一种水溶性水飞蓟素的制备方法技术领域
本发明涉及水溶性水飞蓟素的制备方法。
背景技术
水飞蓟素(silmyarin)是从菊科草本植物水飞蓟[silybum marinaum(L) Gaenrt]
果实及种子中提取所得的二氢黄酮醇与苯丙素衍生物缩合而成的一类黄酮木脂素类成分，
溶于丙酮、醋酸乙酯、甲醇和乙醇,略溶于氯仿,几乎不溶于水。大量的研究表明水飞蓟素类
化合物具有广泛的药理活性，由预防、治疗急慢性肝炎扩展到抗衰老、防治动脉粥样硬化等
方面；如ksoottva等研究了水飞蓟提取物对小鼠杭高胆固醇和低密度脂蛋白氧化作用，认
为水飞蓟素可以提高抗LDL的能力；冯泉等采用四血管阻断法造成大鼠全脑缺血模型探讨
水飞蓟素对脑缺血性损伤保护作用的机制，认为水飞蓟素能提高机体抗氧化能力，对脑缺
血损伤有显著的保护作用。目前国际上用于制剂的水飞蓟素(商品名为利加隆，益肝灵和
Milk Thistle等)中总黄酮木脂素的含量为80%左右，主要含有水飞蓟宾(silybin，
silibinin)，异水飞蓟宾(isosilybin，isosilibinin)，水飞蓟亭(siliehristin)，水飞蓟
宁(silidinain)四种同分异构体。
水飞蓟素不溶于水的特性，使其在应用上受到极大限制，制成制剂后存在有效成
分溶解度低、生物利用度低、药物稳定性差等缺陷，严重影响药物功效的发挥。因此，现有技
术已经提出了制备水溶性水飞蓟素的思路。有人将水飞蓟素和葡甲胺进行合成，获得水溶
性水飞蓟素制品，制品中通常包含40%的总黄酮，解决了水飞蓟素不溶于水而影响生物利用
的问题，能够较好地溶解在水中，容易被吸收利用，但是，仅引入葡甲胺助溶剂还是未能获
得令人满意的水溶性和稳定性。在此基础上，还有人提出将水飞蓟素葡甲胺进行环糊精包
合，以进一步改善其水溶性；有人提出要在葡甲胺基础上增加聚乙烯吡咯烷酮和泊洛萨姆
等助溶剂，从而获得水溶性和稳定性更好的水飞蓟素产品；有人在葡甲胺的基础上配合使
用聚乙二醇，来改善其水溶性和生物利用度。上述的各种方案中的水溶性水飞蓟素产品虽
然较原水飞蓟素而言显著改善了其水溶性，但是，其水溶液的稳定性、澄清度以及水溶的速
度仍然不令人满意，部分产品溶于水30分钟后就出现浑浊，有些产品要超过15分钟以上才
能获得澄清溶液。因此，针对现有技术中水溶性水飞蓟素存在的上述缺陷和不足，本发明的
目的是提供一种溶解快、生物利用度高、稳定的水溶性水飞蓟素及其制备方法。
发明内容
本发明提供了一种水溶性水飞蓟素的制备方法，包括以下步骤：
（1）备料：水飞蓟素5-8份、葡甲胺2-3份、葡萄糖0.5-1份、维生素C 1-2份；
（2）在合成罐中用水飞蓟素5-8倍量的95%乙醇溶解水飞蓟素，使其成为澄清溶液；加入
一半量的葡甲胺和葡萄糖，室温下搅拌混匀，将温度升高至40-60℃，继续搅拌，保持30-60
分钟；
（3）过滤，将滤液经真空浓缩为干浸膏后，再次置入合成罐中，加入95%乙醇溶解，再加
入剩余的葡甲胺、葡萄糖，室温下搅拌混匀，将温度升高至40-60℃，继续搅拌，保持30-60分
钟；用少量水溶解维生素C后，加入合成罐中，将温度升高至80-90℃，维持30-60分钟；
（4）过滤，滤液经膜分离处理，冷冻干燥，得水溶性水飞蓟素产品。
其中膜分离可选取膜孔径为0.15-0.25微米的滤膜进行过滤。
本发明还提供了由上述方法制得的水溶性水飞蓟素，水溶性优异，溶解快且稳定。
本领域公知，将难溶性药物与加入的第三种物质在溶剂中形成可溶性分子间的络
合物、缔合物或复盐等，以增加药物在溶剂中的溶解度是常用的助溶法。常用的助溶剂主要
分为两大类：一类是某些有机酸及其钠盐，如：苯甲酸钠，水杨酸钠，对氨基苯甲酸等；另一
类是酰胺类化合物，如：尿素，菸酰胺、乙酰胺等。对于难溶性成分水飞蓟素来说，已有大量
研究证实，葡甲胺可与水飞蓟素过氢键结合成稳定的化合物，且该化合物水溶性良好，同
时，葡甲胺进入人体后，可直接由肾脏降解后排除体外，不仅不影响水飞蓟素的生理活性，
同时也对人体无刺激性，是水飞蓟素良好的助溶剂。但是，葡甲胺水飞蓟素也存在溶解慢、
溶解后水溶液不稳定的缺点，因此，为了获得更好水溶性的水飞蓟素产品，研究人员继续在
葡甲胺水飞蓟素基础上加入其它助溶剂，以期获得更好效果。本发明人也是如此，在大量的
尝试中，发明人意外发现加入少量的葡萄糖，能获得性能更优异的水飞蓟素产品，并且通过
二次合成的方法，配合维生素C的使用，得到的水溶性水飞蓟素产品能在2分钟内完全溶解，
