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1、(10)申请公布号 CN 102491916 A (43)申请公布日 2012.06.13 CN 102491916 A *CN102491916A* (21)申请号 201110378033.6 (22)申请日 2011.11.24 C07C 229/36(2006.01) C07C 227/18(2006.01) C07C 227/42(2006.01) (71)申请人 蒋伟哲 地址 530021 广西壮族自治区南宁市青秀区 双拥路 6 号 2 栋 1-204 (72)发明人 蒋伟哲 黄兴振 许崇摇 付书婕 邱卓 黄静 吕立 吕聪 (54) 发明名称 一种左旋多巴戊酯盐酸盐的制备方法 (5。
2、7) 摘要 本发明属药物合成及纯化技术领域， 涉及一 种高纯度盐酸左旋多巴戊酯的制备及纯化方法。 该方法以左旋多巴和戊醇为原料， 采用多次反应 蒸馏脱水法， 除去反应物中的水分及酯化反应生 成的水分， 促使酯化反应进行到终点。 再采用醇类 溶剂溶解， 选用石油醚、 正己烷、 环己烷、 环戊烷、 庚烷、 异丙醚等低毒性溶剂进行纯化。 本方法简单 易行， 适合工业化大生产， 且制得的盐酸左旋多巴 戊酯纯度在 99以上， 产率大于 95。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 4 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 4 页 1/1。
3、 页 2 1. 一种左旋多巴戊酯盐酸盐的制备方法， 其特征在于将左旋多巴与戊醇进行酯化反 应， 采用多次反应蒸馏脱水方法， 除去反应原料中原有的水分及酯化反应生产的水分， 促使 酯化反应进行到终点， 其方法如下 ： 方法 1 ： 在左旋多巴、 戊醇中通入饱和氯化氢气体， 加热回流反应 8 14 小时， 将回流 装置改为蒸馏装置， 减压蒸馏回收戊醇和水分， 温度低于 80 ； 再加戊醇于蒸馏残存物料 中， 继续通入氯化氢气体， 重新加热回流35小时， 减压蒸馏回收戊醇和水分 ； 如上方法共 进行 2 4 次， 促使酯化反应进行到终点， 最后一次回流反应结束后， 减压蒸馏回收戊醇和 水分， 室温冷。
4、却自然固化得白色或类白色物即左旋多巴戊酯盐酸盐粗品， 然后进行纯化 ； 方法 2 ： 将左旋多巴、 戊醇冰浴下加入氯化亚砜， 80下加热回流反应 8 小时， 将回流装 置改为蒸馏装置， 减压蒸馏回收戊醇和水分， 温度低于 80； 按上述方法再加戊醇和氯化亚 砜于蒸馏残存物料中， 80下加热回流反应 3 小时， 减压蒸馏回收戊醇和水分 ； 如上方法共 进行 2 4 次， 最后一次回流反应结束后， 减压蒸馏回收戊醇和水分， 室温冷却自然固化得 白色或类白色物即左旋多巴戊酯盐酸盐粗品， 然后进行纯化。 2. 如权利要求 1 所述的左旋多巴戊酯盐酸盐的制备方法， 其特征在于酯化反应的原料 为 ： (1。
