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1、(10)申请公布号 CN 102557995 A (43)申请公布日 2012.07.11 CN 102557995 A *CN102557995A* (21)申请号 201110418036.8 (22)申请日 2011.12.14 C07C 311/47(2006.01) C07C 303/38(2006.01) (71)申请人 天津药物研究院药业有限责任公司 地址 300193 天津市南开区玉泉路 96 号 (72)发明人 刘亚梅 杨昕 张宁 周学海 (74)专利代理机构 天津市杰盈专利代理有限公 司 12207 代理人 王小静 (54) 发明名称 N- 乙氧甲酰基 -5- 氯 -2- 。
2、甲基 -4- 氨磺酰基 苯胺的合成方法 (57) 摘要 本发明涉及美托拉宗中间体 (II)-N- 乙氧甲 酰基 -5- 氯 -2- 甲基 -4- 氨磺酰基苯胺的制备方 法。 它是以N-乙氧甲酰基-5-氯-2-甲基-苯胺、 氯磺酸为原料， 使用氯化亚砜为溶剂进行反应， 步 骤为 ： 将氯磺酸加入干燥的反应器中， 搅拌状态 下加入 N- 乙氧甲酰基 -5- 氯 -2- 甲基 - 苯胺， 加 热， 保温 10-14 小时。然后加入氯化亚砜。继续保 温10-14小时 ； 最后经冰解、 氨化、 过滤。 本发明通 过加入氯化亚砜能有效避免因氯磺酸含量不同对 本反应产生的影响， 同时减少氯磺酸的用量， 是一。
3、 种更加有效地提高美托拉宗中间体 (II)-N- 乙氧 甲酰基 -5- 氯 -2- 甲基 -4- 氨磺酰基苯胺的收率 和质量的制备方法。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 3 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 3 页 1/1 页 2 1.一种N-乙氧甲酰基-5-氯-2-甲基-4-氨磺酰基苯胺的合成方法， 其特征在于它是 以 N- 乙氧甲酰基 -5- 氯 -2- 甲基 - 苯胺、 氯磺酸为原料， 使用氯化亚砜为溶剂进行反应， 包 括如下步骤 ： 将氯磺酸加入干燥的反应器中， 搅拌状态下加入 N- 乙氧甲酰基 -5- 氯 。
4、-2- 甲基 - 苯 胺， 加热， 保温 10-14 小时。然后加入氯化亚砜。继续保温 10-14 小时 ； 最后经冰解、 氨化、 过滤， 得到 N- 乙氧甲酰基 -5- 氯 -2- 甲基 -4- 氨磺酰基苯胺 ； 化学反应式 ： 2.一种N-乙氧甲酰基-5-氯-2-甲基-4-氨磺酰基苯胺的合成方法， 其特征在于它是 将氯磺酸加入干燥的反应器中， 搅拌状态下加入 N- 乙氧甲酰基 -5- 氯 -2- 甲基 - 苯胺， 加 热， 控制温度在 45 -55之间， 在反应进行到 10-14 小时时加入氯化亚砜 ； 在 45 -55 下继续反应， 保温 10-14 小时 ； 冰解、 过滤得到浅黄色固体。
5、， 将固体溶于氯仿然后加入氨水 氨化， 搅拌得白色糊状固体， 过滤、 烘干， 得到 N- 乙氧甲酰基 -5- 氯 -2- 甲基 -4- 氨磺酰基 苯胺。 3. 根据权利要求 2 所述的合成方法， 其特征在于 ： 氯化亚砜的加入量为所用氯磺酸的 0.1-0.2 倍， 体积比。 权 利 要 求 书 CN 102557995 A 2 1/3 页 3 N- 乙氧甲酰基 -5- 氯 -2- 甲基 -4- 氨磺酰基苯胺的合成方 法 技术领域 0001 本发明涉及到非噻嗪类利尿剂美托拉宗的制备方法， 更具体地说是美托拉宗中间 体 (II)-N- 乙氧甲酰基 -5- 氯 -2- 甲基 -4- 氨磺酰基苯胺的制。
