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一种本芴醇中间体2,7二氯4氯乙酰芴新合成方法.pdf

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文档编号：5050206

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1、(10)申请公布号 CN 102786399 A (43)申请公布日 2012.11.21 CN 102786399 A *CN102786399A* (21)申请号 201110124265.9 (22)申请日 2011.05.16 C07C 49/813(2006.01) C07C 45/46(2006.01) C07C 215/38(2006.01) C07C 213/08(2006.01) (71)申请人湖南斯威森生化技术有限公司地址 425300 湖南省永州市道县工业园振兴路 (72)发明人龚福春王小波王正濂 (54) 发明名称一种本芴醇中间体2,7-二氯-4-氯乙酰芴。

2、新合成方法 (57) 摘要本发明涉及一种本芴醇中间体 -2， 7- 二氯 -4- 氯乙酰芴合成新方法。本方法以二氯海因为氯化剂对芴进行氯化制备 2， 7- 二氯芴，选择性好，得率高，克服了传统以氯为氯化剂的方法选择性差，氯化效率低，使用 N- 氯化琥珀酰亚胺作氯化剂成本高等缺点；采用乙酸酐 / 二氯海因为氯乙酰化试剂制备 2， 7- 二氯 -4- 氯乙酰芴，解决了传统以氯乙酰氯为氯乙酰化试剂，氯乙酰氯易于分解，气味大，操作麻烦和价格昂贵等问题；本发明反应副产物 5， 5- 二甲基海因可回收，循环使用，符合绿色化学发展的趋势，而且原料价格便。

3、宜，可以代替价格昂贵的 N- 氯化琥珀酰亚胺 NCS 试剂。该方法有较好的工业应用前景。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页说明书 3 页附图 2 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请权利要求书 1 页说明书 3 页附图 2 页 1/1 页 2 1. 本发明旨在开发一种本芴醇中间体 -， 7- 二氯 -4- 氯乙酰芴合成新方法，其特征在于：运用新型氯化试剂二氯海因对芴进行氯化合成2， 7-二氯芴和利用乙酸酐-二氯海因对 2， 7- 二氯芴进行耦合乙酰化 - 氯化的方法合成 2， 7- 二氯 -4- 氯乙酰芴。 2. 根据权利 1 要求所述。

4、方法，该新型氯化试剂为二氯海因，对芴进行氯化的反应介质为醋酸等强极性溶剂 - 水混合体系；催化剂为 FeCl3；二氯海因与芴的比例按摩尔比为 1 1 1.5 ；催化剂 FeCl3与芴的比例按摩尔比为 1 3 15。反应温度为 15 55。 3. 根据权利 1 要求所述耦合乙酰化 - 氯化体系，该体系由乙酸酐 - 二氯海因构成，其比例按按摩尔比为： 1 4 12。该体系与 2， 7- 二氯芴的比例按摩尔比为 1 2 5。以 AlCl3作为催化剂；溶剂为卤代烃；温度为 0 95的变温、常压反应。 4. 如权利 1 要求所述方法，合成 2， 7- 二氯 -4- 氯乙。

5、酰芴的具体操作步骤如下： (1) 将芴、 FeCl3和冰醋酸、甲醇、乙醇或四氢呋喃，以及少量水加入三口瓶中，升温 1555并搅拌使其溶解，维持内温3545，向三口瓶中滴加计算量的二氯海因(溶解于甲醇、乙醇或四氢呋喃中 )。然后在 35 45的温度下，搅拌反应 2 4h，升温至 85 95，搅拌片刻。薄层层析跟踪反应终点。冷至室温，收集析出的固体，用水洗至中性。乙醇重结晶，得产物 2， 7- 二氯芴，产率为 35 93。 (2) 将干燥的卤代烃溶剂诸如二氯甲烷、三氯甲烷或四氯化碳、乙酸酐、二氯海因和无水 AlCl3加入三口反应瓶中，搅拌使其完全溶解，。

