用于电离子透入疗法治疗的电极垫.pdf

本发明验证用于减少由局部麻醉药使用电离子透入疗法经皮给药引起的皮肤刺激(尤其是，累积皮肤刺激)的方法，并且提供不仅在单次给药而且在重复给药时都是安全的用于减轻穿刺疼痛的电极垫。所述电极垫包括：基片(1)；配置在所述基片上的电极(3)；配置在所述基片上并具有开口的粘附片(2)，所述电极在所述开口内暴露；以及含有局部麻醉药并且配置在所述粘附片的开口中同时与所述电极接触的药物贮存器(4)。在所述粘附片(2)的所述开口的内周表面和所述药物贮存器(4)的外周表面在彼此接触的同时被防止与人皮肤接触，并由此减少皮肤刺激。

权利要求书
1.  一种用于电离子透入疗法治疗的电极垫，所述电极垫包括：
基片，
配置在所述基片上的电极，
配置在所述基片上并且具有开口的粘附片，所述电极在所述开口内暴 露，以及
药物贮存器，所述药物贮存器含有局部麻醉药并且配置在所述粘附片 的所述开口中，同时与所述电极接触，其中：
所述粘附片的所述开口的内周表面与所述药物贮存器的外周表面在 彼此接触的同时被防止与人皮肤发生接触，并由此减少皮肤刺激，
其中在所述粘附片的所述开口的所述内周表面与所述药物贮存器的 所述外周表面之间设置预定空间(r)，并且使所述粘附片的厚度和所述药物 贮存器的厚度基本上彼此相等。

2.  根据权利要求1所述的电极垫，其中所述空间(r)为1至10mm。

说明书用于电离子透入疗法治疗的电极垫
本申请是申请日为2011年12月21日的中国专利申请 201180061853.0的分案申请。
技术领域
本发明涉及用于在局部麻醉药的经皮给药时减轻穿刺疼痛的电离子 透入疗法(iontophoresis)垫。更具体地，本发明涉及用于减少由重复治疗 引起的刺激的电极垫。
背景技术
在医疗现场，频繁地进行注射如皮内、皮下、肌肉内和静脉内注射。 将针头持续地保持在人体中用于滴注、献血和血液透析，以及药物给药和 用于血液测试的血液收集并不是罕见的。
在这样的注射中的穿刺对患者引起精神或肉体疼痛。因此，如果可能， 穿刺过程中这种疼痛的减轻可以提高患者的QOL(生活质量)并有利于医 学治疗。
在日本，利多卡因贴片(其在穿刺之前30分钟贴附)已经进入市场， 预期用于缓解穿刺疼痛。但是，在这些利多卡因贴片中，作用的开始缓慢， 并且它在穿刺之前花费长的时间。
在医疗现场，医生的判断做出决定，如对是否应该进行药物的给药、 血液收集等。在这种判断之后，通过注射器的药物给药或血液收集大多数 在30分钟内进行。因此需要在这样有限的时间内经皮并且迅速给予局部 麻醉药的方法，用于减轻穿刺疼痛。
电离子透入疗法是一种利用电能来加速药物的经皮吸收的方法，并且 能够在短时间内皮内地吸收大量的局部麻醉药如利多卡因。因此，预期与 其中局部麻醉药的给药通过传统的经皮吸收完成的情况相比，在更短的时 间内展现局部麻醉药效果，使得穿刺和医学治疗可以开始而不需要在完成 穿刺前的疼痛去除治疗之前等待长时间(专利文献1)。
迄今对于关于电离子透入疗法制剂(电极垫)的皮肤安全性进行了很 多研究。尤其是，包括关于皮肤刺激与电压或电流之间的关系的研究，或 关于在皮肤中的氯离子或钾离子的浓度间隙下减少皮肤刺激的方法的报 告。
