心血管组合物 【技术领域】
本发明涉及通过治疗一种或多种心血管疾病来促进和/或保持心血管健康的组合物。更具体而言，本发明涉及通过预防、稳定、逆转和/或治疗冠状动脉疾病和/或脑血管疾病来促进和/或保持心血管健康的组合物。本发明的组合物可以独立使用以促进和/或保持心血管健康或者与一种或多种治疗通常由年老或健康状况恶化所导致的各种其他疾病的其他组合物一起使用。
背景技术
心血管疾病在全球各国仍是一个主要死亡原因。据估计有3000万美国人患有某种形式的心血管疾病。在这3000万人中，400万以上的人具有明显的动脉粥样硬化的临床症状，主要为冠状血管、脑血管及外周血管，并且超过2300万人患有高血压，高血压定义为血压为160/95或更高。而且，后两种主要的病因学过程动脉粥样硬化和高血压是相互影响的并导致估计每年125万次心脏病发作和50万次中风。在1975年，心血管疾病导致994513例死亡，占美国总死亡数的52.5％，其中差不多650000人死于冠状动脉疾病(心脏病发作和猝死)，而约194000人死于脑血管疾病(中风)。从那以后，许多关于饮食和其他因素在心血管疾病例如冠状动脉疾病(CAD)和脑血管疾病(CD)地流行中所起的作用被报导。心血管疾病例如CAD和CD与内皮细胞功能障碍有关。内皮细胞功能障碍的特点在于内皮细胞失去屏障功能。该细胞功能障碍使细胞物质通过功能障碍的内皮细胞渗入到构成血管壁的内皮下细胞层。内皮细胞完整性或屏障作用的丧失是由于剪切力、高血压、免疫复合物、病毒、过量葡萄糖和/或高脂血症侵蚀内皮细胞表面而发生。血管内皮细胞功能障碍还导致一氧化氮(NO)缺乏介导的生理性血管舒张、内皮细胞粘附增加以及白细胞、巨噬细胞和脂蛋白迁移入内皮下血管壁。
炎症与炎症诱导的血管内皮细胞例如动脉血管内皮细胞功能障碍导致的心血管事件之间的联系已经建立。甚至轻度的系统性炎症反应也与内皮细胞的功能显著改变有关，内皮细胞的功能改变导致心血管健康危险增加。血栓形成是心肌梗塞的近因。然而，动脉粥样硬化是心肌梗塞的主要的根本原因。动脉粥样硬化是一种在生命几十年中进展的慢性病。炎症在动脉粥样硬化的发生和发展中均起作用。
可以认为动脉粥样硬化是动脉创伤愈合的异常形式。反复的轻微创伤可能很好地解释动脉粥样硬化倾向于大多发生在大血管弯曲部位和机械应力部位如颈动脉分支处。血管内皮细胞间的间隙使得单核细胞和巨噬细胞逐渐进入到内皮下面，在这里巨噬细胞吞噬液滴变成泡沫细胞，泡沫细胞导致动脉粥样硬化斑块的形成。
一种错误观点认为CAD主要侵袭男性。尽管女性的心血管事件发病开始和发病高峰之间有10年间隔，但是每年死于CAD的女性的数目多于男性。最近，关于通过对绝经期妇女进行激素替换疗法所提供的可能心血管保护性益处方面，已经提出了疑问。然而，在很多情况下，由于激素替换疗法的其他潜在健康危险，保健护理者已经放弃对绝经期妇女使用该疗法。因此，需要提供给绝经期妇女特别是那些已知心血管疾病危险因素的绝经期妇女减小这些危险的方法。
清楚，许多关键因素可能导致动脉粥样硬化的发生和发展。常规的营养增补剂对促进心血管健康通常仅提供一种成分。例如，内科医生按惯例开叶酸仅为降低血中的高半胱氨酸水平的目的。血中高半胱氨酸水平与增加的CAD和CD风险相关。因此，需要提供一种广泛地促进心血管健康的组合物。
【发明内容】
本发明涉及用于给予人或其他动物通过预防、稳定、逆转和/或治疗心血管疾病例如冠状动脉疾病(CAD)和脑血管疾病(CD)来促进和/或保持心血管健康的组合物。本发明的组合物优选包含有效量的一种或多种内皮细胞抗炎剂、一种或多种一氧化氮产生促进剂、一种或多种抗氧化剂和一种或多种降血小板聚集剂。使用本发明的组合物通过降低内皮细胞炎症的有害作用、低的一氧化氮产生、低的抗氧化活性和血小板聚集来促进和/或保持心血管健康。