6、于 0 25下加入 2， 7- 二氯芴，反应 2 5h，然后让其自然升温到 25-35，再反应 2 5h。薄层层析跟踪反应终点。冷至室温，过滤，收集析出的固体，得 5， 5- 二甲基海因。然后将滤液倾入含浓盐酸的冰水中，分出有机层，用水洗至不显酸性，蒸除溶剂，残渣用乙醇结晶，得产物2， 7-二氯-4-氯乙酰芴，产率为 80.1 95.5。权利要求书 CN 102786399 A 2 1/3 页 3 一种本芴醇中间体 2， 7- 二氯 -4- 氯乙酰芴新合成方法技术领域： 0001 本发明属于有机化学的药物合成领域，它涉及一种抗疟药物本芴醇中间体 -2。

7、， 7- 二氯 -4- 氯乙酰芴的合成新方法。背景技术： 0002 本芴醇是由中国军事医学科学研究院研究开发的一种新型抗疟药物，其化学名为 2- 二丁基氨基 -1-2， 7- 二氯 -9-(4- 氯 - 亚苄基 )-9H- 芴 -4- 基 - 乙醇。本芴醇最早合成是以邻氨基苯甲酸为起始原料，经过重氮偶联、脱水、还原等 10 步反应得到。该方法合成路线长，得率低 ( 仅有 9 )，成本高，且三废严重，反应中应用的多种溶剂、试剂存在易燃、易爆或剧毒、致癌危险，难以实现工业化生产。邓蓉仙等报道了本芴醇 (I) 的 5 步合成新路线 ( 附图 1)。该合成路线是以工业。

8、芴 (II) 为原料，经氯化制得 2， 7- 二氯芴 (III)， III 经氯乙酰化得到 2， 7- 二氯 -4- 氯乙酰芴 (VI)， VI 再经环氧化反应，依次与二正丁胺和对氯苯甲醛缩合制得本芴醇 (I)。该方法合成路线短，本芴醇的总产率显剧提高，以工业副产物芴为原料，生产成本降低；所用试剂和溶剂毒性低，三废少，基本达到了工业化生产要求。但是，该方法中II的氯化使用了氯气为氯化试剂，副反应多，目标产物2， 7-二氯芴的得率低，只有40左右； VI与对氯苯甲醛缩合反应时间长，且反应不完全，后续处理困难。印度科学家拉奥等针对上述方法存在的问题提出了。

9、新的合成路线 ( 如图 1) ：即以 N- 氯化琥珀酰亚胺 / 浓 HCl 为氯化试剂制备 III，以二正丁胺的格氏试剂代替二正丁胺制备 VI。该方法提高了 III 的得率，缩短了反应时间，本芴醇的总得率有所提高。但是，该方法存在： (1) 使用 N- 氯化琥珀酰亚胺 / 浓盐酸为氯化剂， N- 氯化琥珀酰亚胺价格高； (2) 二正丁胺的格氏试剂制备繁琐等不足。 0003 我们公司课题组经过几年努力成功开发了一种本芴醇的绿色合成方法，具体为 2， 7- 二氯 -4- 氯乙酰芴的合成新方法。本方法在芴的氯化和氯乙酰化方面具有较大创新：第一，以二氯海因为氯化剂克服了传。

10、统方法以氯为氯化剂氯化效率低和用 N- 氯化琥珀酰亚胺作氯化剂成本高等缺点；第二，采用乙酸酐 / 二氯海因为氯乙酰化试剂，解决了传统氯乙酰化方法以氯乙酰氯为乙酰化试剂，氯乙酰氯易于分解，价格昂贵、操作麻烦等问题。本项目拟在该研究基础上，进一步开发抗疟药物本芴醇规模化绿色生产工艺 ( 附图 2)。发明内容： 0004 本发明目的是开发一条以工业副产物芴为原料的简便、条件易于控制、产率较高以及安全环保的本芴醇中间体合成新方法。本发明主要是在传统方法即以芴为原料的 5 步反应基础上，开发了 2， 7- 二氯芴制备方法和 2， 7- 二氯芴氯乙酰化方法。具体为以二氯。

11、海因为氯化剂制备 2， 7- 二氯芴的方法和采用乙酸酐 / 二氯海因为氯乙酰化试剂对 2， 7- 二氯芴进行氯乙酰化方法。 0005 本发明采用芴为原料合成本芴醇的方法，该方法与传统方法相比包括以下三个创新步骤。说明书 CN 102786399 A 3 2/3 页 4 0006 (1)第一，以芴为原料，二氯海因为氯化剂合成2， 7-二氯芴的方法。即在三氯化铁存在下用适当的溶剂使芴与二氯海因反应，优选溶剂为冰乙酸，以获得 2， 7- 二氯芴，该产物易于从冰乙酸中结晶。具体操作步骤为：在三口瓶中加入芴和 FeCl3，将冰醋酸、甲醇、乙醇或四氢呋喃，以及少。

