一种治疗冠心病心绞痛的中药 【技术领域】
本发明内容属于医药品的制备技术领域，涉及一种用于治疗心血管系统疾病特别是一种治疗冠心病心绞痛的中药。
背景技术
在当今临床医学领域，心血管系统疾病一直是最易引起人类死亡的病种之一，而冠心病心绞痛是心血管系统疾病中最常见的多发病。该病是一种心绞痛是心肌急剧的暂时的缺血与缺氧所引起的临床症状，患者以中老年人居多，常发生于某种诱因存在时，其特点为阵发性的前胸压榨或疼痛感觉，主要位于胸骨后部，可放射到患者心前区、左上肢、颈咽部或下颌部，严重者甚至危及生命，极大地影响着人们的健康质量。近些年来，随着社会人口年龄结构的日渐老龄化，冠心病心绞痛的发病率逐年上升，而且有发病年轻化的趋势，已成为当今威胁人类健康的主要疾病，因此有效地对之予以防治具有十分重要的意义。目前国内外市场上的用于治疗此类病症的中西药物很多，但公知的中药类制剂大多属于治疗瘀血阻滞或气滞血瘀型处方，且多为普通的复方制剂，如地奥心血康、复方丹参滴丸等，属于有效部位以上类别的药物较少，市场上有血塞通片等，但一般都是单成份制剂，而属于有效部位组合制剂且攻补兼施的冠心病心绞痛治疗药尚不多见。
【发明内容】
本发明的目的在于对现有技术存在的问题加以解决，进而提供一种组方科学、制备方便、疗效好、安全无副作用的治疗冠心病心绞痛的中药。
本发明所述药物的制备方案是根据祖国传统医学对冠心病心绞痛病因病理的辨证论治思想以及现代医学有关药理学实验基础而获得的。祖国医学认为，心居胸中，心包围扩其外，与小肠互为表里，在体为脉，其经脉下络小肠，舌为心之窍。心主血脉，故为人体生命活动的中心，又主神明，故为情志思维活动之中枢。由于心主血脉，心脏发病则多与血脉运行不畅有关。现代医学所谓之冠心病心绞痛属于中医的胸痛、胸痹、心痛、真心痛、厥心痛等证之范畴。古代医籍《内经》对胸痛即有记载。《灵枢·五邪》篇说：“邪在心，则病心痛”。《素问·藏气法时论篇》说：“心病者，胸中痛，胁支满，胁下痛，膺背肩胛间痛，两臂内痛。”《灵枢·厥论》篇云：“真心痛，手足青至节，心痛甚，旦发夕死，夕发旦死。”《金匮要略》把“心痛”称为“胸痹”，并设专篇论述。如《胸痹心痛短气病》篇中说：“胸痹之病，喘息咳唾，胸背痛，短气，寸口脉沉而迟，关上小紧数，瓜蒌薤白白酒汤主之。”“胸痹不得卧，心痛彻背者，瓜蒌薤白半夏汤主之。”《世医得效方·心痛门》用苏合香丸芳香温通的方法“治卒暴心痛。”后世医家又提出了活血化瘀的治疗原则，如《证治准绳·诸痛门》用大剂红花、桃仁、降香、失笑散等治疗死血心痛，《时方歌括》用丹参饮治心腹诸痛以及《医林改错》用血府逐瘀汤治疗胸痹心痛等都从心脏疾患的病因病机、治疗等方面有详细的论述。本发明所述的中药即是在对该病症的病理分析及临床实践基础上，辨证与辨病相结合，针对患者症候并通过对祖国中医药资源加以精选而制得，方中的药物原料由三七总皂苷和山茱萸总皂苷组成，具有极好的活血通脉、化瘀止痛的作用，在对冠心病心绞痛类病症的治疗方面有着显著的效果。
构成本发明所述治疗冠心病心绞痛中药的药物原料组分物的重量百分比值为：
三七总皂苷50％～75％，山茱萸总皂苷25％～50％。