本发明还提供用于治疗人或其他动物的方法，其通过给予包含有效量的一种或多种内皮细胞抗炎剂、一种或多种一氧化氮产生促进剂、一种或多种抗氧化剂和一种或多种降血小板聚集剂的组合物以促进和/或保持心血管健康。实践本发明包括通过口服、腹膜内、静脉内注射、皮下、经皮或肌内途径给药将本发明的一种或多种组合物给予人或其他动物。
本发明还提供生产包含有效量的一种或多种内皮细胞抗炎剂、一种或多种一氧化氮产生促进剂、一种或多种抗氧化剂和一种或多种降血小板聚集剂的组合物的方法，所述组合物促进和/或保持心血管健康。
因此，本发明的目的是提供一种有效预防、稳定、逆转和/或治疗一种或多种心血管疾病的组合物。本发明的另一目的是提供一种用于预防、稳定、逆转和/或治疗冠状动脉疾病和/或脑血管疾病的安全组合物。
本发明的另一目的是提供一种预防、稳定、逆转和/或治疗一种或多种心血管疾病的有效方法。
本发明的另一目的是提供一种预防、稳定、逆转和/或治疗一种或多种心血管疾病的安全方法。
本发明的另一目的是提供一种生产用于预防、稳定、逆转和/或治疗一种或多种心血管疾病的安全组合物的方法。
本发明的另一目的是提供一种生产有效预防、稳定、逆转和/或治疗一种或多种心血管疾病的组合物的方法。
本发明的其中一些已被特定描述而另一些没有被描述的这些以及其他目的和优势将从下面的具体实施方式和所阳的权利要求变得清楚。
附图简述
图1是例示ω-3和ω-6多不饱和脂肪酸(PUFA)和类花生酸脱饱和及延长的代谢途径图。
【具体实施方式】
可以根据多种危险因素评价模型中的任一种将心血管病患者分类。可以且通常根据心血管病患者的个人心血管危险因素将心血管病患者分类。危险因素是指在观察流行病学研究中所注意到的看起来与随后的特定疾病发生相关的在健康个体中存在的特定特征。危险因素通常不是疾病的病因。危险因素可以是可改变的，例如饮食习惯和活动水平，以及不改变的，例如年龄、性别、围绝经或绝经状态以及家族史。冠状动脉疾病(CAD)与几百种危险因素相关，而且现在认为有一个复杂的多因素的病因学。这些危险因素存在与否以及它们的严重程度导致多危险因素评价模型的产生，这些模型的目的在于预测发生CAD的机会以用于干预以预防CAD的发生或将其症状最小化。被最广泛公认的危险因素评价模型是从大规模纵向流行病学研究产生的危险因素评价模型。下面的出版物中描述了这些危险因素评价模型中的三种：
Framingham Study’A Statement for Health Professionals，Circulation 1991；83：356-362；
An Updated Coronary Risk Profile，Anderson，KM.，Wilson，P.W.F.，Odell，P.M.等；the European Coronary Risk Chart，European HeartJournal(1994)15，1300-1331，Prevention of Coronary Heart Disease inClinical Practice，Recommendations of the Task Force of the EuropeanSociety of Cardiology，European Atherosclerosis Society and EuropeanSociety of Hypertension，Pyorala，K.，De Backer G.，Graham，L等，以及
The Cardiovascular Risk Assessment Algorithm，ClinicalChemistry 200l；47(1)28-30，Proposed Cardiovascular Risk AssessmentAlgorithm Using High-Sensitivity C-Reactive Protein and LipidScreening，Rifai，N.，Ridker，P.M.