5、) 不含水分的化合物 ； (2) 含有水分的化合物 ； (3) 含有结晶水的化合物 ； 加热回流温 度为 40 100。 3. 一种左旋多巴戊酯盐酸盐的纯化方法， 其特征在于该方法的具体步骤如下 ： (1) 左 旋多巴戊酯盐酸盐粗品溶解时选用良溶剂进行溶解 ； (2) 溶解后加入适量的不良溶剂快速 搅拌使析出结晶 ； (3) 过滤 ； (4) 洗涤 ； (5) 真空干燥得纯品。 4. 如权利要求 3 所述的方法， 其特征在于溶解选用的良溶剂为醇类有机溶剂。 5. 如权利要求 4 所述的方法， 其特征在于溶解选用的醇类有机溶剂为甲醇、 乙醇、 丙 醇、 异丙醇或正丁醇。 6. 如权利要求 3 或。
6、 4 所述的方法， 其特征在于该步骤 1) 中粗品的重量 (g) ： 良溶剂的 体积 (ml) 比为 1 30 1 1。 7. 如权利要求 3 所述的方法， 其特征在于加入适量的不良溶剂为 ： 石油醚、 正己烷、 环 己烷、 环戊烷、 庚烷、 异丙醚、 乙醚、 乙酸丁酯、 乙酸乙酯等。 8. 如权利要求 7 所述的方法， 其特征在于加入的不良溶剂的体积与良溶剂的体积比为 40 1 1 1。 9. 如权利要求 3 所述的方法， 其特征在于所用的洗涤溶剂为不良溶剂与良溶剂按权利 要求 8 中的比例混合的混合溶剂。 10.如权利要求3所述的方法， 其特征在于所用的洗涤溶剂与该步骤1)和2)中加入的 。
7、溶剂相同。 11. 如权利要求 10 所述的方法， 其特征在于所用的洗涤溶剂与过滤所得产品的体积 ： 重量比为 30 1 1 1。 权 利 要 求 书 CN 102491916 A 2 1/4 页 3 一种左旋多巴戊酯盐酸盐的制备方法 技术领域 0001 一种左旋多巴戊酯盐酸盐的制备方法， 涉及高纯度左旋多巴戊酯盐酸盐的制备。 背景技术 0002 帕金森氏综合症的有效治疗药物较少， 左旋多巴 (Levodopa) 及其卡比多巴或者 苄丝肼的复方制剂仍然是最有效的药物之一。但是左旋多巴可溶性差、 吸收困难， 只有 1 进入中枢转化为多巴胺起效， 而且有一些副作用。左旋多巴戊酯盐酸盐是左旋多巴重要。
8、的 衍生物之一， 它是以左旋多巴为原料， 通过一步反应合成盐酸左旋多巴戊酯。 盐酸左旋多巴 戊酯克服了左旋多巴的缺点， 易进入血脑屏障， 易制成各种口服剂型和注射剂， 吸收快， 7-8 分钟血药浓度达到峰值， 疗效明显优于左旋多巴。 0003 猫豆是广西的特色资源， 从猫豆中提取的左旋多巴的技术已日益成熟， 使广西已 成为国际左旋多巴的主要生产基地， 且申请者拥有的 “高纯度左旋多巴高效提取关键技术 研究” 已成功实施成果转化， 产品远销加拿大、 美国、 意大利等欧美地区。 开展对左旋多巴衍 生物的研究， 将会对猫豆产业链的延伸具有重要意义。 发明内容 0004 本发明目的在于提供一种制备左旋。
9、多巴戊酯盐酸盐及其纯化的新方法。 本方法采 用低毒的有机溶剂更有利于工业化生产和环境的保护。 0005 本发明所采取的技术方案 ： 0006 1、 合成方法 ： 0007 两种左旋多巴戊酯盐酸盐的合成方法 ： 0008 氯化氢法 ： 在左旋多巴、 戊醇中通入饱和氯化氢气体， 加热回流反应 8 14 小时， 将回流装置改为蒸馏装置， 减压蒸馏回收戊醇和水分， 温度低于 80； 再加戊醇于蒸馏残存 物料中， 继续通入氯化氢气体， 重新加热回流 3 5 小时， 以同样方法减压蒸馏回收戊醇和 反应产生的水分 ； 如上方法共进行 2 4 次， 促使酯化反应进行到终点， 最后一次回流反应 结束后， 减压蒸。