处方分析：本发明所述中药的处方系分别由三七的总皂苷和山茱萸的总皂苷按一定比例配伍而成。三七为主药，山茱萸为辅药。主药三七，甘、微苦、平，归肝、胃经，能散瘀止血，解毒消肿。中药处方中常因三七既能活血又能止血而将其用于治疗跌打损伤类疾病，但近些年将其作为主药用于治疗心脑血管病者甚多，如三七总皂甙片，血塞通片等均是单味三七总皂苷，专治心脑血管疾病，说明三七治疗冠心病心绞痛是有效的。本品将山茱萸作为辅药配合入方，意在鼓舞阳气，温通经脉，助体康复。山茱萸性酸、涩辛、微温，归肝、肾经。具有补益肝肾，涩精固脱之功。常用于治疗眩晕耳鸣，腰膝酸痛，阳痿遗精，大汗虚脱等症。由于冠心病心绞痛患者多为中老年，一般都有肾阳肾气不足之征，而心肾相交、肾水不运，更易累及心气，导致心气式微，血运乏力，加重病情，迁延病程，三七与山茱萸相伍，既可活血止痛，除心脉之瘀阻，又可鼓舞心肾之阳气，恢复心气活力，使病患处在被化瘀之药攻伐的同时，正气不致被伤。显而易见，两药配伍，有相得益彰之效，比单用三七的效果要好。综上所述，本发明所述中药的处方是在祖国医药学理论指导下，结合现代药理学研究成果，加之科学合理的制造工艺，而最终形成的一个配伍合理，主辅有序的治疗处方。
本发明所述中药原料配比中的三七总皂苷由下列步骤制备：
取三七，粉碎，加3～5倍三七量的30～95％乙醇回流提取2次，过滤，合并滤液，滤液减压回收乙醇至相对密度1.05～1.20(40℃)，加适量的水继续回收至无醇味，浓缩调整至每1ml药液相当于1g生药，过预处理好的D101大孔树脂柱，水洗至流出液无色，改用50％乙醇洗脱，TLC检查洗脱终点，收集洗脱液，加入1％活性炭，回流脱色30min，趁热过滤，待滤液冷却，使其通过铺有少量中性氧化铝漏斗，减压回收乙醇后浓缩成相对密度为1.05～1.20(40℃)的稠膏，真空干燥，即得三七总皂苷。
本发明所述中药原料配比中的山茱萸总皂苷由下列步骤制备：
取山茱萸，加3～5倍山茱萸量的30～95％乙醇加热回流(T＝75±5℃)提取2次，每次1小时，过滤，合并滤液，滤液减压回收乙醇至适量，加适量的水继续回收至无醇味，浓缩调整至每2ml药液相当于1g生药，过预处理好的HPD-300大孔树脂柱，水洗至流出液无色，改用50％乙醇洗脱，TLC检查洗脱终点，收集洗脱液，加入1％活性炭，回流脱色15min，趁热过滤，滤液冷却，减压回收乙醇后浓缩成相对密度为1.10～1.25(40℃)的稠膏，50℃真空干燥，即得山茱萸总皂苷。
将以上两种药物原料合并后，即获得本发明的药物组合物(原料药)。实际应用中，通过常规制药工艺可以将上述药物组合物制成任意适于临床使用的药剂学所用剂型的制剂，例如胶囊剂、软胶囊剂、片剂、滴丸剂、颗粒剂、散剂、口服液等制剂。
临床使用过程中，本发明所述中药的具体用量可根据患者病情的轻重、年龄大小、性别、体重等因素来决定。做为指导，一般用量为150～400mg/次，日用量450～1200mg。
【具体实施方式】
以下将通过实施例对本发明内容做进一步阐述。需要指出的是，所提供的实施例仅做为范例来阐述本发明的某些实施方案，它并不限制本发明的范围。
实施例
将三七粉碎后，加3倍量的75％乙醇回流提取2次，过滤，合并滤液，滤液减压回收乙醇至适量，加适量的水继续回收至无醇味，浓缩调整至每1ml药液相当于1g生药，过预处理好的D101大孔树脂柱，水洗至流出液无色，改用50％乙醇洗脱，TLC检查洗脱终点，收集洗脱液，加入1％活性炭，回流脱色30min，趁热过滤，待滤液冷却，使其通过铺有少量中性氧化铝漏斗，减压回收乙醇后浓缩成相对密度为1.05～1.20(40℃)的稠膏，真空干燥，得三七总皂苷(含量50％～100％)。