这三种例示性危险因素评价模型为本领域技术人员所熟知。从特定危险因素评价模型发展来的危险因素表使得保健专业者基于非常低、低、中等、高、非常高危险分类评价心血管病患者的心血管疾病危险。上述危险因素评价模型中的每一种均将年龄、吸烟、高血压、脂质异常、家族史、糖尿病等共同特征作为心血管疾病危险的决定因素。
尽管心血管疾病的多因素原因已经被认识几十年，但是许多危险因素评价模型仍将重点放在指定危险上并因此将治疗策略放在血脂特征组成上。结果是五十年过度关注这一假说，即差的血脂特征，即低的高密度脂蛋白(HDL)和高的低密度脂蛋白(LDL)胆固醇水平是心血管疾病例如CAD最重要的预示。然而，血脂特征或胆固醇筛查没有鉴别出差不多50％的最终患心脏事件的个体。据估计全部冠状动脉血栓形成中有多至1/3发生在完全没有传统认定的危险因素如高胆固醇血症、高血压和吸烟的个体中。尽管如此，可改变的危险因素仍然集中在由于减少或消除危险因素的机会来促进心血管健康。可改变的危险因素可以通过多种生活方式的改变而减少或消除以最终改善生化和生理参数。
由于对血脂特征等的过分关注，已确立了饮食建议和营养目标以降低血脂水平用于预防各种心血管疾病。还基于存在的特定危险因素例如不同的血脂异常程度和其他可改变或不可改变的危险因素存在与否规定了改良的饮食建议。降血脂和抗高血压药物治疗建议还部分地基于对心血管事件之前或通常之后的各种危险因素的认识。任务在于为试图确定影响发病率和死亡率的真正的可改变的相关因素而筛选出关系不大或不相关的危险因素。然而，无论特定的危险因素与心血管疾病的联系多么紧密，如果该危险不能被很容易的限制，从公共卫生的角度而言这一认识的价值将呈指数降低。有意义的危险因素减弱或消除策略越容易实施，则该策略就越有价值。因此，有效促进和/或保持心血管健康的组合物由于其易于实施而特别有益。
根据本发明，从而配制组合物以有利地影响认为影响动脉粥样硬化的发生和发展的一般健康和/或心血管疾病的关键因素。动脉粥样硬化的这一发生和发展可能是衰老的自然结果或者是一种或多种治疗和/或与衰老和/或健康状况恶化相关的一种或多种疾病状态的结果。这些关键因素包括但不限于低抗氧化活性、低一氧化氮(NO)产生、平滑肌增生、细胞炎症、细胞粘附、血小板聚集、凝固和晚期糖基化终产物(AGEP)形成。配制本发明的组合物以影响心血管疾病的特定关键因素。例如，可以配制本发明的组合物以有效地降低细胞炎症和细胞粘附、增加NO产生、增加抗氧化活性并降低血小板聚集。另外，为满足具体类型的心血管病患者的特定需要，可以基于关键因素例如由公认的危险因素评价模型或心血管危险分类确定的因素配制本发明的组合物。
本发明的实践包括经肠或肠胃外，例如通过口服、腹膜内、静脉内、皮下、经皮或肌内给药途径将本发明的一种或多种组合物给予人或其他动物。可以将本发明的一种或多种组合物剂量制备成一种或多种剂型，例如但不限于片剂、囊片剂(caplet)、胶囊剂、凝胶胶囊剂、咀嚼片剂、糖锭和锭剂、营养棒或食品、软糖(soft chew)、可复水散剂或shake、粉剂(sprinkle)、半固体囊剂(semi-solid sachet)等。任何片剂剂型可以是可咀嚼或可压制的。用于本发明目的的优选固体剂型为凝胶胶囊剂。然而，还可以将本发明的组合物加入食品或与液体混合的散剂中。尽管可以使用多种合适的剂型给予本发明的组合物，但优选的剂型包括单凝胶胶囊剂、双凝胶胶囊剂或一个凝胶胶囊剂和一个囊片剂或片剂。