6、备方法。 背景技术 0002 N- 乙氧甲酰基 -5- 氯 -2- 甲基 -4- 氨磺酰基苯胺是合成美托拉宗 (Metolazone) 的一个重要的中间体。美托拉宗 (Metolazone) 为非噻嗪类利尿剂， 临床用于利尿降压。与 氢氯噻嗪等不同， 其利尿作用在肾功能减退时也不减弱， 作用部位除远曲小管和袢升支远 端外， 还作用于近曲小管， 利尿期长， 效果好， 是氢氯噻嗪的十倍， 一次剂量可维持利尿作用 12-24 小时。对伴肾功能不全而不能应用噻嗪类利尿剂的患者非常有效。本品可用于对噻 嗪类等过敏的患者。临床上美托拉宗主要用于治疗水肿高血压。有文献报道对于常规治疗 无效的难治性充血性心衰。
7、患者， 口服美托拉宗 (1.25-10mg/ 日 ) 能获得显著疗效。 0003 美托拉宗最早在 1974 年由美国 Pennwalt 公司生产在英国和美国上市。随后在 意大利、 日本、 德国、 瑞士、 阿根廷等国上市。品名有 Zaroxoyn、 Dulo、 Normeran、 Metenix、 Oldren 等。 0004 治疗水肿每日一次， 5 10mg ； 治疗高血压每日一次， 2.5 5mg 可单独使用， 与呋 塞米联用效果极佳。 正因为美托拉宗在治疗水肿、 高血压、 心衰等疾病时具有其他利尿剂所 无法替代的优点， 一直被美国药典第 23、 24、 25 版所收藏。 0005 N-乙氧。
8、甲酰基-5-氯-2-甲基-4-氨磺酰基苯胺是合成美托拉宗(Metolazone)的 一个重要的中间体。文献报道美托拉宗中间体 (II)-N- 乙氧甲酰基 -5- 氯 -2- 甲基 -4- 氨 磺酰基苯胺的合成多以 N- 乙氧甲酰基 -5- 氯 -2- 甲基 - 苯胺为起始原料， 经过氯磺酸磺酰 化、 氨化得到。利用文献方案通过实验发现得到的中间体 (II) 存在收率不稳定、 含量较低 等问题。 0006 现有技术中 N- 乙氧甲酰基 -5- 氯 -2- 甲基 -4- 氨磺酰基苯胺的生产过程中大多 是用氯磺酸进行磺酰化， 但是氯磺酸尤其工业氯磺酸的含量参差不齐。而氯磺酸含量对成 品的收率和质量都。
9、有影响。而现有技术对氯磺酸含量的检测也很难实现， 因此有必要对原 工艺进行改进。 本发明通过加入氯化亚砜有效避免了因氯磺酸含量不同对本反应产生的影 响， 同时减少了氯磺酸的用量， 提高 N- 乙氧甲酰基 -5- 氯 -2- 甲基 -4- 氨磺酰基苯胺的收 率和质量。 0007 目前只有关于美托拉宗缓释胶囊及其制备方法 (CN200910012025.2) 的专利， 而 有关原料药制备方法及工艺改进的专利还未见报道。 发明内容 0008 本发明旨在提供一种 N- 乙氧甲酰基 -5- 氯 -2- 甲基 -4- 氨磺酰基苯胺的合成 方法， 可以克服现有工艺中的不足， 通过加入氯化亚砜能有效避免因氯磺。
10、酸含量不同对本 说 明 书 CN 102557995 A 3 2/3 页 4 反应产生的影响， 同时减少氯磺酸的用量。本发明是一种更加有效地提高美托拉宗中间体 (II)-N- 乙氧甲酰基 -5- 氯 -2- 甲基 -4- 氨磺酰基苯胺的收率和质量的制备方法。 0009 本发明提供的 N- 乙氧甲酰基 -5- 氯 -2- 甲基 -4- 氨磺酰基苯胺的合成方法是以 N- 乙氧甲酰基 -5- 氯 -2- 甲基 - 苯胺、 氯磺酸为原料， 使用氯化亚砜为溶剂进行反应， 包括 如下步骤 ： 0010 将氯磺酸加入到干燥的反应器中， 然后加入N-乙氧甲酰基-5-氯-2-甲基-苯胺， 加热， 保温 10-1。
11、4 小时。然后加入氯化亚砜。继续保温 10-14 小时。最后经冰解、 氨化、 过 滤， 得到 N- 乙氧甲酰基 -5- 氯 -2- 甲基 -4- 氨磺酰基苯胺。化学反应式 ： 0011 0012 本发明提供的 N- 乙氧甲酰基 -5- 氯 -2- 甲基 -4- 氨磺酰基苯胺的具体合成方法 是将氯磺酸加入干燥的反应器中， 搅拌状态下缓慢加入美托拉宗中间体 (I)-N- 乙氧甲酰 基 -5- 氯 -2- 甲基 - 苯胺， 加热， 控制温度在 45 -55之间， 在反应进行到 10-14 小时时 缓慢加入所用氯磺酸体积 0.1-0.2 倍的氯化亚砜。在 45 -55下继续反应， 保温 10-14 小。