取山茱萸药材加3倍量的70％乙醇加热回流(T＝75±5℃)提取2次，每次1小时，过滤，合并滤液，滤液减压回收乙醇至适量，加适量的水继续回收至无醇味，浓缩调整至每2ml药液相当于1g生药，过预处理好的HPD-300大孔树脂柱，水洗至流出液无色，改用50％乙醇洗脱，TLC检查洗脱终点，收集洗脱液，加入1％活性炭，回流脱色15min，趁热过滤，滤液冷却，减压回收乙醇后浓缩成相对密度为1.10～1.25(40℃)的稠膏，50℃真空干燥，得山茱萸总皂苷(含量50％～100％)。
将以上两种药物原料分别按70％和30％或75％和25％的比例混合均匀，得到原料药，进而根据试验需要通过常规制药工艺将原料药制成适于临床使用的胶囊剂、软胶囊剂、片剂、滴丸剂、颗粒剂、散剂、口服液等制剂。
在本发明研制过程中，为客观评价该药物制剂治疗冠心病心绞痛的有效、安全性，申请人曾对本发明所述中药胶囊剂进行了药效试验、急性毒性试验、大鼠六个月长期毒性试验以及一般药理试验，现将试验结果总结如下：
本发明所述中药胶囊剂药效试验结果
该中药胶囊剂0.5g/kg、0.25g/kg及救尔心胶囊1.35g/kg与盐水对照组比较明显减少心肌缺血犬的缺血程度和缺血范围，明显降低心肌缺血犬梗死区与全心重的百分比、梗死区与心室重的百分比及梗死区与扎下区的百分比，明显抑制心肌缺血犬肌酸磷酸肌酶(CPK)、乳酸脱氢酶(LDH)的升高。一粒欣胶囊0.75g/kg、0.375g/kg及救尔心胶囊2.025g/kg明显抑制大鼠体外血栓形成，明显抑制腺嘌呤核苷二磷酸双钠盐诱导的血小板聚集。而且在相同的临床剂量下，该中药胶囊剂的药理作用强于救尔心胶囊。结论：本发明所述中药胶囊剂可用于临床冠心病、心绞痛的治疗。
本发明所述中药胶囊剂小鼠急性毒性试验结果
该中药胶囊剂给ICR品系小鼠灌胃未测出LD50，故选择最大受试药物量试验。24小时内按75.6％的浓度及0.3ml/10g的给药容量，给小鼠灌药1次，观察7天，小鼠无死亡，其最大受试药物量为22.68g/kg·bw，约为临床人拟用量的1814.4倍。在此剂量下未观察到本发明所述中药胶囊剂的毒性反应。
本发明所述中药胶囊剂大鼠六个月长期毒性试验结果
该中药胶囊剂4.0g/kg·bw，2.0g/kg·bw及0.5g/kg·bw(分别相当临床人拟用量的320、160及40倍)给大鼠连续灌胃六个月。每周称体重一次，测饲料量一次，每周给药6天。结果大鼠一般状况良好，大鼠体重增长值、进食量各剂量组与对照组比较无显著差异。在三个月最后一次给受试药物后24小时，各组均活杀10只大鼠，雌雄各半，进行相关检测，心电图、尿常规、血液学各项检查及脏器指数各剂量组与对照组比较均无明显差异。病理组织学检查大剂量组与对照组比较均无明显病理改变。在六个月最后一次给受试药物后24小时，对照组和各剂量组各活杀20只大鼠，雌雄各半，进行相关检查，心电图、尿常规、血液学各项检查及脏器指数各剂量组与对照组比较无明显差异，病理组织学检查大剂量组与对照组比较均无明显病理改变。