用于治疗中枢神经系统-相关疾病的NMDA受体拮抗剂和MAO-抑制物或GADPF-抑制物的组合物 【技术领域】
本发明涉及治疗中枢神经系统(CNS)-相关疾病，如帕金森病和阿尔茨海默病的组合物和方法。
背景技术
单胺氧化酶抑制剂(MAOi，A或B)在临床上被用于神经学和神经精神医学疾病症状的治疗，包括帕金森病(PD)抑郁症，和两性抑郁症。其优越性归因于对于胺(例如，多巴胺，五羟色胺，酪胺和2-苯-(基)乙胺)降解酶的抑制活性以及未阐明的自由-基去除活性。最近，据报道，前述第二种活性与甘油醛-3-磷酸脱氢酶(GAPDH)介导的细胞凋亡的抗性相关。显然，GAPDH被发现转移进入凋亡细胞的细胞核并且其核内的水平与多种疾病，包括帕金森病，阿尔茨海默病和亨廷顿病相关。然而，单胺氧化酶(MAO)抑制剂的治疗与许多衰弱副作用相关从而限制了其使用。这些副作用包括，例如，反胃，眩晕，头昏，昏晕，腹痛，混乱，幻觉，口干，多梦，运动障碍，头痛。
这样，需要一种治疗性药物，其保留或加强了MAO抑制剂(MAOi)和其他拮抗GAPDH介导的细胞凋亡(GAPDHai)的组合物的疗效并且减少或消除这些不良副作用。
发明概述
一般而言，本发明提供了通过给予病人N-甲基D-天门冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂和MAO抑制剂(指“MAOi”)或GAPDH介导的细胞凋亡的拮抗剂(指“GAPDHai，(例如，司来吉兰(selegiline)和雷萨吉兰(rasagiline))的结合，治疗CNS-相关疾病，如帕金森病和阿尔茨海默病的组合物和方法。这里所述的结合的治疗可以减缓或防止CNS-相关疾病或痴呆相关或由之引起的症状，例如，失意，平衡缺失，幻觉，抑郁症，错觉，兴奋，低迷，交流障碍，认知缺失，性格改变，错乱，和失眠。
在存在或不存在介导释放成分的情况下，NMDA受体拮抗剂，MAO抑制剂或GAPDHai，或两种药物都可以制备成可控的缓释形式，从而获得最大的疗效并减少不良副作用。总之，此种类型产生了更稳定的作为时间函数的C比率(Cratio)，其中C比率表示两种活性成分间测定的浓度比值。当涉及一种药物时，术语“C”指在任何时间病人样本(例如，血液，血清，脑脊液)中的药物浓度。这样，一种药物的“C平均(Cmean)”指一段时间内，通过本领域中任何标准方法测定的在病人样本中的这种药物的平均浓度。药物的“C最大(Cmax)”指规定时限内任何时间测得的该药物的最大浓度。总之，这种类型产生了更稳定的作为时间函数的Cratio，其中Cratio表示两种活性成分间测定的浓度比值。这样，NMDA受体拮抗剂和MAO抑制剂或GAPDHai相关的Cratio在0.4-2.5之间。
本发明的优选实施方案中，在给药后1小时，少于50％的NMDA受体拮抗剂，MAO或GAPDHai，或两者都被转运入循环或神经系统。药物成分可以制备成适合于口服，局部透皮，皮下，静脉内，鼻腔内，或吸入的输送形式。任意地，药物成分可以制备成悬浮液，胶囊，片剂，栓剂，洗剂，片，或装置(例如皮下移植可接受的输送装置或吸入泵)。
虽然本发明中的方法和组合物可使用任何无-毒NMDA受体拮抗剂，但较低的和中等亲和力的NMDA受体拮抗剂是更适合的(见，例如，Parsons et al.，Neuropharmacology 34：1239-58，1995)。这些NMDA受体拮抗剂的毒性比高亲和NMDA受体拮抗剂具明显减少，而这种毒性在到达或接近治疗剂量时可显示其精神副作用。这样，NMDA受体拮抗剂可以是，例如，aminoadamantine派生物，包括美金刚胺(1-氨基-3，5-二烷基金刚烷)，金刚乙胺(1-(1-氨基乙基)金刚烷)，或金刚(烷)胺(1-氨基乙基-金刚烷)。MAO抑制剂或GAPDHai是从显示了抑制细胞凋亡的药物类别中选取的，包括那些被认为与MOA抑制物作用类似的，自由基清除剂或具显示可抑制GAPDH介导细胞凋亡的药物(见，例如，Chuang et al.，Annual Review of Pharmacology andToxicology，45：269-290，2004)，包括L-deprenyl/SELEGILINETM，desmethyldeprenyl，N-propargyl-I(R)-aminoindan/RasagalineTM，phenelzine/NARDILTM，tranycypromine/PARNATETM，CGP3466，Furazolidone，Isocarboxazid/MARPLAN(Oxford Pharm)，Pargyline HCl，Pargyline HCl和methyclothiazide，ProcarbazineHCl/Matulane(Sigma Tan)。通过提供剂量优化或释放调控以减少每种药物相关的副作用，是本发明与先前研究的区别之处。
某些实施方案中，给予病人的NMDA受体拮抗剂给药物量可以相等于，或少于典型的给予病人的NMDA受体拮抗剂给药物量。例如，与典型的非缓释或无MAOi或GAPDHai活性情况下每天10-20mg剂量相比，引起病人有效反应(包括副作用)的美金刚胺剂量为每天2.5-40mg。相似地，某些实施方案中，给予病人MAOi或GAPDHai的剂量要少于当不存在控制或延缓释放及NMDA受体拮抗剂情况下为了获得相同的针对CNS-相关疾病的治疗效果给予病人的MAOi或GAPDHai剂量。当然，某些实施方案中，联合使用NMDA受体拮抗剂和MAOi或GAPDHai的剂量少于其分别的单独使用量，并具有相似或更高的疗效。这些效应可能是附加的或增效的，如下所述。