12、量水加入三口瓶中，升温 15 55并搅拌使其溶解，维持内温 35 45，滴加计算量的二氯海因(溶解于甲醇、乙醇或四氢呋喃中)。然后在3545的温度下，搅拌反应 2 4h，升温至 85 95，搅拌片刻。薄层层析跟踪反应。冷至室温，收集析出的固体，用水洗。乙醇重结晶，得产物 2， 7- 二氯芴。产率为 35 93， mp123 126。元素分析： C13H8Cl2，理论值： Cl30.16 ；实验值： Cl30.13。 0007 (2) 其二，以乙酸酐 / 二氯海因为氯乙酰化，制备 2， 7- 二氯 -4- 氯乙酰芴的方法。将干燥的氯代烃 ( 二氯甲烷、。

13、三氯甲烷或四氯化碳 )、乙酸酐、二氯海因和无水 AlCl3置于三口瓶中，搅拌使其完全溶解，于 0 25下加入上述方法制备的 2， 7- 二氯芴，反应 2 5h，然后让其自然升温到 25-35，再反应 2 5h，薄层层析跟踪反应。过滤，得 5， 5- 二甲基海因和 2， 7- 二氯 -4- 氯乙酰芴溶液，将滤液倾入含浓盐酸的冰水中，分出有机层，用水洗至不显酸性，蒸除溶剂，残渣用乙醇结晶，得产物 2， 7- 二氯 -4- 氯乙酰芴，产率为 80.1 95.5， mp124 126。元素分析： Cl5H9Cl3O，理论值： C57.78， H2.89，。

14、Cl34.19 ；实验值： C57.73， H2.87， Cl34.15。IR(KBr)cm-1： 2941(-CH2-)， 1707(CO)， 1888， 1589， 1571(Ar)， 1442， 1391， 1233， 1070。1HNMR(CDCl3) ： 7.79(d， 1H， H5)， 7.61(t， 1H， H5)， 7.47(d， 1H， H3)， 7.48(d， 1H， H8)， 7.31(t， 1H， H6)， 4.63(d， 2H， COCH2Cl)， 3.80(s， 2H， H9)， MS(m/z)M+310。 0008 (3) 第三，上述反应体系中副产物 5，。

15、5- 二甲基海因的回收方法。将反应体系 (1) 母液回收溶剂后，将残余油状物，滴加入四氯化碳与氯仿混合溶剂中，则析出结晶，从而回收5， 5-二甲基海因。在反应体系(2)中，随着反应的进行， 5， 5-二甲基海因不断析出，通过过滤可以直接获得副产物 5， 5- 二甲基海因。将 5， 5- 二甲基海因进行卤代可以循环利用。 0009 本发明与现有芴氯化和氯乙酰化制备 2， 7- 二氯 -4- 氯乙酰芴的方法相比具有以下优点和突出效果： 0010 (1) 以 1， 3- 氯 -5， 5- 二甲基海因对芴进行氯化，氯化收率高，选择性好，与传统的卤代试剂 ( 如氯气等 )。

16、相比，具有高效、低毒、对设备无腐蚀、不污染环境等优点；与 N- 氯化琥珀酰亚胺 (NBS) 相比，价格便宜。 0011 (2) 利用乙酸酐 / 二氯海因为氯乙酰化试剂，将付 - 克反应和卤代反应一锅法完成，可以使合成路线趋于简便，同时，克服了传统氯乙酰化方法以氯乙酰氯为乙酰化试剂，氯乙酰氯易于分解，价格昂贵、操作麻烦等问题。 0012 (3) 反应副产物 5， 5- 二甲基海因可回收，循环使用，符合绿色化学发展的趋势；而且原料价格便宜，可以代替价格昂贵的 NBS 或 NCS 试剂。因此该方法有较好的工业应用前景。附图说明： 0013 附图 1。