更具体地，关于电转移型活性剂给药装置，报道了同时给予药物和抗 炎剂以减少皮肤刺激的方法(专利文献2)。此外，还报道了，为了减少皮 肤刺激，限制要与人皮肤进行接触的贮存器的pH，并由此防止钾从皮肤 的流出增加(专利文献3)。此外，还尝试了控制电压和电流以减少皮肤刺 激的方法(专利文献4)。
还试图通过平衡导电层中的电流密度来减少皮肤刺激。在专利文献5 中，电流密度通过使用被分成两个以上部分的电极进行调节，并且所述部 分的每一个配备有电阻器以限制电流。但是，这种装置复杂并且昂贵，因 为电极被分成一些部分，并且其每一个配备有电阻器。
除此之外，在医疗现场，有时穿刺仅进行一次，例如，在药物的单次 给药或血液收集中。但有时，例如在血液透析中，穿刺可能在手臂的预定 位置处每周进行三次以上。在这样的情况下，没有关于由于用于局部麻醉 药的电离子透入疗法制剂的频繁给药导致的皮肤刺激的信息，除了关于牵 涉到在美国已经进入市场的电离子透入疗法制剂的动物试验的报告(非专 利文献1)。
尤其是，局部麻醉药具有细胞毒性并且当皮肤重复地暴露于大量的局 部麻醉药时，皮肤组织倾向于被损伤(皮肤刺激)。尤其是，因为电离子透 入疗法可以皮内地吸收大量的局部麻醉药，所以通过重复给药对皮肤的损 伤相当严重。因此，对于较少皮肤刺激并且更高安全性的电离子透入疗法 电极制剂(电极垫)的开发存在需要。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：美国专利号4141359
专利文献2：日本专利公开号H09-511167
专利文献3：日本专利公开号H09-504191
专利文献4：日本专利公开号H05-245214
专利文献5：日本专利公开号2000-24121
非专利文献
非专利文献1：FDA主页：http：//www.accessdata.fda.gov/ drugsatfda_docs/nda/2004/021504s000_Lidosite_PharmR.pdf(第35-37页)
发明内容
本发明要解决的问题
如上所述，关于由于局部麻醉药通过电离子透入疗法的重复经皮给药 导致的累积皮肤刺激，迄今为止进行过的研究非常少。因此，还没有开发 出即使在重复给药中也具有高安全性的电离子透入疗法电极垫。考虑到此 问题，形成了本发明。本发明验证了一种当将局部麻醉药通过电离子透入 疗法经皮给药时减少皮肤刺激(尤其是，累积皮肤刺激)的方法，并且本发 明的目的是提供一种关于不仅在单次给药中而且也在重复给药中减轻穿 刺疼痛的更安全的电极垫。
解决问题的手段
当局部麻醉药通过电离子透入疗法进行给药(尤其是，重复地给药) 时，有时出现烧伤状刺激，据推测这是因为电和/或局部麻醉药细胞毒性 而发生的(例如，图9中的照片3)。首先，本发明的发明人研究了这种皮 肤刺激的原因，并且推测它主要因为以下两个原因发生。
<由于“边界表面”导致的皮肤刺激1>
当电离子透入疗法电极垫的药物贮存器及其周围的部件，在彼此进行 接触的同时，与人皮肤发生接触，在其间形成电流容易通过的接触表面。 在水性凝胶形式的药物贮存器及其周围的部件之间的接触表面(在下文中 将被称为“边界表面”)处，容易形成水溶性层，因为其电流容易流动并且 电流密度倾向于增大。当在电离子透入疗法治疗过程中人皮肤与该“边界 表面”发生接触时，大电流流动并且吸收到皮肤中的药物的浓度变高。这 是皮肤损伤的原因。
<由于“粘附位置”导致的皮肤刺激2>