某些实施方案中，相对于不存在对释放，给药模式进行控制及NMDA受体拮抗剂情况下给予的MAOi或GAPDHai的剂量，给予病人的MAOi或GAPDHai的剂量可以更高。某些实施方案中，相对于不存在对释放，给药模式进行控制及MAOi或GAPDHai的情况下给予的NMDA受体拮抗剂剂量，给予病人的NMDA受体拮抗剂的剂量可以更高。在优选实施方案中，NMDA拮抗剂和MAOi或GAPDHai可以混合成单一组合物并制备成口服，药片或透鼻吸收形式。
可选地，在一小时，两小时，三小时，六小时，十二小时，或二十四小时内，两种药物可以分别以独立的形式相继输送。如果分别给药，两种药物可以以相同或不同的途径给药，并按一天三次，一天两次，一天一次，或两天一次给药。
除非另有定义，这里使用的所有技术和科学术语相同于本发明所属的领域中的普通技术人员所共认的意义。虽然与这里所述的相似或相同的方法和材料可以用于本发明的实践或试验，但合适的方法和材料如下所述。所有的出版物，专利申请，专利，其它引述的参考文献，都通过在此引述而全部合并于文本。若有冲突，将以本说明书，包括定义部分为准。此外，材料，方法，及实施例仅作为例证而非限制性。除非另有定义，所有分布和百分数都按照重量区分。
本方法的其他特点和优势将在以下详细的描述和权利要求中体现。
【附图说明】
图1显示了作为dC/dt减少的结果，NMDA受体拮抗剂调控释放的示意图。
图2A-2C为一系列显示了受调控释放的化合物的释放特征和Cratio的示意图。
图3A和3B为预先12小时调控释放和预先24小时调控释放的比较示意图。
【具体实施方式】
本发明提供了治疗或防止CNS-相关疾病，如帕金森病，阿尔茨海默病的方法和组合物。该组合包括第一种成分---NMDA受体拮抗剂和第二种成分---MAO抑制物或GAPDH介导的细胞凋亡抑制物。给予该组合的治疗，从而减少或防止症状，或可选地，减缓CNS-相关疾病的发展。理想地，这两种药物中的一种，或两种，被制备成缓释形式，从而在所期望的时期内提供一种对于治疗效应足够高的浓度和合适的浓度比率，但对于防止由病人中任一种药物成分的过多水平引起的副作用而言，其水平是足够低的。
谷氨酸盐在神经失调中的作用
兴奋性氨基酸受体是大脑中兴奋突触传导(例如，神经元刺激)的最主要的介导者，参与正常和非正常中枢神经系统(CNS)功能的的各个方面。主要的兴奋受体，N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体和其相关的钙(Ca2+)通透性离子通道是由谷氨酸盐和其共-激活甘氨酸激活的。NMDA受体活性和随后的Ca2+流入是长-时期增效(学习和记忆相关)所必需的。
异常的谷氨酸盐受体活性已经与大量的神经退化情形相关联。在这种关系中，可能由于谷氨酸盐上升水平引发非正常NMDA受体活性，可以导致受体离子通道的持续活性(通常持续数分钟而非毫秒)，从而使Ca2+上升。过多的Ca2+流入通常导致细胞内活性NO的增加，自由基的增加，细胞-细胞间通讯的衰减，兴奋性氨基酸的过量释放，邻近神经元的不恰当刺激，最后导致细胞死亡(细胞凋亡)。这样，减少谷氨酸盐介导的兴奋毒的策略是必须的，特别是那些能抑制过度刺激的结果并保留正常谷氨酸盐活性的策略。
NMDA受体拮抗剂
特定的NMDA受体拮抗剂具有削弱高水平谷氨酸盐活性的能力而不逆反地影响大脑中正常谷氨酸活性。其中多数由于与在开放状态下的Ca2+通道相互作用而被称为无竞争力的拮抗剂。其中最安全的形式(例如，美金刚胺，(memantine))所起的作用在某种意义上为堵塞并快速离开通道。这些药物具有良好的全身系统安全特性，具有相当精密的作用范围。
MOA抑制物和GAPDHai
已知的特定的调节MOA活性的药物，及其他通过清除自由基显示了细胞凋亡抑制作用或显示GAPDH介导的细胞凋亡抑制作用的药物是本发明的主题。此类中的一种成员是丙炔苯丙胺(deprenyl)/SelegilineTM，其被认为通过抑制威胁神经元的自由基生成，减弱氧化负荷从而降低细胞凋亡的危险性，并抑制引发细胞凋亡的GAPDH转移进入细胞核内。这些药物显示了优良的活性特征，但受其毒性和与食物的交互作用所限从而限制了其应用。反-链寡核苷酸和RNAi寡核苷酸由于其显然的调节能力也作为本发明的主题的其他药物。
独特的联合效应
本发明的一个方面是将这些药物制备成某种形式，具有足够的联合活性效应并减少副作用。在这种情况下由这些药物活性机制之间新的协同作用得到合适的成分间的比例。特定的NMDA受体拮抗剂可有效地阻止多余的Ca2+，从而通过减少细胞内自由基的破坏性并可能减少细胞内活性NO种类的效应而缓解细胞凋亡。我们已经发现通过特定的MAO抑制物和GAPDHais与特定的NMDA受体拮抗剂协同作用减少细胞内Ca2+的水平的机制。这些MAO或GAPDH介导的细胞凋亡的抑制物阻止细胞质中GAPDH通过核膜进入细胞核进行转运/翻译。这样，本发明的化合物可以在相同的生物途径进行两-点直接干涉，其在病人中具有未预料的和增效的效果。
NMDA受体拮抗剂和MAO抑制物或GAPDHai的数量和比例可以是多样的，使其治疗效应最大化并且毒性或安全性问题最小化。在特定实施方案中，NMDA受体拮抗剂可以由其正常剂量的20％至100％范围内变动，而MAO抑制物或GAPDHai可以由其正常剂量的20％至100％范围内变动。准确的比例将根据治疗的情况变动。在特定实施方案中，美金刚胺的用药量可以为每天2.5至40mg，而1-丙炔苯丙胺用药量为1至10mg/天。
该形式的优点
特定的NMDA受体拮抗剂，如美金刚胺，其可穿透血-脑屏障，可在脑组织的细胞外体液和全身的血清中具有相似的浓度。理想地，NMDA受体拮抗剂应当以一定的浓度存在，减少疾病的症状而不引发使人衰弱的副作用。然而在目前的剂量形式下，这些药物，其中一些具有相当长的半衰期，需要将初始剂量逐步升级或“滴定”以防止初始给药相关的副作用。这导致难以达到恰当的病人适应性，而用于治疗调节神经或神经精神疾病(neuropyschiatric)的复杂的给药物量进度表将进一步使其恶化。