17、为本芴醇传统合成路线。在该路线中以氯气或者 N- 氯化琥珀酰亚胺为氯化剂，以氯乙酰氯为氯乙酰试剂制备 2， 7- 二氯 -4- 氯乙酰芴。 0014 附图 2 为本发明的本芴醇合成路线。在新路线中以 1， 3- 氯 -5， 5- 二甲基海因为氯化剂，以乙酸酐 / 二氯海因为氯乙酰化试剂制备 2， 7- 二氯 -4- 氯乙酰芴。说明书 CN 102786399 A 4 3/3 页 5 具体实施方式： 0015 在下面的实施例中进一步说明了本发明，这并不限制本发明的范围。 0016 实施例 1 0017 在1000mL三口瓶中加入60g芴、 18mL水、 4.1gFeCl3和4。

18、50mL冰醋酸，升温至35 45，搅拌使芴及 FeCl3完全溶解，维持瓶内温度 35 45，滴加 78.1g 二氯海因 ( 溶解 100mL 冰醋酸中 )。然后在 45的温度下，搅拌反应 3 4h，升温至 95，搅拌片刻。薄层层析跟踪反应终点。冷至室温，收集析出的固体，用水洗涤。乙醇重结晶，得产物 2， 7- 二氯芴 72.4g。产率为 85.3， mp123 126，与文献报道一致。 0018 实施例 2 0019 将干燥的 350mL 二氯甲烷、 50mL 乙酸酐、 15g 二氯海因和 22g 无水 AlCl3置于 1000mL 三口瓶中，搅拌使其完全溶解，于。

19、 0 25下加入 21g2， 7- 二氯芴，反应 2 3h，然后让其自然升温到 35，再反应 2 5h，薄层层析跟踪终点。冷至室温，过滤收集析出的固体，得 5， 5- 二甲基海因。将滤液倾入含 300mL 浓盐酸的冰水中 (100mLHCl+200mL 水 )，分出有机层，用水洗至不显酸性，蒸除溶剂，残渣用乙醇结晶，得产物24.9g2， 7-二氯-4-氯乙酰芴，产率为 94.， mp124 126。 0020 实施例 3 0021 取 200mL 反应体系 (1) 母液装入 500mL 回收瓶中，减压回收乙酸，直至 50mL 油状物，将该残余油状物，滴加入 160mL 四氯化碳与氯仿混合溶剂中 ( 四氯化碳氯仿 8 2)，则析出结晶，过滤，得 5， 5- 二甲基海因 7.4g。在反应体系 (2) 中，随着反应的进行， 5， 5- 二甲基海因不断析出，通过过滤可以直接获得副产物 5， 5- 二甲基海因。将 5， 5- 二甲基海因进行卤代可以循环利用。说明书 CN 102786399 A 5 1/2 页 6 图 1 说明书附图 CN 102786399 A 6 2/2 页 7 图 2 说明书附图 CN 102786399 A 7 。

摘要
申请专利号：	CN201110124265.9	申请日：	2011.05.16
公开号：	CN102786399A	公开日：	2012.11.21
当前法律状态：	撤回	有效性：	无权
法律详情：	发明专利申请公布后的视为撤回IPC(主分类):C07C 49/813申请公布日:20121121\|\|\|实质审查的生效IPC(主分类):C07C 49/813申请日:20110516\|\|\|公开
IPC分类号：	C07C49/813; C07C45/46; C07C215/38; C07C213/08	主分类号：	C07C49/813
申请人：	湖南斯威森生化技术有限公司
发明人：	龚福春; 王小波; 王正濂
地址：	425300 湖南省永州市道县工业园振兴路
优先权：
专利代理机构：		代理人：
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内容摘要

本发明涉及一种本芴醇中间体-2，7-二氯-4-氯乙酰芴合成新方法。本方法以二氯海因为氯化剂对芴进行氯化制备2，7-二氯芴，选择性好，得率高，克服了传统以氯为氯化剂的方法选择性差，氯化效率低，使用N-氯化琥珀酰亚胺作氯化剂成本高等缺点；采用乙酸酐/二氯海因为氯乙酰化试剂制备2，7-二氯-4-氯乙酰芴，解决了传统以氯乙酰氯为氯乙酰化试剂，氯乙酰氯易于分解，气味大，操作麻烦和价格昂贵等问题；本发明反应副产物5，5-二甲基海因可回收，循环使用，符合绿色化学发展的趋势，而且原料价格便宜，可以代替价格昂贵的N-氯化琥珀酰亚胺NCS试剂。该方法有较好的工业应用前景。