当药物通过电离子透入疗法给药时，对于健康皮肤，电流均匀地流动。 但对于受损的皮肤，它具有电阻减小的部位，在那里表皮或真皮被暴露， 并且在那里可能包括渗透物或血液。电流流动集中在减小的较低电阻的这 个部位，并且相应地通过其引入的药物的量增加，这将是皮肤损伤的原因。
尤其是在重复给药中，在其上重复电极垫上的粘合剂的贴附/释放的 皮肤部位(在下文中将被称为“粘附部位”)，通常具有由于角质层的脱落导 致的较低电阻。当药物贮存器在重复给药的过程中因为电极垫的贴附位置 的间隙而与“粘附部位”发生接触时，高浓度的药物不可避免地被吸收到皮 肤中，引起进一步的皮肤损伤。
详细地分析了这样的刺激的原因，并且深入地研究了减少皮肤刺激的 方法。作为结果，令人惊讶地发现，仅通过防止电极垫的“边界表面”与人 皮肤之间的接触，而不需通过控制电流的复杂设备/装置如电阻器来控制 电流，就可以极大地减少由于电离子透入疗法的电流导致的皮肤刺激。这 意味着本发明使得有可能防止其中电流容易流动的“边界表面”与人皮肤 直接接触。作为结果，可以极大地减少由于通过电离子透入疗法的重复给 药导致的皮肤刺激。
本发明的电离子透入疗法电极垫包括″基片(base sheet)″、″配置在基片 上的电极″、″配置在基片上并且具有开口的粘附片(adhesive sheet)，所述 电极在所述开口内暴露″以及″药物贮存器(medicament reservoir)，所述药 物贮存器含有局部麻醉药并且配置在粘附片的开口中，同时与电极接触″。 所述电离子透入疗法电极垫的特征在于：所述粘附片的开口的内周表面和 所述药物贮存器的外周表面在彼此接触的同时被防止与人皮肤发生接触， 并由此减少皮肤刺激。
在第一具体方面中，所述电离子透入疗法电极垫具有边界表面，所述 粘附片的开口的内周表面与所述药物贮存器的外周表面在所述边界表面 处彼此接触，并且所述边界表面用绝缘膜覆盖。
在第二具体方面中，在所述粘附片的开口的内周表面与所述药物贮存 器的外周表面之间设置预定空间(r)，并且使所述粘附片的厚度和所述药物 贮存器的厚度基本上彼此相等。
在第三具体方面中，所述药物贮存器是圆顶状的(比半球低的平缓弯 曲形状)，其比所述粘附片的厚度高。
在这种情况下，特别优选的是在药物贮存器的表面上的与人皮肤发生 接触的任意点处，所述药物贮存器自身的电阻和由于在该点处与人皮肤的 接触压力导致的接触电阻的总和在药物贮存器的整个表面上是恒定的。
发明的有益效果
利用具有上述构造的本发明的电离子透入疗法电极垫，所述粘附片的 开口的内周表面与所述药物贮存器的外周表面在彼此接触的同时不与人 皮肤接触。由此，可以减少上述的<皮肤刺激1>。
此外，必需在“其中粘附片与人皮肤接触的部位”和“其中药物贮存器 与人皮肤接触的部位”之间保持其中人皮肤不与其接触的区域。这个区域 充当一种空白，通过其可以减少上述的<皮肤刺激2>。
因此，即使当重复使用电离子透入疗法电极垫时也可以减少皮肤刺 激。
附图说明
[图1]图1显示根据本发明的第一实施方案的电极垫。
[图2]图2显示根据本发明的第二实施方案的电极垫。
[图3]图3显示根据本发明的第三实施方案的电极垫。
[图4]图4显示比较例的电极垫。
[图5]图5显示参考例1的电极垫。
[图6]图6显示参考例2的电极垫。
[图7]图7是显示在测试1中当将实施例1的电极垫重复地施用至大 鼠的背部时的皮肤状况的照片1。
[图8]图8是显示在测试1中当将实施例2的电极垫重复地施用至大 鼠的背部时的皮肤状况的照片2。