且室温下放置一周仍能保持澄清。其具体机理尚不清楚，发明人猜测，葡甲胺是由葡萄糖和
一甲胺在乙醇溶液中经催化加氢反应制成的N-甲基-D-葡萄糖胺，其能与水飞蓟素形成易
溶于水的络合物，而葡萄糖具备与葡甲胺类似的基团，其能发挥类似于葡甲胺的作用。但
是，发明人也发现，葡萄糖本身并不能单独作为水飞蓟素的助溶剂，并且其用量仅能在一定
范围内发挥辅助的效果。
本申请的发明人进行了大量试验，因需要考虑的因素太多，以及筛选过程反复，下
文仅提供了部分的实验结果，证明不同助溶剂对水飞蓟素水溶性的作用及影响。
实验材料：水飞蓟素、乙醇、葡甲胺、葡萄糖、PVP、PEG200、苯甲酸钠、泊洛沙姆188
实验方法：
本发明方法1：实施例1的方法，得产品1。
方法2：将6份水飞蓟素、2份葡甲胺、0.5份葡萄糖、1份维生素C在合成罐中搅拌，温
度升高至60℃，维持1分钟，过滤，膜分离处理，冷冻干燥，得产品2。
方法3：用3.5份葡甲胺替换方法2中的“2份葡甲胺、0.5份葡萄糖、1份维生素C”，其
余同方法2，得产品3。
方法4：用“3份葡甲胺、1.4份PVP、0.6份泊洛沙姆188” 替换方法2中的“2份葡甲
胺、0.5份葡萄糖、1份维生素C”，其余同方法2，得产品4。
方法5：用“2份葡甲胺、1.5份PEG200”替换方法2中的“2份葡甲胺、0.5份葡萄糖、1
份维生素C”，其余同方法2，得产品5。
方法6：用“2份葡甲胺、1.5份苯甲酸钠” 替换方法2中的“2份葡甲胺、0.5份葡萄
糖、1份维生素C”，其余同方法2，得产品6。
方法7：用“2份葡甲胺、1.5份葡萄糖” 替换方法1中的“2份葡甲胺、0.5份葡萄糖、1
份维生素C”，维生素C步骤去除，得产品7。
方法8：用“2份葡甲胺、1份维生素C”替换方法1中的“2份葡甲胺、0.5份葡萄糖、1份
维生素C”，葡萄糖步骤去除，得产品8。
检测方法：根据2010版药典对药品溶解性能的检测方法进行，称取上述产品1-8各
1g，置于25℃±2℃的一定容量的蒸馏水中，每隔1min强力振摇30s，观察30min内的溶解情
况。
溶解性判断标准为：
极易溶解：系指溶质1g(ml)能在溶剂不到1ml中溶解；
易溶：系指溶质1g(ml)能在溶剂1～不到10ml中溶解；
溶解：系指溶质1g(ml)能在溶剂10～不到30ml中溶解；
略溶：系指溶质1g(ml)能在溶剂30～不到100ml中溶解；
微溶：系指溶质lg(ml)能在溶剂100～不到1000ml中溶解；
极微溶解：系指溶质1g(ml)能在溶剂1000～不到10 000ml中溶解；
几乎不溶或不溶：系指溶质1g(ml)在溶剂10 000ml中不能完全溶解。
稳定性判断标准为：
极其稳定：72小时无明显浑浊；
较稳定：24小时无明显浑浊；
一般：1小时出现浑浊；
较差：30分钟后出现浑浊；
极差：5分钟后出现浑浊。
结果如下表所示。
由此可见，本发明通过选择更适合的助溶剂种类，并采用了二次合成的方法，极大
的提高了水溶性水飞蓟素产品的溶解性能和稳定性能，且本发明方法简单易行，利于工业
化大生产。
具体实施方式
下面结合以下具体实施方式对本发明作更为详细地说明。
实施例1
备料水飞蓟素60kg、葡甲胺20kg、葡萄糖0.5kg、维生素C 1kg；在合成罐中用水飞蓟素6
倍量的95%乙醇溶解水飞蓟素，成为澄清溶液；加入一半量的葡甲胺和葡萄糖，室温下搅拌
混匀，将温度升高至60℃，继续搅拌，保持50分钟；过滤，将滤液经真空浓缩为干浸膏后，再
次置入合成罐中，加入95%乙醇溶解，再加入剩余的葡甲胺和葡萄糖，室温下搅拌混匀，将温
度升高至50℃，继续搅拌，保持60分钟；用少量水溶解维生素C后，加入合成罐中，将温度升
高至90℃，维持50分钟；过滤，滤液经0.20微米的滤膜分离处理，冷冻干燥，得水溶性水飞蓟
素产品80kg。
实施例2
备料水飞蓟素50kg、葡甲胺20kg、葡萄糖1kg、维生素C 1.5kg；在合成罐中用水飞蓟素5
倍量的95%乙醇溶解水飞蓟素，成为澄清溶液；加入一半量的葡甲胺和葡萄糖，室温下搅拌
混匀，将温度升高至60℃，继续搅拌，保持60分钟；过滤，将滤液经真空浓缩为干浸膏后，再
次置入合成罐中，加入95%乙醇溶解，再加入剩余的葡甲胺和葡萄糖，室温下搅拌混匀，将温
度升高至50℃，继续搅拌，保持60分钟；用少量水溶解维生素C后，加入合成罐中，将温度升
高至90℃，维持50分钟；过滤，滤液经0.25微米的滤膜分离处理，冷冻干燥，得水溶性水飞蓟
素产品70kg。