因此，需要进行特别设计以控制的药物释放，减少并延缓血浆峰值水平，而不影响药物的效力范围。当通常与迅速释放形式相关的衰弱副作用处于最低时将得到治疗用药水平。此外，为获得具有疗效的血清水平上的血清峰值和潜在的延缓期而进行缓释的结果，通常给药频率将降低至，例如，每天给药一次或两次，从而提高病人的适应性和耐性。
相应地，本发明将NMDA受体拮抗剂和MAO抑制物或GAPDHai组合给药以提高疗效并防止两种药物中的非期望的副作用。例如，可以通过使用释放-控制方法和协同联合治疗，其都体现了本发明的方面，使包括与NMDA受体拮抗剂用药相关的精神和认知缺失副作用在严重度和发生频率上有所减少。并且，可以通过控制释放和前述的联合治疗的协同作用使与使用MAO抑制物或GAPDHai相关的副作用在严重度和频率上有所减少。此外，这种形式的活性药物成分的控制-释放可以获得给药期间期望的Cmax/Cmean特征值和治疗期间持续的和最佳的活性成分浓度比率。
给药的模式
本发明的化合物可以以局部或全身形式，或补给或持续释放形式给药。在首选的实施方案中，NMDA受体拮抗剂，MAO抑制物或GAPDHai，或两种药物可以被制备成受控的，缓释形式(如这里所述)。例如，提供受控释放NMDA受体拮抗剂，MAO抑制物或GAPDHai，或其两者的药物成分可以与所期望的药物或具有一种或多种额外成分的药物进行组合而被制备，当对病人给药时，使相应的药物在特定时间段内以目标速率进行释放。这些药物可以通过口服，透皮或鼻内途径给药。
适宜地，这两种成分以提供期望效果的形式给药，该效果源自化合物中第一种和第二种成分。可选地，在第一种和第二种药物在进入病人体内之前被混合成一种单一形式。这种组合可以方便地通过亚-分离成包含合适数量的第一种和第二种药物的单位剂量而完成。单位剂量形式可以是，例如，一种胶囊或药片，或含有合适数量这的些成分的包裹形式。单位剂量形式中活性成分的质量可以根据所治疗的情况的特殊需要而变化或调整。
可选地，组合物中的NMDA受体拮抗剂可以不和MAO抑制物或GAPDHai混合，直到它们进入病人体内。这样，术语“组合物”包括了将NMDA受体拮抗剂和MAO抑制物或GAPDHai以制备成分离的形式并分别给药的形式。例如，NMDA受体拮抗剂和MAO抑制物或GAPDHai可以在两天，一天，18小时，12小时，1小时，半小时，15分钟，或更短的时间内分别给药。每种药物的可以按多重，单一胶囊或药片对病人进行分别给药。可选地，NMDA受体拮抗剂和MAO抑制物或GAPDHai可以在药物组合物中以分离形式存在，在药物组合物进入病人体内之前它们并不混合。混合可以发生在对病人给药之前。
如需要，NMDA受体拮抗剂和MAO抑制物或GAPDHai可以联合其他治疗形式给药，如，药物，外科的，或其他干涉治疗方法。当联合包括了非-药物治疗时，只要能获得组合物和其他治疗形式的联合-作用疗效，非-药物治疗可以在任何合适的时间进行操作。例如，在适当的情况下，当给予治疗药物后暂时移除非-药物治疗数天甚至数星期时，仍能获得有益的效果。
NMDA受体拮抗剂成分
通常，只要当在组合物中使用时其是无毒性的，任何无毒NMDA受体拮抗剂都可以在本发明的方法和组合物中使用。术语“无毒性”按一种相对理解而使用，并且其意指任何已经被美国食品药品监督管理局(“FDA”)认可用于人体治疗，或仍在建立调整标准和操作，经FDA允许用于人体给药的物质。
期望地，NMDA受体拮抗剂为一种氨基金刚烷化合物。合适的氨基金刚烷化合物在此领域中是已知的，例如，美金刚胺(1-氨基-3，5-二烷基金刚烷)，金刚乙胺(1-(-氨基乙基)金刚烷)，金刚(烷)胺(1-氨基乙基-金刚烷)，及其药物可接受盐。美金刚胺在美国专利3,391,142，5,891,885，5,919,826，6,187,338中有所描述。金刚(烷)胺在美国专利3,152,180，5,891,885，5,919,826，6,187,338中有所描述。在美国专利4,346,112，5,061,703，5,334,618，6,444,702，6,620,845，6,662,845中描述了额外的aminoadamantane化合物。所有这些专利通过在此引述而全部合并于文本。
如有需要，NMDA受体拮抗剂可以包括一种或多种氨基金刚烷化合物，当作为组合物中的一部分使用时其是无毒性的。相应地，氨基金刚烷化合物当与组合物中的第二种药物共同使用时是无毒性的，而在缺失组合物中的第二种药物时给予病人氨基金刚烷化合物则是有毒的。术语“无毒性”按一种相对理解而使用，并且其意指任何已经被美国食品药品监督管理局(“FDA”)认可用于人体治疗，或仍在建立调整标准和操作，经FDA允许用于人体给药的物质。
更多的NMDA受体拮抗剂包括，例如，克他命，依利罗地，艾芬地尔，双索西平，立马醋胺，拉莫三嗪，利鲁唑，阿替加萘，苯环己哌啶，氟吡啶，塞福太，非氨酯，精胺亚精胺，佐依莫帕米，右美沙芬((+)-3-羟基-N-甲基吗啡喃)和其代谢物，右美沙芬((+)-3-羟基-N-甲基吗啡喃)药物可接受盐或酯，或任何上述的代谢前体。
当提供NMDA受体拮抗剂，NMDA受体拮抗剂进入病人体内后大约2至8小时，其以Cmax/Cmean值约为2的比率释放。药物组合物可以制备成一种形式，提供例4中显示数量的美金刚胺，可为1至80mg/天，5至40mg/天，或10至20mg/天；金刚烷胺的用量为25至500mg/天，25至300mg/天，或100至300mg/天；右美沙芬用量为1至5000mg/天，1至1000mg/天，100至800mg/天，或200至500mg/天。儿童剂量应低于成人使用剂量。
表1.人类和大鼠中选定NMDAr拮抗剂的药物代动力学
化合物 人类PK 参考文献 美金刚胺 56小时 Namenda NDA submission 21-487 金刚乙胺 25小时 Chladek et al，In.J.Clin Pharm 39：179-184 三环癸胺 16小时 Aoki，et al.Clin Pharm.26：729-736 (1979)