[图9]图9是显示在测试1中当将比较例的电极垫重复地施用至大鼠 的背部时的皮肤状况的照片3。
[图10]图10是显示在测试2中当将实施例2的电极垫重复地施用至 志愿者前臂时的皮肤状况的照片4。
[图11]图11是显示在测试2中当将实施例3的电极垫重复地施用至 志愿者前臂时的皮肤状况的照片5。
[图12]图12是显示在测试2中当将比较例的电极垫重复地施用至志 愿者前臂时的皮肤状况的照片6。
[图13]图13是显示在测试2中当将参考例2的电极垫重复地施用至 志愿者前臂时的皮肤状况的照片7。
具体实施方式
根据本发明的电离子透入疗法电极垫的特征在于对于穿刺疼痛减轻， 它是较小皮肤刺激性的，尤其是，由重复给药引起的皮肤刺激。更具体地， 如将在下面的实施方案中描述的，所述粘附片的开口的内周表面和所述药 物贮存器的外周表面在彼此接触的同时被防止与人皮肤发生接触，并由此 减少皮肤刺激。
<第一实施方案(图1)>
如图1中所示，电极3配置在基片1上(在图中，在片1的下侧上， 下文也相同)。电极3向外突出以能够与外部设备连接，但在基片上，电 极3在至少与药物贮存器4的面积相等的面积内延伸。
而且在其上，配置粘附片2。粘附片2在其表面上具有粘合层，并且 该粘合层用来固定到人皮肤上。
粘附片2具有圆形开口2a，并且电极3在该开口2a中暴露。在其上， 配置药物贮存器4。药物贮存器4含有局部麻醉药，并且在与电极3进行 接触的同时配置在粘附片的开口2a中。
在图1中所示的第一实施方案中，存在“边界表面”6，在该边界表面 处粘附片的开口2a的内周表面与药物贮存器4的外周表面发生接触。该 “边界表面”6用绝缘膜5覆盖。
此绝缘膜5的存在防止人皮肤与“边界表面”之间的接触，使得皮肤刺 激([在开始所描述的皮肤刺激1]不会发生。此外，由于在药物贮存器与 粘合剂之间设置的绝缘膜，在粘合剂与药物贮存器之间保持了适当距离 (空白)，使得因为在重复给药过程中贴附位置的间隙导致的皮肤刺激[在开 始所描述的皮肤刺激2]很难发生。
绝缘膜5的材料的实例是聚氯乙烯、聚偏二氯乙烯、聚丙烯、聚乙烯、 尼龙和聚氨酯膜。绝缘膜5优选具有1至10mm，更优选2至5mm的宽 度。
具有少于1mm宽度的绝缘膜可能不充分地覆盖“边界表面”，并且因 此它可能无法防止所述刺激。另一方面，具有大于10mm宽度的绝缘膜 会相当大地增加垫尺寸，并且因此不是优选的。
<使用方法>
当将电极垫在实践中用于电离子透入疗法治疗时，此垫与另一个垫一 起使用。所述另一个垫与图1中所示的垫基本上相同，除了“它不含有药 物贮存器4中的药物”之外。
当将这两个垫贴附至人皮肤并且使用外部设备从药物贮存器4皮内 地施加电流时，局部麻醉药利用电能经皮地进行给药。
这种使用方法在后面将描述的第二和第三实施方案中也是相同的。
<第二实施方案(图2)>
在第二实施方案中，如图2中所示，在粘附片2的开口2a的内周表 面与药物贮存器4的外周表面之间设置预定空间(r)。在第一实施方案中， “边界表面”用绝缘膜5覆盖，而在第二实施方案中，设置空间(r)使得“边 界表面”本身就不存在。
因此，在此实施方案中，具有高电流密度的部位(“边界表面”)不存在， 使得药物贮存器的表面保持在恒定的电流密度，导致防止皮肤刺激[在开 始所描述的皮肤刺激1]。
此外，空间(r)充当空白，通过该空白，很难发生由于重复给药中电极 垫的贴附位置的间隙导致的皮肤刺激[在开始所描述的皮肤刺激2]。