10、馏回收戊醇和水分， 室温冷却自然固化得白色或类白色物即左旋多巴戊酯 盐酸盐粗品， 然后进行纯化。 0009 氯化亚砜法 ： 将左旋多巴、 戊醇冰浴下加入氯化亚砜， 80下加热回流反应 8 小 时， 将回流装置改为蒸馏装置， 减压蒸馏回收戊醇和水分， 温度低于 80 ； 按上述方法再加 戊醇和氯化亚砜于蒸馏残存物料中， 80下加热回流反应 3 小时， 以同样方法减压蒸馏回 收戊醇和反应产生的水分 ； 如上方法共进行 2 4 次， 最后一次回流反应结束后， 减压蒸馏 回收戊醇和水分， 室温冷却自然固化得白色或类白色物即左旋多巴戊酯盐酸盐粗品， 然后 进行纯化。 0010 2、 纯化方法 ： 001。
11、1 一种左旋多巴戊酯盐酸盐的纯化方法， 其特征在于该方法的具体步骤如下 ： (1) 左旋多巴戊酯盐酸盐粗品溶解时选用良溶剂进行溶解 ； (2) 溶解后加入适量的不良溶剂快 说 明 书 CN 102491916 A 3 2/4 页 4 速搅拌使析出结晶 ； (3) 过滤 ； (4) 洗涤 ； (5) 真空干燥得纯品。 0012 纯化方法其特征在于该步骤 1) 选用于溶解左旋多巴戊酯盐酸盐粗品的良溶剂为 醇类等有机溶剂。 0013 所述的醇类良溶剂可以是甲醇、 乙醇、 丙醇、 异丙醇或正丁醇。 0014 其中， 左旋多巴戊酯盐酸盐粗品的重量 (g) ： 良溶剂的体积 (ml) 比可为 1 30 1。
12、 1。 0015 具体而言， 左旋多巴戊酯盐酸盐粗品的重量与甲醇 ( 或乙醇、 丙醇、 异丙醇、 正丁 醇 ) 体积比可为 1 30 1 1。 0016 纯化方法其特征在于该步骤 2) 盐酸左旋多巴戊酯溶解后加入适量的不良溶剂。 0017 所述的不良溶剂可以是石油醚、 正己烷、 环己烷、 环戊烷、 庚烷、 异丙醚、 乙醚、 乙酸 丁酯、 乙酸乙酯等。 0018 其中， 加入的不良溶剂的体积与良溶剂甲醇、 乙醇、 丙醇、 异丙醇或正丁醇的体积 比为 40 1 1 1。 0019 具体的说， 该步骤2)中石油醚(或正己烷、 环己烷、 环戊烷、 庚烷、 异丙醚、 乙醚、 乙 酸丁酯、 乙酸乙酯 ) 。
13、与甲醇、 乙醇、 丙醇、 异丙醇或正丁醇的体积比可为 40 1 1 1。 0020 纯化方法其特征在于该步骤 4) 所用的洗涤溶剂为不良溶剂与良溶剂按比例混合 的溶剂。 0021 其中， 不良溶剂与良溶剂的体积比可以为 40 1 1 1。 0022 具体而言， 洗涤用的混合溶剂石油醚 ( 或正己烷、 环己烷、 环戊烷、 庚烷、 异丙醚、 乙醚、 乙酸丁酯、 乙酸乙酯 ) 与甲醇、 乙醇、 丙醇、 异丙醇或正丁醇的体积比可为 40 1 1 1。 0023 更具体说， 洗涤用的混合溶剂石油醚与甲醇的体积比可为 40 1 1 1。 0024 另外， 该步骤 4) 所用的洗涤溶剂与该步骤 1) 和 2。
14、) 中加入的溶剂相同。 0025 而该步骤 4) 洗涤溶剂与过滤所得产品的体积 ： 重量比为 30 1 1 1。 0026 本发明具有以下优点 ： 0027 1. 合成工艺的优点 ： 采用多次反应蒸馏脱水法较单次反应法， 能回收反应物中的 水分及酯化反应生成的水分， 可省略了原料和溶剂的预脱水干燥工序， 克服了可逆性酯化 反应， 左旋多巴反应能进行彻底， 转化率接近 100。产物固化时采用室温冷却， 自然固化， 降低耗能 ； 0028 2. 纯化工艺的优点 ： 重结晶左旋多巴戊酯盐酸时， 操作时间短， 溶剂比小， 结晶温 度高 ( 室温即可 )， 可不须冷冻结晶而降低能耗， 采用低毒性溶剂， 。