权利要求书

1.本发明旨在开发一种本芴醇中间体-，7-二氯-4-氯乙酰芴合成新方法，其特征在于：
运用新型氯化试剂二氯海因对芴进行氯化合成2，7-二氯芴和利用乙酸酐-二氯海因对2，
7-二氯芴进行耦合乙酰化-氯化的方法合成2，7-二氯-4-氯乙酰芴。
2.根据权利1要求所述方法，该新型氯化试剂为二氯海因，对芴进行氯化的反应介质为
醋酸等强极性溶剂-水混合体系；催化剂为FeCl3；二氯海因与芴的比例按摩尔比为1∶
1～1.5；催化剂FeCl3与芴的比例按摩尔比为1∶3～15。反应温度为15～55℃。
3.根据权利1要求所述耦合乙酰化-氯化体系，该体系由乙酸酐-二氯海因构成，其比例
按按摩尔比为：1∶4～12。该体系与2，7-二氯芴的比例按摩尔比为1∶2～5。以AlCl3作
为催化剂；溶剂为卤代烃；温度为0～95℃的变温、常压反应。
4.如权利1要求所述方法，合成2，7-二氯-4-氯乙酰芴的具体操作步骤如下：
(1)将芴、FeCl3和冰醋酸、甲醇、乙醇或四氢呋喃，以及少量水加入三口瓶中，升温
15～55℃并搅拌使其溶解，维持内温35～45℃，向三口瓶中滴加计算量的二氯海因(溶
解于甲醇、乙醇或四氢呋喃中)。然后在35～45℃的温度下，搅拌反应2～4h，升温至
85～95℃，搅拌片刻。薄层层析跟踪反应终点。冷至室温，收集析出的固体，用水洗至中
性。乙醇重结晶，得产物2，7-二氯芴，产率为35～93％。
(2)将干燥的卤代烃溶剂诸如二氯甲烷、三氯甲烷或四氯化碳、乙酸酐、二氯海因和
无水AlCl3加入三口反应瓶中，搅拌使其完全溶解，于0～25℃下加入2，7-二氯芴，反应
2～5h，然后让其自然升温到25-35℃，再反应2～5h。薄层层析跟踪反应终点。冷至室
温，过滤，收集析出的固体，得5，5-二甲基海因。然后将滤液倾入含浓盐酸的冰水中，分
出有机层，用水洗至不显酸性，蒸除溶剂，残渣用乙醇结晶，得产物2，7-二氯-4-氯乙酰芴，
产率为80.1～95.5％。

说明书

一种本芴醇中间体2,7-二氯-4-氯乙酰芴新合成方法

技术领域：

本发明属于有机化学的药物合成领域，它涉及一种抗疟药物本芴醇中间体-2，7-二氯-4-氯乙酰芴的合成新方法。

背景技术：

本芴醇是由中国军事医学科学研究院研究开发的一种新型抗疟药物，其化学名为2-二丁基氨基-1-[2，7-二氯-9-(4-氯-亚苄基)-9H-芴-4-基]-乙醇。本芴醇最早合成是以邻氨基苯甲酸为起始原料，经过重氮偶联、脱水、还原等10步反应得到。该方法合成路线长，得率低(仅有9％)，成本高，且三废严重，反应中应用的多种溶剂、试剂存在易燃、易爆或剧毒、致癌危险，难以实现工业化生产。邓蓉仙等报道了本芴醇(I)的5步合成新路线(附图1)。该合成路线是以工业芴(II)为原料，经氯化制得2，7-二氯芴(III)，III经氯乙酰化得到2，7-二氯-4-氯乙酰芴(VI)，VI再经环氧化反应，依次与二正丁胺和对氯苯甲醛缩合制得本芴醇(I)。该方法合成路线短，本芴醇的总产率显剧提高，以工业副产物芴为原料，生产成本降低；所用试剂和溶剂毒性低，三废少，基本达到了工业化生产要求。但是，该方法中II的氯化使用了氯气为氯化试剂，副反应多，目标产物2，7-二氯芴的得率低，只有40％左右；VI与对氯苯甲醛缩合反应时间长，且反应不完全，后续处理困难。印度科学家拉奥等针对上述方法存在的问题提出了新的合成路线(如图1)：即以N-氯化琥珀酰亚胺/浓HCl为氯化试剂制备III，以二正丁胺的格氏试剂代替二正丁胺制备VI。该方法提高了III的得率，缩短了反应时间，本芴醇的总得率有所提高。但是，该方法存在：(1)使用N-氯化琥珀酰亚胺/浓盐酸为氯化剂，N-氯化琥珀酰亚胺价格高；(2)二正丁胺的格氏试剂制备繁琐等不足。