第二种药物成分：MAO抑制物或GAPDH介导的细胞凋亡的抑制物
合适的MAO抑制物或GAPDHai包括，例如，L-丙炔苯丙胺/SELEGILINETM，去甲丙炔苯丙胺，N-丙炔醇-I(R)-氨基茚满/RasagalineTM，去甲丙炔苯丙胺，苯乙肼/NARDILTMTM，反苯环丙胺/PARNATETM，CGP3466，呋喃唑酮，异卡波肼/MARPLAN(Oxford Pharm)，优降宁，优降宁和甲氯噻嗪，盐酸丙卡巴肼/Matulane(Sigma Tan)。[源于上述的TF插入列表]，GAPDH的反义链或RNAis。
组合物中MAO抑制物或GAPDHai的剂量依赖于使用的特定的药物，如以下例4所示，典型地为1mg/天至200mg/天。例如，组合物中的L-丙炔苯丙胺在成人中可以为1至10mg/天，而雷萨吉兰为1至20mg/天。抗-凋亡剂量可以比这些典型的使用量更低。儿童剂量应低于成人使用剂量。
表2.人类和大鼠中选定的MAO抑制物/GAPDHai的药物代动力学
化合物 人类 PK 参考文献 丙炔苯丙胺/司来吉兰 1.5-8.6 小时 Barret et al.，Am.J.of Ther.，m 4：298-313，1996 去甲丙炔苯丙胺 3.8-9.5 小时 Barret et al.，Am.J.of Ther.，m 4：298-313，1996 N-丙炔醇-1(R)- 氨基茚满/雷萨吉兰 1.8小时 Stern et al.，Movement Disorders，19：916-923，2004
在代表性实施方案中，当给予主体(例如，一种哺乳动物如人类)治疗时至少50％的NMDA受体拮抗剂以缓释剂量形式提供，给药后大约2至8小时或更长时间内，NMDA受体拮抗剂的Cmax/Cmean值约为1.5。如经设计，NMDA受体拮抗剂的释放可以是单相的或多相的(例如，两相的)。此外，MAO抑制物或GAPDHai可以制备成缓释形式，在给药后大约2至8小时或更长时间内其Cmax/Cmean值约为2。此外，控制释放形式可导致其最初的浓度梯度(dC/dt)要小于立即释放形式，适宜地90％小于立即释放形式(见图1)。
成份的最佳比例
除这里叙述的特定的组合之外，由第一种氨基金刚烷化合物和MAO抑制物或GAPDHai制备的组合物，可以通过测试由所选的氨基金刚烷化合物和MAO抑制物或GAPDHai制备的组合物减弱痴呆-相关疾病(例如，帕金森病和阿尔茨海默病)症状的能力被鉴定。例1中描述了选择这种比例的实施例，其中两种成分的最佳联合比例由体外神经元试验，或例2中的体内模型进行评估。与分别独立测定获得相同疗效所需的NMDA受体拮抗剂和MAO抑制物或GAPDHai的相同剂量相比，合适的组合物是那些提高了疗效或得到更低的治疗副作用的一定数量的NMDA受体拮抗剂和MAO抑制物或GAPDHai。通过这里的疗效我们获得了增强的针对疾病或症状的疗效和/或减少的副作用。
对于每一种药物，剂量对于治疗的成功和病人的健康是重要的一个因素。任何情况下，在特定范围，医师将根据病人的性别，年龄，体重，病理阶段和其他参数决定最佳的剂量。在一些情况下，可能需要用超出药物包装范围的剂量给予病人治疗。这些情况对于药物师和兽医是明显的。
用于特殊给药途径的形式
组合可以以药物组合物提供，其对于特殊的输送类型是最佳的。例如，用于口服的药物组合物是用此领域中已知的药物可接受载体制备的。可以用载体将组合物中的药物制备成，例如，药片，药丸，胶囊，溶液，悬浮液，持续释放形式；病人口服摄取的粉末，液体或凝胶。
可选地，本发明中的组合物可以通过许多策略透皮给药，包括那些在美国专利5,186,938，6,183,770，4,186,800和WO89/09051中叙述的方法。将组合物进行修饰的益处是这两种峰值都具有相当高的皮肤渗透性，而副作用和药代动力学变异性则与MAO抑制物，丙炔苯丙胺司来吉兰TM的第一个代谢产物相关。
含有NMDA受体拮抗剂和/或组合物中的第二种药物的药物组合物可以由压力瓶，喷雾器或干粉吸入器形成的气雾剂给药。用于喷雾器的合适的推进物质包括，例如，二氯二氟-甲烷，三氯氟代甲烷，二氯四氟乙烷和二氧化碳。剂量可以通过提供阀而决定，从而输送一定数量的加压气雾剂组合物。
吸入或喷雾的组合物包括药物可接受的水相或有机相溶液，或其混合液溶解的溶液或悬浮液，或粉末。液体或固体组合物可以包含上述的合适的药物可接受赋形剂。适宜地，组合物通过口服，鼻内或呼吸道途径给药发挥局部或全身效应。适宜地，无菌的药物可接受溶剂中的组合物可以用惰性气体进行喷雾。来源于喷雾装置的雾状溶液可以直接吸入，或喷雾装置可以与一种面具，罩或间歇正压呼吸装置相连。来源于装置的以合适方式输送的溶液，悬浮液或粉末组合物可以适宜地通过口服或鼻腔给药。
在某些实施方案中，例如，与吸入给药相比，组合物可以通过透鼻输送到达筛状板，能够通过嗅觉通路将活性药物输送入CNS并简化全身治疗。通常用于这种给药途径的装置包括美国专利6,715,485。通过这种途径输送的组合物可以增加CNS中的剂量或减少身体负担，减少与特定药物相关的全身毒性威胁。
适合于其他给药途径的额外形式包括直肠胶囊或药栓。对于药栓，传统的固着物和载体可以包括，例如，聚亚烷基二醇或甘油三酸酯；这些药栓可以由组合物制备成，其包含的活性成分范围为0.5％至10％，适宜地1％-2％。
组合可以有选择地为容器输送形式，提供连续长期输送，例如，输送期为30天，60天，90天，180天，或1年。容器可以为生物适应的材料如钛制备而成。长期输送形式对于慢性疾病的病人是非常有用的，保证提高了病人适应性，并增加组合物的稳定性。连续长期输送形式见，例如，美国专利6,797,283，6,764,697，6,635,268，6,648,083。