本发明的组合物不仅可以以多种剂型提供，还可以根据不同的给药方案给药。例如，本发明的一种或多种组合物剂量可以以1至20个剂量单位的形式和以一种或多种剂型给药。可以每日给药，即连续给药，或者根据每隔一日或类似的时间表给药，即间歇给药。可以提供剂量以在一段治疗期间连续给药，在一段治疗期间间歇给药，或者在一段或几段治疗期间连续给药和/或间歇给药，这些治疗时间段任选连续或间歇地与一个或几个非给药或非治疗时间段组合，这取决于要将该组合物给予的特定个体的心血管危险水平或健康需求。优选地，本发明的一种或多种组合物剂量作为用于连续给药的1至4个剂量单位的一种或多种口服剂型提供。然而，根据心血管危险水平，可以每日给予患者1至多达20个剂量单位，认为1至10个剂量单位将是通常的。
本发明的一种或多种组合物剂量可以含有比本文所述的更多量的一种或多种组分。本文中所述的组分最小量反映在产品销售标签上所示的产品有效期内给药时所提供的特定组分的最小量。然而，由于一种或多种组分可能随时间而降解，该剂量必须含有更多量的那些易于降解的组分以补偿该降解。通过在所述剂量中提供更多量的随时间易于降解的组分，以保证在产品销售标签上所示的产品有效期内给予该剂量时，可以提供百分之百的产品销售标签上所标明的组分量。
本发明的组合物包含有效量的一种或多种内皮细胞抗炎剂、一种或多种一氧化氮产生促进剂、一种或多种抗氧化剂和一种或多种降血小板聚集剂，用以促进心血管健康。合适的内皮细胞抗炎剂包括例如但不限于必需脂肪酸(EFA)，所述必需脂肪酸包括(天然和/或合成的)ω-3脂肪酸例如但不限于二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)和α-亚麻酸(ALA)，ω-3脂肪酸衍生物，EPA衍生物，DHA衍生物，ALA衍生物，脂肪酸化合物(fatty acid compound)衍生物例如但不限于亚麻酸磷脂酯、亚麻酸醚和亚麻酸甾醇衍生物，脂肪酸化合物例如但不限于亚麻酸磷脂酰胆碱酯、亚麻酸磷脂酰醚和亚麻酸sipolsterol酯以及它们的组合。本发明的组合物中的内皮细胞抗炎剂以足以提供约650mg或更多剂量的量存在以确保满足基本饮食需求，优选为约1.38g或更多以提供心血管保护作用以及基本的饮食需求，更优选为约2g或更多以改善血脂特征以及提供基本的饮食需求和心血管保护作用，最优选为约2.68g或更多以降低血甘油三酯水平以及提供基本的饮食需求和心血管保护作用并改善血脂特征。如图1所最好例示的，ω-6脂肪酸不赋予ω-3脂肪酸所赋予的心血管益处。认为ω-6脂肪酸通常存在于作为EFA来源的鱼油中，本发明的组合物在剂量中含有少于约150mg，优选含有少于约100mg，最优选含有少于约50mg的ω-6脂肪酸。通常从饮食中获得的ω-6脂肪酸与ω-3脂肪酸的比例是高的。基于美国饮食标准，人标准的ω-6脂肪酸与ω-3脂肪酸摄入比为8.8。认为通过使用含ω-3脂肪酸的营养或饮食增补剂组合物例如本发明的组合物将这一比例降低约5％至约50％，促进和/或保持心血管健康。
合适的一氧化氮产生促进剂包括例如但不限于叶酸(维生素B9、蝶酰谷氨酸)、叶酸盐(folate)、叶酸前体、叶酸盐前体、叶酸衍生物、叶酸盐衍生物、叶酸代谢物、叶酸盐代谢物、叶酸盐天然异构体例如但不限于(6S)-四氢叶酸及其衍生物、5-甲基-(6S)-四氢叶酸及其衍生物、5-甲酰基-(6S)-四氢叶酸及其衍生物、10-甲酰基-(6R)-四氢叶酸及其衍生物、5，10-亚甲基-(6R)-四氢叶酸及其衍生物、5，10-次甲基-(6R)-四氢叶酸及其衍生物、5-亚胺甲基-(6S)-四氢叶酸及其衍生物、10-甲酰基-(6RS)-四氢叶酸及其衍生物、5，10-亚甲基-(6RS)-四氢叶酸及其衍生物、5，10-次甲基-(6RS)-四氢叶酸及其衍生物、聚谷氨酰及其衍生物，以及它们的组合。