我们公司课题组经过几年努力成功开发了一种本芴醇的绿色合成方法，具体为2，7-二氯-4-氯乙酰芴的合成新方法。本方法在芴的氯化和氯乙酰化方面具有较大创新：第一，以二氯海因为氯化剂克服了传统方法以氯为氯化剂氯化效率低和用N-氯化琥珀酰亚胺作氯化剂成本高等缺点；第二，采用乙酸酐/二氯海因为氯乙酰化试剂，解决了传统氯乙酰化方法以氯乙酰氯为乙酰化试剂，氯乙酰氯易于分解，价格昂贵、操作麻烦等问题。本项目拟在该研究基础上，进一步开发抗疟药物本芴醇规模化绿色生产工艺(附图2)。

发明内容：

本发明目的是开发一条以工业副产物芴为原料的简便、条件易于控制、产率较高以及安全环保的本芴醇中间体合成新方法。本发明主要是在传统方法即以芴为原料的5步反应基础上，开发了2，7-二氯芴制备方法和2，7-二氯芴氯乙酰化方法。具体为以二氯海因为氯化剂制备2，7-二氯芴的方法和采用乙酸酐/二氯海因为氯乙酰化试剂对2，7-二氯芴进行氯乙酰化方法。

本发明采用芴为原料合成本芴醇的方法，该方法与传统方法相比包括以下三个创新步骤。

(1)第一，以芴为原料，二氯海因为氯化剂合成2，7-二氯芴的方法。即在三氯化铁存在下用适当的溶剂使芴与二氯海因反应，优选溶剂为冰乙酸，以获得2，7-二氯芴，该产物易于从冰乙酸中结晶。具体操作步骤为：在三口瓶中加入芴和FeCl3，将冰醋酸、甲醇、乙醇或四氢呋喃，以及少量水加入三口瓶中，升温15～55℃并搅拌使其溶解，维持内温35～45℃，滴加计算量的二氯海因(溶解于甲醇、乙醇或四氢呋喃中)。然后在35～45℃的温度下，搅拌反应2～4h，升温至85～95℃，搅拌片刻。薄层层析跟踪反应。冷至室温，收集析出的固体，用水洗。乙醇重结晶，得产物2，7-二氯芴。产率为35～93％，mp123～126℃。元素分析：C13H8Cl2，理论值％：Cl30.16；实验值％：Cl30.13。

(2)其二，以乙酸酐/二氯海因为氯乙酰化，制备2，7-二氯-4-氯乙酰芴的方法。将干燥的氯代烃(二氯甲烷、三氯甲烷或四氯化碳)、乙酸酐、二氯海因和无水AlCl3置于三口瓶中，搅拌使其完全溶解，于0～25℃下加入上述方法制备的2，7-二氯芴，反应2～5h，然后让其自然升温到25-35℃，再反应2～5h，薄层层析跟踪反应。过滤，得5，5-二甲基海因和2，7-二氯-4-氯乙酰芴溶液，将滤液倾入含浓盐酸的冰水中，分出有机层，用水洗至不显酸性，蒸除溶剂，残渣用乙醇结晶，得产物2，7-二氯-4-氯乙酰芴，产率为80.1～95.5％，mp124～126℃。元素分析：Cl5H9Cl3O，理论值％：C57.78，H2.89，Cl34.19；实验值％：C57.73，H2.87，Cl34.15。IR(KBr)cm-1：2941(-CH2-)，1707(CO)，1888，1589，1571(Ar)，1442，1391，1233，1070。1HNMR(CDCl3)δ：7.79(d，1H，H5)，7.61(t，1H，H5)，7.47(d，1H，H3)，7.48(d，1H，H8)，7.31(t，1H，H6)，4.63(d，2H，COCH2Cl)，3.80(s，2H，H9)，MS(m/z)M+310。