停药4周后，再活杀剩余的大鼠，各组均10只大鼠，检查项目同上，心电图、尿常规、血液学各项检查及脏器指数各剂量组与对照组比较无明显差异，病理组织学检查大剂量组与对照组比较无明显病理改变。血液生化学检测，大剂量组碱性磷酸酶(ALP)值，三个月、六个月均明显高于对照组(P＜0.05)，恢复期ALP值仍偏高，但无明显差异(P＞0.05)，提示本发明所述中药胶囊剂过量长期使用可引起ALP值升高，停药后可恢复；乳酸脱氢酶(LDH)值三个月检测大剂量明显高于对照组(P＜0.05)，六个月及恢复期LDH值与对照组比较无明显差异(P＞0.05)，提示过量服用该中药胶囊剂可能引起LDH值一过性升高，随时间推移LDH值恢复正常，并提示该中药胶囊剂对正常大鼠不降底LDH值；肌酐(Crea)值六个月检测大剂量、中剂量组明显低于对照组(P＜0.05)，恢复期Crea值与对照组比较无明显差异(P＞0.05)，提示长期使用本发明所述中药胶囊可降低肌酐值，停药后可恢复正常；肌酸激酶(CK)值在三个月、六个月及恢复期检测中与对照组比较无明显差异(P＞0.05)，提示长期使用该中药胶囊剂不降低正常大鼠的CK值。其他生化指标各剂量组与对照组比较均无明显差异(P＞0.05)。据此，在大鼠灌胃给药六个月的长期毒性试验中，碱性磷酸酶(ALP)、在过量长期使用时可能升高，停药后可恢复正常；乳酸脱氢酶(LDH)过量使用有一过性升高现象，继续使用或停药可恢复正常；肌酐(Crea)过量长期使用时可能降低，停药后可恢复正常。再未发现其他明显的毒性反应和延迟性毒性反应。
本发明所述中药胶囊剂一般药理试验结果
通过动物实验证明：该中药胶囊剂1g/kg、0.5g/kg、0.25g/kg对小鼠精神神经系统的协调运动、自主活动、睡眠时间均无明显影响(P＞0.05)；该中药胶囊剂0.75g/kg、0.375g/kg、0.1875g/kg对大鼠心血管系统的血压、心率，呼吸系统的呼吸频率，泌尿系统的尿量均无明显影响(P＞0.05)。说明本发明所述中药胶囊剂治疗冠心病专属性好，对其他的如：神经系统、呼吸系统、心血管系统、泌尿系统无明显作用。
讨论
冠心病心绞痛是最常见的一种冠心病类型。现代医学理论认为，冠心病心绞痛主要由于动脉粥样硬化导致冠状动脉的局限性狭窄或舒缩功能障碍，限制冠状血流量增加，以致不能满足心脏负荷增加对心肌对氧的需求而产生心绞痛，出现胸闷、心悸、心功能减退及衰竭，以及严重心律失常等。中医理论则认为，冠心病属于中医的胸痛、胸痹、心痛、真心痛、厥心痛等证之范畴。病机多属于本虚标实，气滞血瘀，气滞血瘀为胸痹心痛的基本病机。临床实践证明，本发明所述的中药是一种活血通脉、化瘀止痛的中药，它能有效地改善冠心病心绞痛患者的血流变学指标，能使冠心病患者心绞痛、胸闷等症状得到有效的缓解，减少发作频率及缩短其发作时间，并且还能不同程度地改善冠心病心绞痛患者缺血性心电图的ST段及T波异常状况，其产品的研发为医务工作者和患者提供一个更好的选择，使冠心病心绞痛的治疗药物更加完善与合理。
本发明所述中药本身的工艺、处方均属于国家倡导的创新型药物，由于它的创新性、安全性和有效性，决定了它具有较好的市场价值。加之该中药所用药物原料均为常用药，药源广泛，价廉易得，生产工艺规范，质量标准容易控制，因此开发生产该产品服务于社会是积极可行的。