12、时。冰解、 过滤得到浅黄色固体， 将固体溶于氯仿然后加入氨水氨化， 搅拌得白色糊状固 体， 过滤、 烘干， 得到 N- 乙氧甲酰基 -5- 氯 -2- 甲基 -4- 氨磺酰基苯胺。 0013 本发明克服了现有工艺中的不足， 通过加入氯化亚砜能有效避免因氯磺酸含量不 同对本反应产生的影响， 同时减少氯磺酸的用量。本发明是一种更加有效地提高美托拉宗 中间体 (II)-N- 乙氧甲酰基 -5- 氯 -2- 甲基 -4- 氨磺酰基苯胺的收率和质量的制备方法。 具体实施方式 0014 下面结合实施例对本发明做进一步说明。 0015 实施例 1 ： 在装有机械搅拌、 干燥的 250ml 四口瓶中， 加入 。
13、90ml 工业氯磺酸， 然后 缓慢加入60gN-乙氧甲酰基-5-氯-2-甲基-苯胺， 半小时内加完。 加热， 控制温度在52， 保温 12 小时。然后缓慢加入氯磺酸用量 0.17 倍 ( 体积比 ) 的氯化亚砜， 此时， 反应体系温 度降低 11， 同时有大量气泡产生。加热， 控制温度在 52， 保温 12 小时至反应结束。降 至室温， 搅拌下将反应物慢慢倾入冰水 (30ml 水、 200g 冰 ) 中， 并逐渐向冰水中继续加入 400g 碎冰块。加毕后过滤， 得浅黄色固体， 将固体转入三口瓶中， 加入 300ml 氯仿， 300ml 氨 水， 搅拌 3 小时， 得白色糊状固体， 过滤， 抽干。
14、， 50干燥， 得到 N- 乙氧甲酰基 -5- 氯 -2- 甲 基 -4- 氨磺酰基苯胺。收率为 91， HPLC 含量为 84.5。 0016 实施例 2 ： 在装有机械搅拌、 干燥的 250ml 四口瓶中， 加入 90ml 氯磺酸， 然后缓慢 加入60g中间体(I)-N-乙氧甲酰基-5-氯-2-甲基-苯胺， 半小时内加完。 加热， 控制温度 在 48， 保温 12 小时。然后缓慢加入氯磺酸用量 0.17 倍 ( 体积比 ) 的氯化亚砜， 此时， 反 应体系温度降低10， 同时有大量气泡产生。 加热， 控制温度在48， 保温13小时至反应结 说 明 书 CN 102557995 A 4 3/。
15、3 页 5 束。 降至室温， 搅拌下将反应物慢慢倾入冰水(30ml水、 200g冰)中， 并逐渐向冰水中继续加 入 400g 碎冰块。加毕后过滤， 得浅黄色固体， 将固体转入三口瓶中， 加入 300ml 氯仿， 300ml 氨水， 搅拌3小时， 得白色糊状固体， 过滤， 抽干， 50干燥， 得到N-乙氧甲酰基-5-氯-2-甲 基 -4- 氨磺酰基苯胺。收率为 87.5， HPLC 含量为 85。 0017 实施例 3 ： 在装有机械搅拌、 干燥的 250ml 四口瓶中， 加入 90ml 氯磺酸， 然后缓慢 加入60g中间体(I)-N-乙氧甲酰基-5-氯-2-甲基-苯胺， 半小时内加完。 加热，。
16、 控制温度 在 52， 保温 12 小时。然后缓慢加入氯磺酸用量 0.07 倍 ( 体积比 ) 的氯化亚砜， 此时， 反 应体系温度降低 7， 同时有大量气泡产生。加热， 控制温度在 52， 保温 12 小时至反应结 束。 降至室温， 搅拌下将反应物慢慢倾入冰水(30ml水、 200g冰)中， 并逐渐向冰水中继续加 入 400g 碎冰块。加毕后过滤， 得浅黄色固体， 将固体转入三口瓶中， 加入 300ml 氯仿， 300ml 氨水， 搅拌3小时， 得白色糊状固体， 过滤， 抽干， 50干燥， 得到N-乙氧甲酰基-5-氯-2-甲 基 -4- 氨磺酰基苯胺。收率为 62.5， HPLC 含量为 84。 说 明 书 CN 102557995 A 5 。