15、有利于环境的保护， 工艺 简单， 生产成本低， 适合工业化大生产。 0029 3. 产品质量 ： 制得的盐酸左旋多巴戊酯纯度在 99以上， 产率大于 95， 产品稳 定， 吸湿性较小。 具体实施方式 0030 下面结合具体实施例对本发明作进一步说明， 但本发明的内容不仅仅局限于所列 举的实例。 0031 实施例 1 ： 说 明 书 CN 102491916 A 4 3/4 页 5 0032 合成工艺 0033 将 19.7 克左旋多巴溶于 100 毫升戊醇， 通入饱和氯化氢气体， 加热回流 12 小时， 将回流装置改为蒸馏装置， 减压蒸馏回收戊醇和水分， 温度低于 80， 再加入 100ml 。
16、的戊醇 于蒸馏残存物料中， 继续通入饱和氯化氢气体， 重新加热回流 3 小时， 减压蒸馏回收戊醇和 水分， 温度低于80， 如上方法共进行3次。 反应结束后减压蒸馏， 回收戊醇和水分， 室温静 置 4 小时， 自然固化得白色物即左旋多巴戊酯盐酸盐粗品 32.1g( 含少量戊醇和氯化氢 )。 0034 实施例 2 ： 0035 合成工艺 0036 在冰浴冷却下加入 100ml 戊醇， 搅拌下滴加 15ml 氯化亚砜， 然后加入 19.7g 左旋 多巴(温度控制在05)， 加热到80反应8小时， 将回流装置改为蒸馏装置， 减压蒸馏 回收戊醇和水分， 温度低于 80。冷却后， 在冰浴冷却下加入 10。
17、0ml 戊醇， 搅拌下滴加 15ml 氯化亚砜， 加热到 80反应 3 小时， 如上方法共进行 2 次。反应结束后减压蒸馏， 室温静置 4 小时， 自然固化得白色物即左旋多巴戊酯盐酸盐粗品 33.2g( 含少量戊醇和氯化氢 )。 0037 实施例 4 ： 0038 纯化工艺 0039 取实例1的左旋多巴戊酯盐酸盐粗品进行纯化， 加入50ml乙醇， 40加热， 溶解后 加入60ml石油醚， 快速搅拌， 自然冷却， 析出白色结晶， 过滤， 用石油醚/乙醇混合溶液洗涤 3 次， 在 40下真空干燥， 得到 28.8g 白色产品， 产率 95， HPLC 法测定左旋多巴戊酯含量 大于 99。 0040。
18、 实施例 5 ： 0041 纯化工艺 0042 取实例2的左旋多巴戊酯盐酸盐粗品进行纯化， 加入50ml乙醇， 40加热， 溶解后 加入60ml石油醚， 快速搅拌， 自然冷却， 析出白色结晶， 过滤， 用石油醚/乙醇混合溶液洗涤 3 次， 在 40下真空干燥， 得到 29.1g 白色产品， 产率 96， HPLC 法测定左旋多巴戊酯含量 大于 99。 0043 实施例 6 ： 0044 纯化工艺 0045 取实例2的左旋多巴戊酯盐酸盐粗品进行纯化， 加入40ml甲醇， 40加热， 溶解后 加入80ml石油醚， 快速搅拌， 自然冷却， 析出白色结晶， 过滤， 用石油醚/甲醇混合溶液洗涤 3 次，。
19、 在 40下真空干燥， 得到 28.9g 白色产品， 产率 95.4， HPLC 法测定左旋多巴戊酯含 量大于 99。 0046 实施例 7 ： 0047 纯化工艺 0048 取实例2的左旋多巴戊酯盐酸盐粗品进行纯化， 加入90ml丙醇， 50加热， 溶解后 加入 180ml 正己烷， 快速搅拌， 自然冷却， 析出白色结晶， 过滤， 用正己烷 / 丙醇混合溶液洗 涤 3 次， 在 50下真空干燥， 得到 29.2g 白色产品， 产率 96.4， HPLC 法测定左旋多巴戊酯 含量大于 99。 0049 实施例 8 ： 0050 纯化工艺 说 明 书 CN 102491916 A 5 4/4 页。
