一种间氨基苯乙炔的制备方法.pdf

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1、(10)申请公布号 CN 102775315 A (43)申请公布日 2012.11.14 CN 102775315 A *CN102775315A* (21)申请号 201210268002.X (22)申请日 2012.07.31 C07C 211/45(2006.01) C07C 209/36(2006.01) (71)申请人 上海应用技术学院 地址 200235 上海市徐汇区漕宝路 120 号 (72)发明人 刘传祥 刘利刚 王宇凯 王永 (74)专利代理机构 上海申汇专利代理有限公司 31001 代理人 吴宝根 (54) 发明名称 一种间氨基苯乙炔的制备方法 (57) 摘要 本发明公。

2、开了一种间氨基苯乙炔的制备方 法 , 即以间硝基苯甲醛为起始原料， 首先在乙醇 溶剂中， 与丙二酸通过碱性催化剂催化进行缩合， 脱羧得到间硝基肉桂酸， 进而再在醋酸溶液中溴 化得,- 二溴 -3-(3 - 硝基苯基 ) 丙酸， 后 通过弱碱脱羧及选择性脱溴， 制得 (Z)-1-(2- 溴 乙烯 )-3- 硝基苯， 后再经强碱完全脱溴制得间炔 基硝基苯， 最后经铁粉还原并进一步精馏纯化即 得间氨基苯乙炔。本发明的间氨基苯乙炔的制备 方法， 具有合成路线简单， 原料易得且反应条件温 和， 总收率高等优点， 适于工业化生产。 (51)Int.Cl. 权利要求书 2 页 说明书 4 页 附图 1 页 。

3、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 2 页 说明书 4 页 附图 1 页 1/2 页 2 1. 一种间氨基苯乙炔的制备方法， 其特征在于包括如下步骤 : （1） 、 以间硝基苯甲醛为起始原料， 在乙醇溶剂中与丙二酸在碱性催化剂催化下进行缩 合、 脱酸得到间硝基肉桂酸 ； 所述的碱性催化剂为三乙胺、 哌啶或吡啶 ； 所述的中间硝基苯甲醛与丙二酸缩合反应， 原料的配比按摩尔比计算， 即中间体硝基 苯甲醛 ： 丙二酸 ： 碱性催化剂为 1 ： 1.11.5 ： 0.30.5 ； （2） 、 步骤 （1） 所得的间硝基肉桂酸在醋酸溶液中经液溴缓慢滴加， 且控温在 5。

4、0-60 下进行溴化反应制得,- 二溴 -3-(3 - 硝基苯基 ) 丙酸 ； 所述的溴化反应所用的间硝基肉桂酸和液溴按摩尔比计算， 即间硝基肉桂酸 ： 液溴为 1 ： 1.011.05 ； （3） 、 步骤 （2） 所得的,- 二溴 -3-(3 - 硝基苯基 ) 丙酸在有机溶剂中回流条件下 经弱碱 NaHCO3催化反应控制 810h 制得 (Z)-1-(2- 溴乙烯 )-3- 硝基苯 ； 所述的有机溶剂为丙酮、 乙醇或乙腈 ； 上述反应过程所用的,- 二溴 -3-(3 - 硝基苯基 ) 丙酸、 弱碱 NaHCO3按摩尔比计 算， 即,- 二溴 -3-(3 - 硝基苯基 ) 丙酸 ： 弱碱 N。

5、aHCO3为 1 ： 34 ； （4） 、 步骤 （3） 所得的 (Z)-1-(2- 溴乙烯 )-3- 硝基苯在乙醇 / 强碱氢氧化钠体系下， 控 制温度在 35-40反应 2-2.5h, 催化消除单分子溴得间炔基硝基苯 ； 上述 (Z)-1-(2- 溴乙烯 )-3- 硝基苯与强碱 NaOH 按摩尔比计算， 即 (Z)-1-(2- 溴乙 烯 )-3- 硝基苯 ： 弱碱 NaOH 为 1 ： 1.52 ； （5） 、 步骤 （4） 所得的间炔基硝基苯经铁粉， 在氯化铵存在下进行还原后， 再经精馏纯化 收集 91-93， 即 2mmHg 下的馏分， 最终得间氨基苯乙炔。 2. 如权利要求 1 所述。

