乳糖C、甘露醇C和甘氨酸C的d(0.9)为180-200μm。乳糖A、乳糖B、乳糖C均为α-
乳糖一水合物。
对照实施例无水环索奈德的制备
对照实施例1
取5g环索奈德加入100ml的乙醇，10ml的水，20ml的乙腈的混合溶液中加热至50
℃，热过滤滤去不溶物，降温至30℃(若有晶体析出，取上层清液)，然后加入发明实施例1制
备的晶种，保温搅拌30分钟，析出大量晶体，冷却至0～5℃，过滤，室温真空干燥，将干燥后
的晶体利用卡尔费休法测含水量，确认为环索奈德无水合物。
对照实施例2
取5g环索奈德加入100ml的乙醇，10ml的水，10ml的乙腈的混合溶液中加热至50
℃，热过滤滤去不溶物，冷却析晶，过滤，室温真空干燥，将干燥后的晶体利用卡尔费休法测
含水量，确认为环索奈德无水合物。
对照实施例3
对照实施例3-1
将0.5g环索奈德溶于1.8mL乙腈中，搅拌回流下加入0.3mL纯水，冷至室温，析晶，
过滤，室温真空干燥，将干燥后的晶体利用卡尔费休法测含水量， 确认为环索奈德无水合
物。
对照实施例3-2
将0.5g环索奈德溶于1.5mL乙腈中，搅拌回流下加入0.2mL纯水，冷至室温，析晶，
过滤，室温真空干燥，将干燥后的晶体利用卡尔费休法测含水量，确认为环索奈德无水合
物。
对照实施例4
以下参考文献张德斌的硕士论文《哮喘治疗药物-22R环索奈德的合成研究》，P23
页：
将环索奈德1g溶于5mL无水乙醇中，加入0.2倍活性碳，搅拌回流30分钟，趁热过
滤，滤液减压浓缩至余4倍乙醇，加热，回流下加入0.2mL纯水，静置降温，待析出结晶后过
滤，用50％乙醇/水洗涤，室温真空干燥，将干燥后的晶体利用卡尔费休法测含水量，确认为
环索奈德无水合物。
对照实施例5
对照实施例5-1
将0.5g环索奈德溶于5mL丙酮中，搅拌回流下加入0.3mL纯水，静置自然降温，待析
出结晶后过滤，室温真空干燥，将干燥后的晶体利用卡尔费休法测含水量，确认为环索奈德
无水合物。
对照实施例5-2
将0.5g环索奈德溶于2.5mL丙酮中，搅拌回流下加入0.2mL纯水，静置自然降温，待
析出结晶后过滤，室温真空干燥，将干燥后的晶体利用卡尔费休法测含水量，确认为环索奈
德无水合物。
对照实施例5-3
以下参考文献张德斌的硕士论文《哮喘治疗药物-22R环索奈德的合成研究》，P23
页：
将2g环索奈德溶于5.6mL丙酮中，搅拌回流下加入1.2mL纯水，静置自然降温，待析
出结晶后过滤，75％的丙酮/水洗涤，室温真空干燥，将干燥后的晶体利用卡尔费休法测含
水量，确认为环索奈德无水合物。
对照实施例6
取5g环索奈德加入200ml的甲醇，10ml的水的混合溶液中加热至50℃，热 过滤滤
去不溶物，冷却析晶，过滤，室温真空干燥，将干燥后的晶体利用卡尔费休法测含水量，确认
为环索奈德无水合物。
对照实施例7
取5g环索奈德加入50ml的乙醇，10ml的水，50ml的丙酮的混合溶液中加热至50℃，
热过滤滤去不溶物，冷却析晶，过滤，室温真空干燥，将干燥后的晶体利用卡尔费休法测含
水量，确认为环索奈德无水合物。
对照实施例8
将0.5g环索奈德加热溶于1.5mL异丙醇中，搅拌回流下加入0.4mL纯水，降至室温，
待析出结晶后过滤，室温真空干燥，将干燥后的晶体利用卡尔费休法测含水量，确认为环索
奈德无水合物。
对照实施例9
取5g环索奈德加入10ml的水，500ml的正丙醇的混合溶液中加热至50℃，热过滤滤
去不溶物，冷却析晶，过滤，室温真空干燥，将干燥后的晶体利用卡尔费休法测含水量，确认
为环索奈德无水合物。
对照实施例10
取5g环索奈德加入3ml的水，50ml的四氢呋喃的混合溶液中加热至50℃，热过滤滤
去不溶物，冷却析晶，过滤，室温真空干燥，将干燥后的晶体利用卡尔费休法测含水量，确认
为环索奈德无水合物。
对照实施例11
取市售品(环索奈德混悬型鼻喷剂)，过滤，将滤出物水洗，室温真空
干燥，将干燥后的晶体利用卡尔费休法测含水量，确认为环索奈德无水合物。将得到的环索
奈德晶体进行X射线粉末衍射测定，测得特征峰位置为2θ＝5.3°，6.7°，8.1°，10.6°，12.3°，
14.7°，16.8°，17.2°，18.2°，确认为晶型II。
对照实施例12
具体方法参考WO2008062450实施例9，终产品室温真空干燥，将干燥后的产品利用
卡尔费休法测含水量，确认为环索奈德无水合物。将得到的环索奈德晶体进行X射线粉末衍
射测定确认为环索奈德无定形，XRD谱图和影响因素10天结果如图5所示。
对照实施例13
具体方法参考WO2007092574对比实施例1(comparative example1：repetition
of example1of EP929566)，终产品采用室温真空干燥，将干燥后的晶体利用卡尔费休法测
含水量，确认为环索奈德无水合物。将得到的环索奈德晶体进行X射线粉末衍射测定，测得
特征峰位置为2θ＝5.3°，6.7°，8.1°，10.6°，12.3°，14.7°，16.8°，17.2°，18.2°，确认为环索
奈德晶型II。
对照实施例14
具体方法参考WO2007092574实施例2，终产品采用室温真空干燥，将干燥后的晶体
利用卡尔费休法测含水量，确认为环索奈德无水合物。将得到的环索奈德晶体进行X射线粉
末衍射测定，测得特征峰位置为2θ＝5.3°，6.7°，8.1°，10.6°，12.3°，14.7°，16.8°，17.2°，
18.2°，确认为环索奈德晶型II，XRD谱图和影响因素10天结果如图1所示。
对照实施例15
具体方法参考WO2008062450实施例8。将得到的环索奈德晶体进行X射线粉末衍射
测定确认为环索奈德晶型I，XRD谱图和影响因素10天结果如图4所示。