如需要，这些成分可以以试剂盒形式提供。试剂盒可以额外包括使用试剂盒的说明书。在某些实施方案中，试剂盒包括一个或多个含有NMDA受体拮抗剂的容器，及，独立地，含有MAO抑制物或GAPDHai的一个或多个容器。在另一个实施方案中，试剂盒提供了混合了NMDA受体拮抗剂和MAO抑制物或GAPDHai的一个或多个容器。试剂盒包括了治疗痴呆-相关疾病的治疗性有效剂量的药物。
口服控制-释放形式
如上所述，NMDA受体拮抗剂，MAO抑制物或GAPDHai，或这两种药物可以以控制的，缓释形式提供。在一种实施方案中，至少50％，90％，95％，96％，97％，98％，99％，或甚至过度的99％0的NMDA受体拮抗剂在缓释剂量形式中被提供。释放特性，例如，预期时间内NMDA受体拮抗剂和MAO抑制物或GAPDHai的释放范围，可以通过在给定时间范围内计算特定时间的Cmax/Cmean值方便地进程测定。这样，在对主体(例如，一种哺乳动物如人类)给药时，在给药后约1，1.5，2小时至6，8，9，12，18，21，24小时间的NMDA受体拮抗剂的Cmax/Cmean约为2.5，2，1.5，1.0。如经设计，NMDA受体拮抗剂的释放可以是单相的或多相的(例如，两相)。此外，MAO抑制物或GAPDHai可以制备成缓释组合物形式，在给药后约1，1.5，2小时至6，8，9，12，18，21，24小时内的Cmax/Cmean约为2.5，2，1.5，1.0。此领域中具有普通技术的人员可以用NMDA受体拮抗剂和MAO抑制物或GAPDHai及下述的制备方法制备具有期望释放特性的组合物。
如表2所示，这些种类中每个药物的药代动力学特性在3小时至60小时的范围内变化。这样，本发明的一个方面是挑选合适的形式使得在广泛的时期(理想地为2到24小时)获得接近稳定的浓度特性，从而保持两种成分恒定的比例以达到最优治疗效果。在给药后约1，1.5，2小时至6，8，9，12，18，21，24小时内，在0.4至2.5间的CRATIO是适宜的。输送这种恒定的，可测的特性的形式是本发明的一个实施方案。获得期望释放特性的大量方法如下所述。
制备组合物的合适的方法，其中第一种成分，第二中成分，或两种成分以缓释-形式提供，包括了美国专利4,606,909中所描述的方法(通过在此引述将该专利的全部内容合并于本文)。该参考文献描述了一种控制释放多重单位形式，当该形式(例如，药丸或药片)在动物胃总崩解时(见，例如，3列，26行5列，10行6列，29行9列，16行)，可以形成多种形式的独立包装或微胶囊单位。每一种独立的包装或微胶囊单位部分-交联的充分同源核，其中包含保守地可溶活性物质微粒，该核被能充分抵抗胃部环境而可在小肠环境中裂解的包裹物所包装。
可选地，组合物可以用美国专利4,769,027描述的方法制备。相应地，包括药物可接受材料(例如，糖/淀粉，盐，蜡)微粒的缓释形式可以用含有NMDA受体拮抗剂的水通透行聚合矩阵包裹，并用水-通透膜进一步包裹，形成可分散的水溶性特殊核形成材料。
组合物中的一种或两种成分可以额外地根据美国专利4,897,268中描述的方法制备，包括了一种生物可接受的，生物降解的微胶囊输送系统。这样，NMDA受体拮抗剂可以制备成一种组合物形式，其包含通过单独地将一定数量的美金刚胺装入微胶囊获得的三-通球形微粒的组合物，例如，装入以不同速度降解的不同共聚物赋形剂，从而以预先设定的速率释放美金刚胺进入循环系统。一定数量的这种微粒可以是此类共聚物赋形剂，其中核活性成分在给药后立刻释放，从而在最初时间输送活性成分。第二级一定数量的微粒是这种类型的赋形剂，其在第一级数量输送的药物开始下降后输送包裹好的药物成分。第三级数量的成分可以用不同的赋形剂包裹，其导致了在第二级数量输送的药物开始下降后开始输送。输送的速度可以改变，例如，通过改变聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)包装中丙交酯/乙交酯的比例。其他可以使用的聚合体包括聚甲醛聚合物，聚原磷酯，聚酰胺酯，聚己酸内酯和其共聚物，聚碳酸酯，polyhydroxybuterate和其共聚物，polymaleamides，copolyaxalates和多糖。
可选地，组合物可以按美国专利5,395,626中描述的方法制备，并以多层控制释放药物剂量形式为特征。剂量形式包含纯化的包裹微粒，其中每种具有多层和一个含有NMDA受体拮抗剂和/或MAO抑制物或GAPDHai的核，使得药物含有核并且至少一种其他药物活性成分层面被控制释放障碍层包裹，从而使多层包裹微粒提供至少两种水溶性药物的控制释放层。
在某些实施方案中，这里所述的组合物的第一种成分和第二中成分可以制备成单一的或分离的药物组合物。“药物或药理可接受”包括当对动物，或人类给药是不产生副作用，过敏或其他不良反应的分子实体和组合物。“药物可接受的载体”包括任何和所有溶剂，分散剂，包裹物，抗生素和抗真菌药物，等渗和吸收延缓药物和类似物。这些介质和药物在维持药物活性中的使用在本领域中是已知的。除了任何与活性成分不相容的常规介质或药物范围外，其在治疗性组合物中的作用是预期的。辅助的活性成分也可以整合入组合物中。“药物可接受的盐”包括酸根盐，其由无机盐形成，例如，盐酸或磷酸，或有机酸如乙酸，草酸，酒石酸，苯基乙醇酸，和类似物。由自由羧基基团形成的盐也可以来源于无机基团，例如，钠，钾，铵，或氢氧化铁，和有机基团如异丙胺，三甲胺，组氨酸，普鲁卡因和类似物。
根据目前的发现，制备药物或药理组合物的方法对于那些本领域中的技术人员是已知的。制备和给药的通常技术见“Remington：The Science and Practice of Pharmacy，TwentiethEdition，”Lippincott Williams&Wilkins，Philadelphia，PA。药片，胶囊，粉末，颗粒，糖衣丸，凝胶，浆，药膏，溶液栓剂，注射剂，吸入剂和气雾剂是这些形式的实施例。