6、的一种间氨基苯乙炔的制备方法， 其特征在于步骤 （1） 中所述的 中间硝基苯甲醛与丙二酸缩合反应， 原料的配比按摩尔比计算， 即中间体硝基苯甲醛 ： 丙二 酸 ： 碱性催化剂为 1:1.1:0.3; 所述的缩合反应控制温度在 80-85， 时间为 8-10h。 3. 如权利要求 2 所述的一种间氨基苯乙炔的制备方法， 其特征在于步骤 （2） 中所述的 溴化反应所用的间硝基肉桂酸和液溴按摩尔比计算， 即间硝基肉桂酸 ： 液溴为 1:1.01。 4. 如权利要求 3 所述的一种间氨基苯乙炔的制备方法， 其特征在于步骤 （3） 所述的 反应过程所用的,- 二溴 -3-(3 - 硝基苯基 ) 丙酸、 。

7、弱碱 NaHCO3按摩尔比计算， 即 ,- 二溴 -3-(3 - 硝基苯基 ) 丙酸 ： 弱碱 NaHCO3为 1:3。 5. 如权利要求 4 所述的一种间氨基苯乙炔的制备方法， 其特征在于步骤 （4） 所述的 (Z)-1-(2- 溴乙烯 )-3- 硝基苯与强碱 NaOH 按摩尔比计算， 即 (Z)-1-(2- 溴乙烯 )-3- 硝基 苯 ： 弱碱 NaOH 为 1:1.5。 6. 如权利要求 5 所述的一种间氨基苯乙炔的制备方法， 其特征在于步骤 （3） 中所述的 弱碱碳酸氢钠用碳酸钠替代。 7. 如权利要求 6 所述的一种间氨基苯乙炔的制备方法， 其特征在于步骤 （4） 中所述的 强碱氢氧。

8、化钠用氢氧化钾或钠氢替代。 8. 如权利要求 7 所述的一种间氨基苯乙炔的制备方法， 其特征在于步骤 （5） 中所述的 铁粉还原的方法采用钯碳加氢还原或氯化亚锡还原方法替代。 权 利 要 求 书 CN 102775315 A 2 2/2 页 3 9. 如权利要求 1 8 任一权利要求所述的一种间氨基苯乙炔的制备方法， 其特征在于 整个制备反应过程在有惰性气体保护条件下进行。 权 利 要 求 书 CN 102775315 A 3 1/4 页 4 一种间氨基苯乙炔的制备方法 技术领域 0001 本发明涉及一种间氨基苯乙炔的制备方法， 属于有机合成制备化学领域。 背景技术 0002 间氨基苯乙炔， 。

9、又名 3- 乙炔苯胺， 是一种用于合成航空、 航天、 军事等领域的高档 树脂及合成新型抗癌药物 （埃罗替尼） 的重要中间体。文献介绍间氨基苯乙炔的合成方法主 要有以下几种。 0003 一、 间卤代硝基苯为起始原料 如以间溴硝基苯为原料， 通过含钯催化剂催化与带保护的二羟基丙基炔 （或三甲 基硅） 发生偶联反应， 后经氢化还原， 脱保护得间氨基苯乙炔， 此路线需用到昂贵的钯试剂 和保护试剂， 反应条件较苛刻而不利于工业放大生产。 类似的以间溴苯胺、 间碘代硝基苯为 原料也存在上述不利因素。 （EP 2433931 ； PCT 2009009778 ； UP20060224016 ；Org. Bi。

10、o. Chem., 2003, 1: 4441-4450 ；Beilstein J. Org. Chem., 2011, 7: 426-431） 二、, - 二卤代物碱性消除制备炔 以, - 二溴 -3-（3 - 硝基苯基） 丙酸为原料， 通过碱性条件下消除反应 得间硝基苯乙炔， 而后经还原得间氨基苯乙炔。尽管此路线看上去经济可行， 但目前文 献报道的方法存在着消除副反应较难控制， 副产物多且需要利用微波促进脱卤反应等 因素限制了该路线的工业化使用 （Huaxue Shijie, 2011, 52: 423-426 ；Chem. Lett., 2005, 34: 28-29 ；Tetrahed。