叶酸盐天然异构体为美国专利5,997,915和6,254,904的主题，该两项专利以其全部内容引入本文作为参考。一氧化氮产生促进剂在本发明的组合物中以足以提供约0.4mg至约5mg剂量的量存在以满足饮食需求，优选以约0.8mg至约10mg的量存在以提供平滑肌松弛、增强的NO合成酶等以及满足饮食需求，更优选以约1.2mg至约15mg的量存在以提供增加的心血管益处以及平滑肌放松、增强的NO合成酶和满足饮食需求，还更优选以约1.6mg至约20mg的量存在以提供更多的增强的心血管益处以及平滑肌放松、增强的NO合成酶和满足饮食需求，最优选以约2mg至约25mg的量存在以提供更多的增强的心血管益处例如保护免于油腻膳食的急性内皮影响以及平滑肌放松、增强的NO合成酶和满足饮食需求。
使用叶酸降低与心血管疾病相关的危险很有吸引力，因为这样做基本上没有危险而且相对便宜。越来越多的证据表明高血或血浆高半胱氨酸水平与增加的CAD和CD危险相关。已很好确定叶酸降低血浆高半胱氨酸水平。降低血浆高半胱氨酸水平只需要相对小剂量的叶酸。不过，如Circulation，2002；105：22，Arteriosclerosis，Thrombosis，and Vascular Biology，2001；21：1196以及Nutrition，2003；19：686所公开的，已表明叶酸还通过降低血浆高半胱氨酸水平以外的机制对心血管健康发挥着潜在的有益影响。
合适的抗氧化剂包括例如但不限于维生素C(抗坏血酸)，天然(RRR-α-生育酚)和合成(消旋-α-生育酚)维生素E例如但不限于α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚、生育酚乙酸三甲酯(trimethyl tocopherylacetate)、生育酚琥珀酸酯、α-生育酚衍生物、β-生育酚衍生物、γ-生育酚衍生物、生育酚乙酸三甲酯的衍生物、生育酚琥珀酸酯的衍生物、α-生育酚前体、β-生育酚前体、γ-生育酚前体、生育酚乙酸三甲酯前体、生育酚琥珀酸酯前体、α-生育酚代谢物、β-生育酚代谢物、γ-生育酚代谢物、生育酚乙酸三甲酯代谢物、生育酚琥珀酸酯代谢物、α-生育酚异构体、β-生育酚异构体、γ-生育酚异构体、生育酚乙酸三甲酯异构体、生育酚琥珀酸酯异构体、母育酚衍生物、生育三烯酚衍生物、具有维生素E功能的活性剂(agent)以及它们的组合，维生素A、黄酮类化合物、类胡萝卜素(caretenoids)例如但不限于β-胡萝卜素、叶黄素、紫黄质、新黄质、隐黄质、六氢番茄红素、八氢番茄红素、番茄红素、链孢红素、莴苣黄质(lactucaxanthin)、脱水叶黄素(anhydrolutein)，玉米黄质以及它们的组合，α-硫辛酸、酚类化合物例如但不限于低聚原花色素、花青素、泛醌或辅酶-Q10(CoQ10)以及它们的组合。抗氧化剂在本发明的组合物中以变化的量存在，所述量取决于加入所述组合物中的具体的一种或多种抗氧化剂。抗氧化剂的量可以变化，这取决于加入所述组合物中的具体的一种或多种抗氧化剂获得的功效及其特定毒性水平所要求的特定的量。例如，维生素E可以以足以提供约100 IU至约2000 IU/剂量的量单独存在，也可以任选与其他抗氧化剂结合使用。同样地，维生素C可以以足以提供约100mg至约2000mg-剂量的量单独存在，也可以任选与其他抗氧化剂结合使用。
合适的降血小板聚集剂包括例如但不限于维生素B6，包括但不限于吡哆醇、吡哆醛、吡哆胺、吡哆醇衍生物、吡哆醛衍生物、吡哆胺衍生物、吡哆醇前体、吡哆醛前体、吡哆胺前体、吡哆醇代谢物、吡哆醛代谢物、吡哆胺代谢物、吡哆醇异构体、吡哆醛异构体、吡哆胺异构体、具有维生素B6功能的活性剂以及它们的组合。降血小板聚集剂在本发明的组合物中以变化的量存在，其取决于在所述组合物中加入的具体的降血小板聚集剂。例如，维生素B6可以以足以提供约12.5mg至约500mg的量单独存在，也可以任选与其他降血小板聚集剂组合使用。