设置在药物贮存器4与粘附片2之间的空间(r)优选为约1至10mm， 更优选为2至5mm。当该空间小于1mm时，药物贮存器4与粘附片2 之间的距离太小，并因此存在发生由于重复给药中电极垫的贴附位置的间 隙导致的刺激的可能性。另一方面，大于10mm的空间将相当大地增加 垫的尺寸，并因此不是优选的。
注意，在第二实施方案中，使粘附片2和药物贮存器4相对于基片1 的高度(厚度)基本上彼此相等。如后面解释的，即使在粘附片2的开口2a 的内周表面与药物贮存器4的外周表面之间设置空间(r)，当药物贮存器4 的高度太高时，例如，当药物贮存器具有刚好半球形形状时，不能获得所 期望的有益效果。
<第三实施方案(图3)>
在第三实施方案中，使药物贮存器4相对于基片1的高度(厚度)大于 粘附片2的高度(厚度)。当电极垫贴附至人皮肤时，因为药物贮存器4的 该高度，在贮存器4周围在粘附片2与皮肤之间出现空间。该空间充当一 种空白，其减少皮肤刺激[在开始所描述的皮肤刺激2]。
即使没有设置图3中的空间(r)，也可以获得这样的有益效果。即，在 图3中，药物贮存器4的外周表面可以与开口2a的内周表面接触。
当设置空间(r)时，其中皮肤和药物贮存器4接触的部位与其中粘合层 和皮肤接触的部位之间保持的距离(空白)变得更大。因此，增强用于减少 皮肤刺激[开始所描述的皮肤刺激2]的效果。
但是，如在第三实施方案中，当使药物贮存器4的高度大于粘附片2 的高度时，贮存器中的电流密度变得不均匀，取决于药物贮存器4的形状， 这有时将引起皮肤刺激。
为了防止这种皮肤刺激，贮存器优选具有这样的形状，其中，在贮存 器表面上的与皮肤发生接触的贮存器任意点处，药物贮存器自身的电阻和 在该点处由于与皮肤的接触压力导致的接触电阻的总和在贮存器的整个 表面上是恒定的。这样的形状的实例包括如图3中所示的平缓弯曲的形状 (圆顶和凸透镜)。
另一方面，下面描述的参考例1和2是不期望的实例。
<参考例1：图5>
例如，如果药物贮存器具有柱状形状，则接触压力变得不均匀，使得 过量电流将在与皮肤接触的柱的角落处流动。这可能引起皮肤刺激。
<参考例2：图6>
如果使药物贮存器的中心部分的高度过度大于其周围的部件，则与药 物贮存器自身具有低电阻无关，在药物贮存器的中心部分处与皮肤的接触 压力变得异常地高于其周围。作为结果，过量的电流集中在该中心部分， 这将引起皮肤刺激。这不是优选的。
因此，尽管如图3中所示的圆顶形是优选的，但不优选将药物贮存器 自身的形状制成半球形。
在药物贮存器具有直径为5至40mm的圆顶形形状的情况下，中心 部分的高度优选为0.1至15mm，并且更优选为0.5至5mm。当高度差 小于0.1mm时，存在“边界表面”与皮肤发生接触的可能性。另一方面， 当高度差大于15mm时，取决于药物贮存器中的电阻，贮存器存在中心 部分处的接触压力变得异常高的可能性，这将导致皮肤刺激。因此，上述 范围之外的高度差是不优选的。
接下来，将描述关于在本发明的电极垫中使用的局部麻醉药、药物贮 存器和粘附片、它们的材料等。
<局部麻醉药>