使用举例的方法，缓释口服形式可以用本领域中已知的其它方法制备。例如，分别的或共同的活性药物成分的合适的缓释形式可以为模块药片组合物。合适的模块形成材料包括，例如，蜡(例如，巴西棕榈蜡，蜂蜡，石蜡，地蜡，虫漆，脂肪酸，和脂肪醇)，油，硬油或脂肪(例如，硬油菜籽油，蓖麻油，牛脂，棕榈油，和大豆油)，及聚合体(例如，羟基丙基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，羟基丙基甲基纤维素，和聚乙二醇)。其他合适的模块制备材料是微晶纤维素，粉末纤维素，羟基丙基纤维素，乙烷纤维素，其他载体，和填充物。药片也可以包含颗粒，包裹的粉末，或小球。药片也可以是多-层的。多-层的药片对于明显具有不同药代动力学特性的活性成分是特别适合的。可选地，最后的药片可以是包裹的或非包裹的。
包裹组合物典型地包含一种非可溶的模块聚合体(大约占包裹组合物重量的15-85％)和一种水溶性材料(大约占包裹组合物重量的15-85％)。可选地，一种肠聚合体(大约占包裹组合物重量的1-99％)也可以使用或包括其中。合适的水溶材料包括聚合体如聚乙二醇，羟基丙基纤维素，羟基丙基甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇，低分子量材料如糖(例如，乳糖，蔗糖，果糖，甘露醇和类似物)，盐(例如，氯化钠，氯化钾和类似物)，有机酸(例如，富马酸，琥珀酸，乳酸，酒石酸)，和其组合物。合适的肠聚合体包括羟基丙基甲基纤维素，醋酸琥珀酸盐，羟基丙基甲基纤维素，邻苯二甲酸盐，聚乙酸乙烯邻苯二甲酸盐，纤维素乙烯邻苯二甲酸盐，纤维素乙烯三蜜蜡石，虫漆，玉米蛋白，和含有羧基的聚甲基丙烯酸酯。
根据包裹屏障的特性如用于包裹组合物的主要成分或混合成分或溶剂的玻璃传导温度，包裹的组合物可以是可塑剂。合适的可塑剂可以加入至包裹组合物重量的0-50％，并包括，例如，邻苯二甲酸二乙酯，柠檬酸酯，聚乙二醇，甘油，乙酰甘油酯，二丁基癸二酸盐，蓖麻油。如经设计，包裹组合物可以包括一种装填物。根据包裹组合物的总重量，装填物的数量可以为占重量的1％至99％，并可以为不溶性材料如二氧化硅，二氧化钛，滑石，瓷土，氧化铝，淀粉，粉末纤维素，MCC，或波拉克林钾。
包裹组合物可以在有机溶剂或无机溶剂或其组合物中作为溶液或乳液使用。如果应用溶液，根据溶解固体物的总重量，溶剂将占重量的25-99％。合适的溶剂为水，低浓度乙醇，低浓度氯代烃类，酮，或其组合物。如果应用乳液，根据乳液中聚合材料的数量，溶剂将占重量的25-97％。主要的溶剂为水。
这里所述的药物组合物也可以包括一种载体，如溶剂，分散剂，包裹剂，抗生素和抗真菌药物，等渗和吸收延缓药物。这些介质和药物在药物活性物质中的使用是本领域所已知的。药物可接受的盐也可以用于该组合物，例如，矿物盐如氢氯酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，或硫酸盐，也可以是有机酸盐如醋酸盐，proprionates，丙二酸，或安息香酸盐。组合物也可以包括液体，如水，盐溶液，甘油，乙醇，也可以是湿润剂，乳化剂，或pH缓冲液。脂质体，如美国专利5,422,120，WO 95/13796，WO 91/14445，或EP 524968B1中所描述的，也可以用作载体。
制备控制释放形式的其他方法见，例如，美国专利5,422,123，5,601,845，5,912,013，6,194,000，这些参考文献通过在此引述而全部合并于文本。
非口服形式
制备输送透皮吸收小片的方法在本领域中是已知的，包括以下叙述的，例如，美国专利5,186,938和6,183,770，4,861,800，4,284,444。由于许多MAO抑制物，包括L-deprenyl的第一阶段的代谢问题，在这种情况下小片是特别有用的。小片可以控制皮肤-渗透活性成分的释放，持续时间为12小时，24小时，3天，7天。在一个实施方案中，2-倍于日使用量的NMDA受体拮抗剂被与MAO抑制物或GAPDHai一起置入非-挥发液体中。根据这里试验的药物数量，可以在12至72小时内进行合适的释放。
这种形式的透皮制备物含有1％至50％的活性成分。本发明中的组合物以黏性的，非-挥发液体形式提供。适宜地，组合物中的两种成分具有至少10-9mole/cm2/小时的渗透速率。至少％的活性材料将在小时内渗入皮肤。特定形式的透皮吸收可以通过本领域中标准的方法测定(例如，Franz et al.，J.Invest.Derm.64：194-195(1975))。
在某些实施方案中，例如，组合物可以通过透鼻输送到达筛状板，能够通过嗅觉通路将活性药物输送入CNS并简化全身治疗。通常用于这种给药途径的装置包括在美国专利6,715,485。通过这种途径输送的组合物可以增加CNS中的剂量或减少身体负担，减少与特定药物相关的全身毒性威胁。
制备以透皮装置输送的药物组合物的方法在本领域中是已知的，如下所述，美国专利3,992,518；5,660,848；5756115。
适用本组合物进行治疗的症状
任何具有或处于痴呆-相关疾病的病人，如帕金森病和阿尔茨海默病，可以用这里叙述的组合物和方法进行治疗。根据本发明进行治疗的神经元-相关疾病为动脉痴呆，阿尔茨海默型老年痴呆，级小认知病损，Lewy身体痴呆，Huntington’s疾病痴呆，Pick’s疾病，朊蛋白疾病-相关痴呆，HIV-相关痴呆，额颞页痴呆，海马硬化-相关痴呆，脑病-相关疾病，和神经元退化相关痴呆，包括神经脱髓鞘疾病(例如，多重硬化(MS)，多发性脑白质病(PML)，disseminated necrotizing leukoencephalopathy(DNL)，急性播散性脑脊髓炎，schilder疾病，脑桥中央髓鞘溶解症(CPM)，辐射坏死，Binswanger疾病(SAE)，Guillain-Barre综合症，脑蛋白质营养不良，急性播散性脑脊髓炎(ADEM)急性横贯性脊髓炎，急性病毒脑炎，肾上腺脑蛋白质营养不良(ALD)，肾上腺脊髓神经病，AIDS-空泡性脊髓病，实验性变态反应性脊髓炎(EAE)，实验性自身免疫性神经炎(EAN)，HTLV-相关的脊髓病，Leber’s遗传性视神经萎缩，亚急性硬化性全脑炎，和热带下肢痉挛性瘫痪，Parkinson’s疾病，阿尔茨海默疾病，元毒体-相关疾病，精神失调(例如，情绪，抑郁，忧虑，阻抑缺失失调，孤独症，行为/行动失调，奋力障碍，饮食失调，胎儿酒精综合症，学习能力丢失，智力延缓，情绪失调，演讲和语言，药物滥用，自杀，图雷特症(Tourette’s disorder)，和创伤后应激障碍综合症，休克和痉挛性失调(例如，癫痫症)，疼痛(例如，中枢和外周的，包括急性的，慢性的和神经性的)，偏头痛和急性抑制神经失调如外伤和打击。任何情况可以用这里所述的方法和组合物进行治疗。