作为本发明的组合物的一个实例，内皮细胞抗炎剂至少为一种EFA，NO产生促进剂为叶酸，抗氧化剂为维生素E、维生素C、维生素A、CoQ 10、β-胡萝卜素或它们的组合，而降血小板聚集剂为维生素B6。
作为本发明的组合物的另一个例示性实例，内皮细胞抗炎剂至少为一种EFA(例如EPA、DHA和/或ALA)，NO产生促进剂为叶酸盐，抗氧化剂为维生素C，而降血小板聚集剂为维生素B6。如果选用EPA与DHA的组合作为内皮细胞抗炎剂，则根据特定患者的需要，EPA与DHA的重量比优选选自以下比例：100∶0；90-100∶0-10；70-90∶10-30；50-70∶30-50；30-50∶50-70；10-30∶70-90和0-10∶90-100，更优选2.5∶1或以上的比例。然而，取决于特定患者的需要，1∶2.5或更小的EPA与DHA的重量比也包括。
作为本发明的组合物的另一个例示性实例，每剂量中内皮细胞抗炎剂为至少250mg的EFA，NO产生促进剂为至少0.4mg的叶酸，抗氧化剂为至少10 IU的维生素E和100mg维生素C，而降血小板聚集剂为至少12.5mg的维生素B6。
作为本发明的组合物剂量的另一个例示性实例，内皮细胞抗炎剂为约250mg至约20g含或不含ALA的EPA和DHA的EFA混合物。要注意，在较高量时内皮细胞抗炎剂可能需要多个剂量单位。NO产生促进剂为约0.4mg叶酸至约25mg的叶酸。抗氧化剂为约10 IU至约2000 IU的维生素E和/或100mg至约2000mg维生素C，而降血小板聚集剂为约12.5mg至约500mg维生素B6。
本发明的组合物在以下提供的实施例中被更详细的描述。这些实施例仅为例示性目的而提供，并无意于限定本发明的范围。
实施例1-本发明的组合物的制备方法
将391.5Kg鱼油(850mg/gω-3脂肪酸)分配在混合槽中并以725±50转数/分钟(rpm)混合。将混合物加热至45℃±2℃。继续搅拌并加入38Kg二氧化硅。将所得混合物加热至50℃，并缓慢加入14Kg未漂白的卵磷脂NF。继续以725±50rpm混合直至混合物冷却至34℃±2℃。保持温度低于37℃的同时，在持续搅拌下缓慢加入以下物质：维生素B6-盐酸吡哆醇USP 11.25Kg、叶酸0.975 Kg、ω-3脂肪酸粉末(188.4mg/g)429 Kg和维生素E琥珀酸酯75Kg。为促进粉末润湿，在加入粉末过程中逐渐增加混合速度。为确保粉末完全润湿并分散，刮擦槽内壁以防止散填充材料积累。调整转速以提供充分搅拌使混合物混合40分钟，同时温度保持低于37℃。在混合开始5分钟期间、混合中点和混合最后5分钟期间，将1升填充物自槽阀排出并传送回混合物上部。当混合物冷却至30℃±2℃时，将混合器速度调至725±50rpm。当混合物冷却时，刮擦槽内壁以防止散填充材料积累。一旦温度达到30℃±2℃，将混合器停止。将全部混合物/掺合物通过Fryma除气装置传送至500系列接收器。使用ACF-404RX对成品填充物称重以记录称量信息。
实施例2-本发明的组合物剂量
本发明的组合物剂量以如下表1所示的不同制剂的两种凝胶胶囊的形式提供：
表1
胶囊1 胶囊2 EPA DHA 亚麻酸 叶酸 维生素B6 维生素E 300mg 100mg 50mg 1mg 12.5mg 10 IU 350mg 100mg 100mg 0 0 90 IU
实施例3-本发明的组合物剂量
本发明的组合物剂量以如下表2所示的不同制剂的一种片剂和一种凝胶胶囊的形式提供：