在本发明中，可以采用一般使用的任何局部麻醉药，例如，盐酸利多 卡因(1idocaine hydrochloride)、盐酸二丁卡因(dibucaine hydrochloride)、盐 酸丁卡因(tetracaine hydrochloride)、盐酸奥布卡因(oxybuprocaine  hydrochloride)、盐酸普鲁卡因(procaine hydrochloride)和盐酸布比卡因 (bupivacaine hydrochloride)。在它们中，盐酸利多卡因是优选的。
在本发明中，局部麻醉药的混合比率为0.3至2重量％，更优选0.5 至1.0重量％。当利多卡因的混合比率低于0.3重量％时，不能够提供充 分的局部麻醉效果。另一方面，即使当混合比率超过2.0重量％时，也不 会预期显著的效果，并且除此之外，不发挥作用的药物的量增加，导致经 济上的缺点。
<药物贮存器4>
在本发明的药物贮存器4中，添加亲水聚合物，例如，琼脂、明胶、 琼脂糖、黄原胶、聚乙烯基吡咯烷酮、豆角胶(locust bean gum)、角叉胶、 聚丙烯酸、果胶、葡甘露聚糖(glucomannan)、聚丙烯酰胺和结冷胶(gellan  gum)。亲水聚合物的混合比率为1至40％。
此外，在药物贮存器中，如果需要，添加防腐剂如对羟基苯甲酸甲酯 和对羟基苯甲酸丙酯，湿润剂如甘油和丙二醇，以及净化水等。
<粘附片2>
粘附片2在其表面上具有粘合层。粘附片2的基底部分的材料是，例 如，聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚乙烯、聚丙烯、氯乙烯树脂，以及它们的 层压膜或发泡材料。尤其是，发泡聚氨酯或聚乙烯是优选的。也可以使用 它们的复合材料。
粘附片具有开口，该开口的横截面形状是圆形的、椭圆形的或矩形的。
对于表面上的粘合层，优选使用疏水粘合剂，例如，橡胶类粘合剂、 丙烯酸类粘合剂和有机硅类粘合剂。
实施例
接下来将描述本发明的实施例。然而，应当注意，本发明的范围不受 以下实施例限制。首先，将描述在实施例中使用的“药物凝胶溶液”和“盐 水凝胶溶液”。
<含有导电药物的凝胶溶液(在下文中称为“药物凝胶溶液”)>
将0.5g盐酸利多卡因和8g甘油溶解在74.5g净化水中。在此溶液 中，混合通过将0.1g对羟基苯甲酸甲酯和0.05g对羟基苯甲酸丙酯溶解 在1.85g丙二醇中获得的溶液。此外，加入15g聚乙烯醇并且在加热下 溶解，其后，将所得到的溶液冷却至室温。
<生理盐水凝胶溶液(在下文中称为“盐水凝胶溶液”)>
将8g甘油和75g盐水混合。在此混合物中，混合通过将0.1g对羟 基苯甲酸甲酯和0.05g对羟基苯甲酸丙酯溶解在1.85g丙二醇中获得的溶 液。此外，加入15g聚乙烯醇并且在加热下溶解，其后，将所得到的溶 液冷却至室温。
<实施例1：图1>
图1中的(支撑部件A)由基片1、配置在其上的作为电极的银箔3(0.05 mm厚)和配置在其上的泡沫胶带2(粘附片：3M的产品，厚度：约1mm) 组成。将泡沫胶带2在中心部分切出以具有环形，银箔从该环形暴露。泡 沫胶带在其表面上具有粘合层。
向(支撑部件A)的这个环形中，倒入“药物凝胶溶液”中，之后，进行 冷冻和解冻以形成电极垫。此外，将泡沫胶带与“药物凝胶溶液”之间的边 界表面用环状聚氨酯膜(绝缘膜5)覆盖以完成电极垫，其显示在图1中。
<实施例2：图2>
图2中的(支撑部件B)与实施例1的(支撑部件A)的不同在于，将环 状泡沫部件嵌入所述环形内。
将“药物凝胶溶液”倒入该环状泡沫部件内，之后，进行冷冻和解冻以 形成电极垫。之后，轻轻地将环状泡沫部件去除以完成电极垫，其显示在 图2中。