(3)第三，上述反应体系中副产物5，5-二甲基海因的回收方法。将反应体系(1)母液回收溶剂后，将残余油状物，滴加入四氯化碳与氯仿混合溶剂中，则析出结晶，从而回收5，5-二甲基海因。在反应体系(2)中，随着反应的进行，5，5-二甲基海因不断析出，通过过滤可以直接获得副产物5，5-二甲基海因。将5，5-二甲基海因进行卤代可以循环利用。

本发明与现有芴氯化和氯乙酰化制备2，7-二氯-4-氯乙酰芴的方法相比具有以下优点和突出效果：

(1)以1，3-氯-5，5-二甲基海因对芴进行氯化，氯化收率高，选择性好，与传统的卤代试剂(如氯气等)相比，具有高效、低毒、对设备无腐蚀、不污染环境等优点；与N-氯化琥珀酰亚胺(NBS)相比，价格便宜。

(2)利用乙酸酐/二氯海因为氯乙酰化试剂，将付-克反应和卤代反应一锅法完成，可以使合成路线趋于简便，同时，克服了传统氯乙酰化方法以氯乙酰氯为乙酰化试剂，氯乙酰氯易于分解，价格昂贵、操作麻烦等问题。

(3)反应副产物5，5-二甲基海因可回收，循环使用，符合绿色化学发展的趋势；而且原料价格便宜，可以代替价格昂贵的NBS或NCS试剂。因此该方法有较好的工业应用前景。

附图说明：

附图1为本芴醇传统合成路线。在该路线中以氯气或者N-氯化琥珀酰亚胺为氯化剂，以氯乙酰氯为氯乙酰试剂制备2，7-二氯-4-氯乙酰芴。

附图2为本发明的本芴醇合成路线。在新路线中以1，3-氯-5，5-二甲基海因为氯化剂，以乙酸酐/二氯海因为氯乙酰化试剂制备2，7-二氯-4-氯乙酰芴。

具体实施方式：

在下面的实施例中进一步说明了本发明，这并不限制本发明的范围。

实施例1

在1000mL三口瓶中加入60g芴、18mL水、4.1gFeCl3和450mL冰醋酸，升温至35～45℃，搅拌使芴及FeCl3完全溶解，维持瓶内温度35～45℃，滴加78.1g二氯海因(溶解100mL冰醋酸中)。然后在45℃的温度下，搅拌反应3～4h，升温至95℃，搅拌片刻。薄层层析跟踪反应终点。冷至室温，收集析出的固体，用水洗涤。乙醇重结晶，得产物2，7-二氯芴72.4g。产率为85.3％，mp123～126℃，与文献报道一致。

实施例2

将干燥的350mL二氯甲烷、50mL乙酸酐、15g二氯海因和22g无水AlCl3置于1000mL三口瓶中，搅拌使其完全溶解，于0～25℃下加入21g2，7-二氯芴，反应2～3h，然后让其自然升温到35℃，再反应2～5h，薄层层析跟踪终点。冷至室温，过滤收集析出的固体，得5，5-二甲基海因。将滤液倾入含300mL浓盐酸的冰水中(100mLHCl+200mL水)，分出有机层，用水洗至不显酸性，蒸除溶剂，残渣用乙醇结晶，得产物24.9g2，7-二氯-4-氯乙酰芴，产率为94.％，mp124～126℃。

实施例3

取200mL反应体系(1)母液装入500mL回收瓶中，减压回收乙酸，直至50mL油状物，将该残余油状物，滴加入160mL四氯化碳与氯仿混合溶剂中(四氯化碳∶氯仿＝8∶2)，则析出结晶，过滤，得5，5-二甲基海因7.4g。在反应体系(2)中，随着反应的进行，5，5-二甲基海因不断析出，通过过滤可以直接获得副产物5，5-二甲基海因。将5，5-二甲基海因进行卤代可以循环利用。