11、ron Lett., 2011, 52: 2394-2396 ；Tetrahedron, 2005, 61: 4043-4052） 。 发明内容 0004 本发明的目的为了解决上述现有技术存在的缺陷， 而提供一种间氨基苯乙炔的制 备方法， 即采用弱碱性条件下,- 二卤代物消除制备炔的方法， 通过弱化碱性条件使 ,- 二溴 -3-（3 - 硝基苯基） 丙酸发生选择性消除， 而后强化碱性条件促使其完全发 生消除反应来避免副产物的产生， 进而提高目标化合物间氨基苯乙炔的收率， 该间氨基苯 乙炔的制备方法是一种温和高效、 操作简单且工业化可行的方法。 0005 本发明的技术方案 一种间氨基苯乙炔的制备。

12、方法， 其制备过程具体包括如下步骤 : （1） 、 以间硝基苯甲醛为起始原料， 在乙醇溶剂中， 与丙二酸通过碱性催化剂催化缩合、 脱酸后得到间硝基肉桂酸 ； 所述的碱性催化剂为三乙胺、 哌啶或吡啶 ； 上述步骤中间硝基苯甲醛与丙二酸缩合反应， 原料的配比按摩尔比计算， 即中间体硝 基苯甲醛 ： 丙二酸 ： 碱性催化剂为 1 ： 1.11.5 ： 0.30.5， 优选 1:1.1 ： 0.3， 常压下， 控制缩合 反应的温度在 80-85， 反应时间为 8-10h; （2） 、 步骤 （1） 所得的间硝基肉桂酸在醋酸溶液中经液溴控温在 50-55， 并控制液溴 说 明 书 CN 10277531。

13、5 A 4 2/4 页 5 的滴加速度， 维持 30min-1h 进行溴化反应， 得到,- 二溴 -3-(3 - 硝基苯基 ) 丙酸 ； 上述的溴化反应所用的间硝基肉桂酸和液溴按摩尔比计算， 即间硝基肉桂酸 ： 液溴为 1 ： 1.011.05， 优选 1:1.01 ； （3） 、 步骤 （2） 所得的,- 二溴 -3-(3 - 硝基苯基 ) 丙酸在有机溶剂中回流条件下 经弱碱 NaHCO3催化反应控制 810h 制得 (Z)-1-(2- 溴乙烯 )-3- 硝基苯 ； 上述的所用的弱碱为碳酸钠或碳酸氢钠， 优选碳酸氢钠 ； 所述的有机溶剂为丙酮、 乙醇或乙腈 ； 上述反应过程所用的,- 二溴 。

14、-3-(3 - 硝基苯基 ) 丙酸、 弱碱 NaHCO3按摩尔比计 算， 即,- 二溴 -3-(3 - 硝基苯基 ) 丙酸 ： 弱碱 NaHCO3为 1 ： 34， 优选 1:3; 上述步骤 （3） 中经弱碱碱催化脱去 位卤素溴的同时， 脱去一分子二氧化碳， 但由于 弱碱性不足以使得 位消去， 因此制得单溴代物即 (Z)-1-(2- 溴乙烯 )-3- 硝基苯 ； （4） 、 步骤 （3） 所得的 (Z)-1-(2- 溴乙烯 )-3- 硝基苯在乙醇 / 强碱氢氧化钠体系下， 控 制温度在 35-40反应 2-2.5h, 催化消除单分子溴得间炔基硝基苯 ； 上述所采用的强碱为氢氧化钾， 氢氧化钠或。

15、钠氢， 优选氢氧化钠 ； 上述 (Z)-1-(2- 溴乙烯 )-3- 硝基苯与强碱 NaOH 按摩尔比计算， 即 (Z)-1-(2- 溴乙 烯 )-3- 硝基苯 ： 弱碱 NaOH 为 1 ： 1.52， 优选 1:1.5; （5） 、 步骤 （4） 所得的间炔基硝基苯经铁粉， 在氯化铵存在下进行还原后， 再经精馏纯 化， 收集 91-93（2mmHg） 下的馏分， 最终得间氨基苯乙炔 ； 上述铁粉还原方法可采用钯碳加氢还原或氯化亚锡还原方法替代， 但优选铁粉还原。 0006 上述的制备过程中， 为使目标产物间氨基苯乙炔收率提高， 整个制备反应过程在 有惰性气体保护条件下进行。 0007 本发。