<实施例3：图3>
使用与实施例2的(支撑部件B)相同的支撑部件。将其内填充有“药 物凝胶溶液”的表面皿附着至此支撑部件的中心环，之后，进行冷冻和解 冻以形成电极垫。之后，将表面皿和环状泡沫部件去除以完成电极垫，其 显示在图3中。
<比较例：图4>
将“药物凝胶溶液”倒入与实施例1的(支撑部件A)相同的支撑部件 中，之后，进行冷冻和解冻以完成电极垫，其显示在图4中。
<参考例1：图5>
在与实施例1的(支撑部件A)相同的支撑部件上，层压泡沫部件(具有 脱模剂)，其具有与支撑部件的中心圆环对齐的开口。将“药物凝胶溶液” 倒如开口中，之后，进行冷冻和解冻以形成电极垫。从该电极垫，将泡沫 部件(具有脱模剂)轻轻地去除以完成电极垫，其显示在图5中。
<参考例2：图6>
除了使用半球形制冷盘代替表面皿之外，以与实施例3中类似的方式 获得图6中所示的电极垫。
使用如上所获得的电极垫进行以下测试。
<测试1>
使用实施例1、2和比较例的电极垫，对大鼠重复给药，并且研究皮 肤刺激。将“盐水凝胶溶液”倒入如在比较例中的(支撑部件A)中，之后，
进行冷冻和解冻以形成盐水凝胶电极垫(在下文中，称为盐水贴片)。将盐 水贴片贴附至大鼠剃过毛的背部上。将DC电源的阳极连接至所述垫并且 将阴极连接至所述盐水贴片，并且施加0.3mA/cm2的电流达10分钟。这 种操作每天进行1次，持续5天，并且观察给药部位处的皮肤反应。结果 显示在表1中。
作为结果，关于比较例，在给药3或4次之后，在凝胶周围出现烧伤 状刺激。在给药5次之后，观察到重烧伤状刺激的累积(照片3)，其在给 药之后数天内不消失。关于实施例1和2也观察到刺激，但是它比在比较 例中所观察到的更轻(照片1和2)。
[表1]
表1：由对大鼠重复给药引起的皮肤刺激

*刺激的强度：
±：弱的刺激
+：轻微强的刺激
++：强的刺激
+++：相当强的束激
<测试2>
使用实施例2、3、比较例和参考例2的电极垫，对人志愿者的前臂 内侧重复给药，并且研究皮肤刺激。将所述垫和盐水贴片贴附至志愿者前 臂的内侧。将DC电源的阳极连接至所述垫并且将阴极连接至所述盐水贴 片，并且施加0.2mA/cm2的电流持续10分钟。这种操作每隔一天地进行， 总计9次(关于比较例和参考例，所述操作进行5次)。在最后给药之后， 观察给药部位处的皮肤反应。结果显示在表2中。
关于比较例和参考例，尽管电流施加的频率比每个实施例更低，但是 在比较例中在凝胶周围、以及在参考例中在凝胶的中心，出现强的烧伤状 刺激(照片6和7)。另一方面，关于实施例2，出现红斑(照片4)，但是它 足够轻而在几天之后消失。关于实施例3，也出现红斑(照片5)，但是它 足够轻而在第二天消失。
[表2]
表2：由对志愿者重复给药引起的皮肤刺激

*刺激的强度：
±：弱的刺激
+：轻微强的刺激
++：强的刺激
+++：相当强的束激
从以上结果已经证实，根据本发明的电离子透入疗法电极垫即使在将 其用于重复给药时也具有相当高的安全性。
工业实用性
为了减轻穿刺疼痛，本发明可以提供能够安全地给药局部麻醉药的电 离子透入疗法制剂(电极垫)。本发明的电极垫可以用于减轻穿刺疼痛，还 用于其中每天或每隔一天进行穿刺的血液透析。
附图标记描述
1.基片
2.粘附片(泡沫胶带)
3.电极(银箔)
4.药物贮存器
5.非粘性绝缘膜
6.边界表面