组合物的使用
用组合物对病人的治疗可以根据本领域中已知的方法进行调整。用组合物治疗的效果可以用量化的方法通过测定病人症状而评估，例如，关注复发频率的减少，或延缓症状恶化的时间的增加。在一种成功的治疗中，病人的情况将有改良(例如，复发的频率将减少，或延缓症状恶化的时间将增加)。
实施例
本发明将以下列非限制性实施例加以说明
实施例1：测定最佳协同作用的体外实验
本实验中我们运用Parsons(Parsons，CG et al.，Neuropharmacology 38：85-105，1999)和Weller(Weller et al.，BrainResearch 613：143-148，1993)描述的方法。简要地，13-14-天初始培养的大鼠胚胎皮质被加入至11mm孔培养板，保持37℃，95％空气/5％CO2。为减少非-神经元细胞的数量，在细胞培养的第三天加入10-6M浓度的抗有丝分裂胞核嘧啶阿拉伯糖苷(araC)。在谷氨酸盐处理之前，培养基被HEPES-缓冲调控盐溶液Ph7.4(HCSS)替换。细胞用1mM谷氨酸盐加上试验组合物或参考组合物，MK-801孵育。室温孵育10分钟后，除去该溶液并用无-血清的MEM加上试验组合物或参考组合物替换，细胞在标准条件下于37℃培养24小时。细胞经形态学检测后，对照和试验培养物的上清被收集并分析LDH活性。
剂量范围研究首先用于测定美金刚胺的ED50，期望的范围为1-10um。司来吉兰的ED50用相似的方法测定。随后进行了isobolic的试验，其中药物以EDXXs至ED 100的分数进行联合(例如，ED50：ED50，ED25：ED75，等)。建立数据图表。如果试验点位于图中ED50点的直线之下，则该联合是具有协同作用的，位于直线上是附加的，而位于直线上方是抑制的。源自isobolic线的最大协同作用的点是最佳的比例。这是最佳的稳定阶段比率(Cratio，ss)并将根据组成物的半衰期调整。
实施例2：测定最佳稳定-阶段浓度比率(Cratio，ss)的体内方法
最佳稳定-阶段浓将根据PD的MPTP方法测定(FredrikssonA，Danysz W，Quack G and Archer T.2001.J Neural Transm108：167-187)，但任何相应的CNS模型都可以用于此目的。简要地，小鼠用MPTP注射sc，按80mg/kg每隔24小时注射，持续8-9周以建立稳定的Parkinsonian症状。动物用L-dopa处理，按20mg/kg sc，每天注射共5天/每周注射共5周。L-dopa-抗性MPTP小鼠在放入一个活性测定房间前用试验组合物或盐溶液进行给药。小鼠注射L-dopa或盐溶液并记录3小时的运动活性。
剂量范围研究首先用于测定美金刚惋的ED50，期望的范围为1-10um。1-deprenyl的ED50用相似的方法测定。随后进行了isobolic的试验，其中药物以EDXXs至ED 100的分数进行联合(例如，ED50：ED50，ED25：ED75，等)。建立数据图表。如果试验点位于图中ED50点的直线之下，则该联合是具有协同作用的，位于直线上是附加的，而位于直线上方是抑制的。源自isobolic线的最大协同作用的点是最佳的比例。这是最佳的稳定阶段比率(Cratio，ss)并将根据组成物的半衰期调整。
实施例3：NMDA受体拮抗剂和MOA抑制物的组合物
本发明的组合物的代表性的联合范围如下所示
组合治疗的成人剂量
MAO抑制物或GAPDHai(mg/天) NMDA药物 mg/天 L丙炔苯丙 胺/司来吉兰 去甲丙炔 苯丙胺 雷萨吉兰 美金刚胺/2.5-40 0.5-10 0.5-10 0.5-2.0 金刚(烷)胺/50-300 0.5-10 0.5-10 0.5-2.0 金刚乙胺/50-200 0.5-10 0.5-10 0.5-2.0
实施例4：美金刚胺和L-丙炔苯丙胺组合物的释放特性
下表显示了释放特性。累计部分是从形式模块中释放至血清或内脏中的药物成分数量(例如，U.S.P.N.4,839,177)。
美金刚胺 L-丙炔苯丙胺 T1/2＝60小时 T1/2＝1-4小时 时间 cum.部分A cum.部分B 0.5 0.2 0.2 2 0.3 0.3 4 0.4 0.4 8 0.5 0.5 12 0.6 0.6 16 0.7 0.7 20 0.8 0.8 24 0.9 0.9
美金刚胺 L-丙炔苯丙胺 T1/2＝60小时 T1/2＝1-4小时 时间 cum.部分A cum.部分B 0.5 0.2 0.30 2 0.3 0.40 4 0.4 0.50 8 0.5 0.60 12 0.6 0.70 16 0.7 0.80 20 0.8 0.90 24 0.9 0.99
实施例5：含有美金刚胺和L-丙炔苯丙胺组合物的药片
治疗的美金刚胺和L-丙炔苯丙胺脉动释放剂量形式被制备成三个独立的部分。三者都独立制备成药片，每种具有不同的释放特性，随后将三种药片装入凝胶胶囊并关闭封口。三种药片的组成如下所示。
成分 功能 每片所含剂量