16、明的有益效果 本发明与已有的制备间硝基苯乙炔的合成方法相比， 具有如下优点 ： 本发明的一种间氨基苯乙炔的制备方法， 以间硝基苯甲醛为起始原料， 所用的原料易 得且廉价， 合成工艺简单， 中间体容易分离及纯化， 因此具有生产成本低的特点。 0008 进一步， 本发明的一种间氨基苯乙炔的制备方法， 由于制备过程中所得的中间产 物,- 二溴 -3-(3 - 硝基苯基 ) 丙酸先通过弱碱催化得 (Z)-1-(2- 溴乙烯 )-3- 硝基 苯， 然后再强碱条件催化消除单分子溴得间炔基硝基苯， 因此不仅可以实现高选择性的消 除反应进而抑制副产物的产生， 提高主产物的收率， 而且具有制备过程反应条件温和的。

17、特 点。 0009 更进一步， 本发明的一种间氨基苯乙炔的制备方法， 由于具有合成路线简单， 反应 条件温和， 原料易得成本低且目标产物收率高等优点， 因此适于工业化生产。 附图说明 0010 图 1、 一种间氨基苯乙炔的制备方法的反应过程示意图。 具体实施方式 0011 下面通过具体的实施例并结合附图对本发明进一步阐述， 但并不限制本发明。 0012 本发明的各实施例中所用的原料及试剂 （分析纯） 均购置于国药集团化学试剂有 说 明 书 CN 102775315 A 5 3/4 页 6 限公司。 0013 中间体及目标化合物的核磁检测所用仪器为德国西门子公司 Brucker AM 400 (。

18、 400 MHz ) 仪器。 0014 实施例 1 一种间氨基苯乙炔的制备方法， 其制备方法的反应过程示意图如图 1 所示， 即以间硝 基苯甲醛为起始原料， 首先在乙醇溶剂中， 与丙二酸通过碱性催化剂吡啶催化进行缩合， 脱 羧得到间硝基肉桂酸， 进而再在醋酸溶液中溴化得,-二溴-3-(3-硝基苯基)丙酸， 后通过弱碱碳酸氢钠脱羧及选择性脱溴， 制得 (Z)-1-(2- 溴乙烯 )-3- 硝基苯， 后再经强碱 氢氧化钠完全脱溴制得间炔基硝基苯， 最后经铁粉还原并进一步精馏纯化， 即得间氨基苯 乙炔。 0015 上述的一种间氨基苯乙炔的制备方法， 具体包括如下步骤 ： （1） 、 在装有回流冷凝管。

19、， 温度计及电动搅拌器的 1L 三口烧瓶中加入 250mL95% 乙醇和 25ml 吡啶， 搅拌下加入 151g(1mol) 间硝基苯甲醛和 115g(1.1mol) 丙二酸， 加热升温， 反应 温度 80， 并且保持该温度下搅拌 6h， 停止加热， 冷却到室温， 抽滤， 滤饼烘干即得 155g 的 间硝基肉桂酸， 其收率为 80 ； 上述所得的间硝基肉桂酸， 经核磁测定 （德国西门子公司 Brucker AM 400 (400MHz) 数据如下 ： 1H NMR(400MHz,DMSO):8.51（s, 1H） ,8.23(d,1H),8.17(d,1H),7.72(dd,1H) ,7.70。

20、(d,1H), 6.72(d,1H) ； （2） 、 在装有回流冷凝管， 温度计及电动搅拌器的 2L 三口烧瓶中加入 500g 的 冰醋 酸和 193g（1mol） 步骤 （1） 所得的间硝基肉桂酸， 加热至 50， 向该反应体系中滴加溴素 （161.6g， 1.01mol） ， 控制缓慢滴加， 且使反应体系温度不超过 60， 加完后得红色透明液 体， 保温搅拌 6h, 冷却至室温得到反应混合物 ； 将上述得到的反应混合物到入 2Kg 的水中， 过滤， 滤饼用 2*500ml 水洗， 得 白色固体， 烘干得 326.5g 的,- 二溴 -3-(3 - 硝基苯基 ) 丙酸， 其收率为 92.5 。