20、 6 0051 取实例 2 的左旋多巴戊酯盐酸盐粗品进行纯化， 加入 110ml 异丙醇， 50加热， 溶 解后加入 240ml 环己烷， 快速搅拌， 自然冷却， 析出白色结晶， 过滤， 用环己烷 / 异丙醇混合 溶液洗涤 3 次， 在 50下真空干燥， 得到 28.7g 白色产品， 产率 94.7， HPLC 法测定左旋多 巴戊酯含量大于 99。 0052 实施例 9 ： 0053 纯化工艺 0054 取实例2的左旋多巴戊酯盐酸盐粗品进行纯化， 加入80ml正丁醇， 50加热， 溶解 后加入 160ml 环戊烷， 快速搅拌， 自然冷却， 析出白色结晶， 过滤， 用环戊烷 / 正丁醇混合溶 液。
21、洗涤 3 次， 在 60下真空干燥， 得到 29.5g 白色产品， 产率 98.3， HPLC 法测定左旋多巴 戊酯含量大于 99。 0055 实施例 10 ： 0056 纯化工艺 0057 取实例 2 的左旋多巴戊酯盐酸盐粗品进行纯化， 加入 50ml 乙醇， 40加热， 溶解 后加入 70ml 乙醚， 快速搅拌， 自然冷却， 析出白色结晶， 过滤， 用乙醚 / 乙醇混合溶液洗涤 3 次， 在 40下真空干燥， 得到 29.1g 白色产品， 产率 96， HPLC 法测定左旋多巴戊酯含量大 于 99。 0058 实施例 11 ： 0059 纯化工艺 0060 取实例2的左旋多巴戊酯盐酸盐粗品。
22、进行纯化， 加入50ml乙醇， 40加热， 溶解后 加入50ml异丙醚， 快速搅拌， 自然冷却， 析出白色结晶， 过滤， 用异丙醚/乙醇混合溶液洗涤 3 次， 在 40下真空干燥， 得到 29.4g 白色产品， 产率 97， HPLC 法测定左旋多巴戊酯含量 大于 99。 0061 实施例 12 ： 0062 纯化工艺 0063 取实例2的左旋多巴戊酯盐酸盐粗品进行纯化， 加入40ml甲醇， 40加热， 溶解后 加入 180ml 乙酸乙酯， 快速搅拌， 自然冷却， 析出白色结晶， 过滤， 用乙酸乙酯 / 甲醇混合溶 液洗涤 3 次， 在 40下真空干燥， 得到 28.3g 白色产品， 产率 9。
23、3.4， HPLC 法测定左旋多巴 戊酯含量大于 99。 0064 实施例 13 ： 0065 纯化工艺 0066 取实例2的左旋多巴戊酯盐酸盐粗品进行纯化， 加入50ml乙醇， 40加热， 溶解后 加入 150ml 乙酸丁酯， 快速搅拌， 自然冷却， 析出白色结晶， 过滤， 用乙酸丁酯 / 乙醇混合溶 液洗涤 3 次， 在 40下真空干燥， 得到 29.0g 白色产品， 产率 95.7， HPLC 法测定左旋多巴 戊酯含量大于 99。 0067 实施例 14 ： 0068 纯化工艺 0069 取实例 2 的左旋多巴戊酯盐酸盐粗品进行纯化， 加入 50ml 乙醇， 40加热， 溶解后加 入 120ml 庚烷， 快速搅拌， 自然冷却， 析出白色结晶， 过滤， 用庚烷 / 乙醇混合溶液洗涤 3 次， 在 40下真空干燥， 得到29.8g白色产品， 产率98.3， HPLC法测定左旋多巴戊酯含量大于99。 说 明 书 CN 102491916 A 6 。