药片1(立即释放)
美金刚胺 活性药物 8mg
L-丙炔苯丙胺 活性药物 5mg
二水化磷酸二钙 稀释药 26.6mg
微晶纤维素 稀释药 26.6mg
淀粉乙醇酸钠 分解质 1.2mg
硬脂酸镁 滑润剂 0.6mg
药片2(给药后3-5小时持续释放)
美金刚胺 活性药物 8mg
L-丙炔苯丙胺 活性药物 5mg
二水化磷酸二钙 稀释药 26.6mg
微晶纤维素 稀释药 26.6mg
淀粉乙醇酸钠 分解质 1.2mg
硬脂酸镁 滑润剂 0.6mg
Eudragit RS30D 缓释包裹材料 4.76mg
滑石 包裹成分 3.3mg
三乙基柠檬酸 包裹成分 0.95mg
药片3(给药后7-9小时持续释放)
美金刚胺 活性药物 2.5mg
L-丙炔苯丙胺 活性药物 5mg
二水化磷酸二钙 稀释药 26.6mg
微晶纤维素 稀释药 26.6mg
淀粉乙醇酸钠 分解质 1.2mg
硬脂酸镁 滑润剂 0.6mg
Eudragit RS30D 缓释包裹材料 6.34mg
滑石 包裹成分 4.4mg
三乙基柠檬酸 包裹成分 1.27mg
药片由独立药物微粒的湿润颗粒和其他核成分，用流动床制粒机制备，或直接压缩组合物成分而制备。药片1是一种立即释放形式，其在给药后1-2小时释放活性药物。药片2和3包裹有缓释包裹材料，用通常的包裹技术如喷雾-包裹或类似方法制备。上述药片中列出的具体成分可以被其他功能相似的成分替代，例如，稀释药，固着剂，滑润剂，装填物，包裹物，和类似物。
该胶囊对病人口服给药将得到三次脉冲的释放特性，最初从第一种药片中充分迅速释放的美金刚胺和L-丙炔苯丙胺，给药后3-5小时从第二种药片中释放的美金刚胺和L-丙炔苯丙胺，给药后7-9小时从第三种药片中释放的美金刚胺和L-丙炔苯丙胺。疗效特性在范围内为接近线性，并导致浓度特性。
实施例7：含有美金刚胺和L-丙炔苯丙胺组合的微粒
实施例6的方法被重复，除了含有-药物的微粒替代药片而使用。微粒的第一部分通过将药物包裹惰性支持材料，如乳糖，而制备，其可提供第一次(立即释放)脉冲。微粒的第二部分通过用一定数量的肠包裹材料包裹立即释放微粒而制备，可有效提供3-7小时的药物释放-自由阶段。微粒的第三部分通过将只具有第一种微粒部分半数利他林剂量的立即释放微粒，用大量肠包裹材料包裹，有效提供7-12小时的药物释放-自由阶段。三组微粒可以如实施例3中所述装入胶囊，或在存在缓冲药物的情况下进行压缩，制备成一个脉冲释放药片。最后的释放特性在12小时范围内接近线性。
可选地，三组药物微粒可以如上所述被提供和包裹入药物-包裹的乳糖微粒。示范的释放特性显示于图2A-2C，一系列图显示了释放组合物释放特性和CRATIO。这种产物可以保持两种成分间几乎稳定的比例，当时间范围为2至16小时时，其变化范围为2倍至0.5倍的平均Cratio(设定为1)。
除获得期望的释放特性之外，这种联合形式将显示首选的0.2v.0.5的浓度增加。
NMDAr Antag IR CR dC/dT(4hr) Cmax/Cmean2-16 0.54 1.10 0.20 1.38 MAOi IR CR dC/dT(1hr) Cmax/Cmean2-16 1.04 3.11 0.13 1.35
实施例8：提供美金刚胺和L-丙炔苯丙胺缓释的小片
如上所述，NMDA受体拮抗剂的缓释形式可以制备成局部给药形式。美金刚胺透皮小片形式可以按上述方法制备，例如，U.S.P.Ns.6,770,295和6,746,689，这些文献通过在此引述而全部合并于文本。
为制备药物-内在-黏性丙烯酸盐，5g的美金刚胺和4g的L-丙炔苯丙胺将溶解入11g乙醇并加入20g Durotak387-2287(National starch&Chemical，U.S.A)。用覆盖仪(例如，RK PrintCoat Instr。Ltd，Type KCC 202control coater)将药物凝胶覆盖于支持膜上(Scotchpak 1012；3M Corp.，U.S.A.)。覆盖层厚度为400μm。laminate置室温干燥20分钟，随后置40℃30分钟。聚酯释放衬垫被碾压于干燥药物凝胶之上。剪成小片后保存于2-8℃直至使用(用小袋包装)。小片上的美金刚胺浓度范围为5.6-8mg/cm2，L-丙炔苯丙胺浓度范围为2.8-6.5mg/cm2。
图3A和3B本实施例为预期12小时和24小时的控制释放(实施例7)的比较图。这些图显示该组合物几乎连续的输送优势，及建立正确的稳定-阶段比率(Cratio，ss)的重要性，从而调整浓度剂量使之达到最优化。
实施例9：提供金刚烷胺和1-丙炔苯丙胺持续释放的小片
可以持续释放金刚烷胺和1-丙炔苯丙胺的小片和sele可以按如下方法制备。模块小片经丙烯酸盐模块覆盖组成1mm厚的聚烯烃泡沫材料(作为一种闭合支持物)，该丙烯酸聚合物中包括了金刚烷胺，1-丙炔苯丙胺和一种透皮-渗透药物。通过混合金刚烷胺(占重量的20％)；1-deprenyl(占重量的20％)；丙烯酸聚合物(Durotak.RTM.387-2052，占重量的75％)；透皮-渗透药物；乙酰丙酮化铝(Al(ACAC)3，占重量的0.4％，作为交联剂)制备该模块，并加入乙醇直至成均一状态。均一的组合物用手动涂胶机以平均厚度270μm覆盖于聚烯烃衬托上。覆盖衬托置50℃干燥1小时蒸发乙醇。最后的干燥小片重量约为50g/m2。
等同物
采用不超过常规实验的手段，本领域中的普通技术人员将认识到或可以确信这里所述的具体方法的大量等同物。这些等同物被认为在本发明的范围之内并被下列权利要求所包含。在不偏离本发明的精神和范围的条件下，对本发明可以进行各种替代，更改和修正。其他方面，优势，和修正也在本发明的范围之内。在本申请中所引用的所有参考文献，授权的专利，和公开的专利申请的内容都通过在此引述而全部合并于文本。针对本发明和其实施方案，可以选择这些专利，申请和其它文献中的适当的成分，过程，和方法。