表2
片剂 胶囊EPA/DHAALA维生素E叶酸维生素B6维生素D钙 0 0 0 1mg 12.5mg 400 IU 600mg 400mg 100mg 100 IU 0 0 0 0
实施例4-本发明的组合物剂量
本发明的组合物剂量以如下表3所示的用于“不均匀给药”方案的不同制剂的两种片剂和相同制剂的两种凝胶胶囊的形式提供：
表3
早片剂 晚片剂 维生素D 钙 维生素C 叶酸 维生素B6 200 IU 400mg 25mg 2.5mg 25mg 600 IU 600mg 25mg 1.5mg 12.5mg 每个凝胶胶囊*含 有 EPA DHA ALA 维生素E 亚麻酸 300mg 100mg 100mg 150 IU 35mg
*优选一个或几个凝胶胶囊与早片剂一起服用和/或一个或几个凝胶胶囊与晚片剂一起服用。
本发明的组合物可以用于促进和/或保持患者的心血管健康。一种促进和/或保持患者心血管健康的方法包括评价患者的心血管健康；根据患者的心血管健康确定该患者合适的级别或类别；和根据该患者的级别或类别给予合适制剂的本发明的组合物。
根据本发明，为将患者分级或分类入五种心血管危险水平之一中，使用以上讨论的公认的危险因素评价模型对患者的心血管健康进行评估或评价。以上所述的Framingham研究将五个水平的心血管危险定为“非常低”、“低”、“中等”、“高”和“非常高”。以上所述的心血管危险评价算法将心血管危险分为第一至第五层(quintile)。以上所述的the European Coronary Risk Chart指定特定的心血管危险因素，即“无家族史”、“家族史”、“年龄40-55岁”、“CAD”和“非常高甘油三酯”(TGs)用于将患者分类。这些危险因素评价模型及分类都在下表4中阐明。
本发明提供一种利用患者特定心血管危险水平以确定合适的组合物制剂来给予该特定患者的方法。基于横断面流行病学研究以及前瞻性观察研究所得出的大量临床数据，特定地制定本发明的组合物的优选实施方案，以基于患者的具体心血管危险水平促进心血管健康。本发明的组合物的特定制剂可以以有效剂量给药，或者该制剂可以加倍之后以有效剂量给药，这取决于患者的心血管危险水平，即非常低、低、中等、高或非常高，不考虑使用何种危险因素评价模型。将患者分类或分级是相对简单的。然而，如果对患者分级或分类发生错误，该五种水平的任一种的剂量对患者仍将是有益的。
为更详细地描述本发明，对每种心血管危险水平均提供本发明的组合物的特定制剂。对第一种，“非常低”心血管危险水平，优选的组合物每剂量将包含约250mg至约1500mg EPA、DHA和ALA、约0.4mg至约5mg叶酸、约10 IU至约400 IU维生素E和约12.5mg至约100mg维生素B6。
对第二种，“低”心血管危险水平，优选的组合物每剂量将包含约500mg至约3000mg EPA、DHA和ALA、约0.8mg至约10mg叶酸、约20 IU至约800 IU维生素E和约25mg至约200mg维生素B6。该饮食或营养增补剂组合物提供至少EFA ω-3的推荐饮食需要量，该需要量通常与专家小组指导方针和文献均一致。
对第三种，“中等”心血管危险水平，优选的组合物每剂量将包含约750mg至约4500mg EPA、DHA和ALA、约1.2mg至约15mg叶酸、约30 IU至约1200 IU维生素E和约37.5mg至约300mg维生素B6。该增补剂提供心脏保护益处。
对第四种，“高”心血管危险水平，优选的组合物每剂量包含约1000mg至约6000mg EPA、DHA和ALA、约1.6mg至约20mg叶酸、约40 IU至约1600 IU维生素E和约50mg至约400mg维生素B6，以提高血脂特征。