21、； 上 述 所 得 的,- 二 溴 -3-(3 - 硝 基 苯 基 ) 丙 酸， 经 核 磁 测 定 （德 国 西 门 子 公 司 Brucker AM 400 (400MHz) 数 据 如 下 ： 1H NMR(400MHz,DMSO):8.59 （s,1H） ,8.19(dd,2H),7.70(t,1H), 5.80(d,1H),5.49(d,1H) ； （3） 、 在装有回流冷凝管， 温度计及电动搅拌器的 2L 三口烧瓶中加入 700g 丙 酮， 然后 分别加入步骤 （2） 所得的,- 二溴 -3-(3 - 硝基苯基 ) 丙酸 (353g,1mol) 和碳酸氢钠 (252g,3mol)，。

22、 加热回流， 慢慢有大量白色固体产生， 随着反应继续固体逐渐变少， 约 8h， 常 压蒸除丙酮 , 向烧瓶中加入 400g 甲苯和 500g 水， 抽滤， 滤液分去水， 有机相再用 200g 水洗 一遍， 有机相减压蒸除溶剂得 216g 的 (Z)-1-(2- 溴乙烯 )-3- 硝基苯， 收率 94.7% ； 经 核 磁 测 定 （德 国 西 门 子 公 司 Brucker AM 400 ( 400 MHz ) 数 据 如 下 ： 1H NMR(400MHz,CDCl3):8.55（s,1H） ,8.17(m,1H), 7.98(d,1H), 7.56(t,1H),7.14(d,1H) ,6.。

23、64(d,1H) ； （4） 、 在装有回流冷凝管， 温度计及电动搅拌器的 2L 三口烧瓶中加入 300g 的 90 的乙醇， 然后加入氢氧化钠 （60g， 1.5mol） 溶解后保温 35 40， 另在 1L 烧杯中配步骤 （3） 所得的 (Z)-1-(2- 溴乙烯 )-3- 硝基苯 （228g， 1mol） 的 90% 乙醇 （300g） 溶液， 然后将 (Z)-1-(2- 溴乙烯 )-3- 硝基苯的乙醇溶液快速滴加至 2L 的三口烧瓶的反应体系中， 在 说 明 书 CN 102775315 A 6 4/4 页 7 35 40搅拌 2h, 有固体析出， 冷却至室温后加 700g 水和 40。

24、0g 二氯甲烷， 收集有机相， 水 相再用 50g 二氯甲烷萃取一遍， 合并有机相， 再用 200g 水洗， 减压蒸除二氯甲烷， 得 137g 的 间炔基硝基苯， 其收率 93 ； 上述所得的间炔基硝基苯， 经核磁测定 （德国西门子公司 Brucker AM 400 (400MHz) 数据如下 ： 1H NMR(400MHz,CDCl 3):8.32 （s,1H） ,8.20(d,1H),7.78(d,1H),7.52(t,1H),3. 22(s,1H) ； （5） 、 在装有回流冷凝管， 温度计及电动搅拌器的 2L 三口烧瓶中加入 200g 水， 氯化铵 （7.35g， 5%） 和还原铁粉 。

25、（168g， 3mol） ， 升温到75后控制滴加速率为1ml/min加入步骤 （4） 所得的间炔基硝基苯 (147g， 1mol) 的乙醇 （300g） 溶液， 反应放热， 保持回流， 滴毕后保温至 反应结束(TLC跟踪点板)， 趁热压滤， 滤饼分别用100g水和100g乙醇洗， 蒸干溶剂， 得暗红 色间氨基苯乙炔粗品 105g， 其收率 90% ； 将上述所得的间氨基苯乙炔粗品直接精馏纯化收集 91-93（2mmHg） 下的馏分， 得 99.8g 的间氨基苯乙炔， 其收率 95%， 纯度为 99.9%。 0016 上述所得的间氨基苯乙炔经核磁测定 （德国西门子公司 Brucker AM 400(400MHz) 数据如下 ： NMR(400MHz,CDCl3):7.11（t,1H） ,6.92(m,1H),6.83(t,1H),6.62(m,1H),3.69 (s,2H),3.06(s,1H)。 0017 以上所述内容仅为本发明构思下的基本说明， 而依据本发明的技术方案所作的任 何等效变换， 均应属于本发明的保护范围。 说 明 书 CN 102775315 A 7 1/1 页 8 图 1 说 明 书 附 图 CN 102775315 A 8 。