对第五种，“非常高”心血管危险水平，优选的组合物每剂量将包含约1250mg至约7500mg EPA、DHA和ALA、约2mg至约25mg叶酸、约50 IU至约2000 IU维生素E和约67.5mg至约500mg维生素B6，以降低血甘油三酯水平。
仔细地配制上述每种组合物以实现对每种特定心血管危险水平的特定预防和/或治疗目标。在配制满足上述每种心血管危险水平需要的本发明的组合物中，优选“逐步”增加单个组合物制剂剂量中的各组分，例如但不限于将该剂量加倍、加至三倍、加至四倍和加至五倍。在逐步配制本发明的组合物的情况下，可以通过对被确定为第一种，“非常低”心血管危险水平，即水平1的人提供一剂量或“基础制剂”来给予所述组合物。将两倍基础制剂的剂量给予确定为第二种，“低”心血管危险水平，即水平2的人。将三倍基础制剂的剂量给予确定为第三种，“中等”心血管危险水平，即水平3的人。将四倍基础制剂的剂量给予确定为第四种，“高”心血管危险水平，即水平4的人。将五倍基础制剂的剂量给予确定为第五种，“非常高”心血管危险水平，即水平5的人。承认一些内科医生可能使用与具有五个级别水平的Framingham模型不同的危险因素评价模型。例如，如果内科医生使用仅具有三个级别或分类水平的危险因素评价模型，则该内科医师可以将一剂量或“基础制剂”给予确定为第一种，“低”心血管危险水平的人，将三倍基础制剂的剂量给予确定为第二种，“中等”心血管危险水平的人，将五倍基础制剂的剂量给予确定为第三种，“高”心血管危险水平的人。因此，无论使用何种危险因素评价模型，本发明考虑随患者的心血管危险水平增加而增加剂量。随着给药量的各依次增加，该组合物提供较低给药量的所有益处，另外还提供所述的额外益处。另外，相反，当患者的心血管危险水平降低时，给药量也可以被降低。给药量的降低将以以上详述的增加给药量中所使用的相同的逐步模式来实施。
要注意，在以上提供的各组合物制剂中，单个组分或成分例如维生素E仅用于例示性的目的。可以用以上详述的任何其他合适的组分代替或补充该单个组分或成分。例如，可以用包括但不限于维生素C、维生素A、β-胡萝卜素或它们的任何组合在内的任何其他合适的抗氧化剂代替或补充抗氧化剂维生素E。
在另一个下表4中例示的优选实施方案中，提供特定的组合物制剂仅为例示的目的。所使用的危险因素评价模型根据患者的特定心血管健康具有五个分级或分类心血管危险水平。
表4
每种危险水平的组合物制剂
危险模型 产品Framingham 水 平理论根据EFA E FA B6益处1非常低 第 一 层无CV病史500mg 50IU .4mg 12.5mg增补CV营养2低 第 二 层家族史650mg 100IU 1mg 25mg提供U.S.推荐指导方针3中等 第 三 层年 龄40-55岁1.38g 200IU 2mg 50mg心脏保护4高 第 四 层CV疾病2g 300IU 3mg 75mg血脂特征改善5非常高 第 五 层非常高甘油三酯2.68g 400IU 4mg 100mg甘油三酯降低
EFA：必需脂肪酸
E：维生素E
FA：脂肪酸
B6：维生素B6
CV：心血管
以上表4中所提供的组合物制剂可以通过多种方式生产。在一个实施方案中，该组合物将可以以两种不相同的制剂获得。包含约0.5g EFA、约50 IU维生素E、约0.4mg叶酸和约12.5mg的维生素B6剂量的第一种制剂将由保健护理者作为饮食增补剂给根据上述至少一种危险因素评价模型的非常低危险水平的患者开方和/或给药。包含约0.67g EFA、约100 IU维生素E、约1mg叶酸和约25mg维生素B6剂量的第二种制剂由保健护理者作为饮食增补剂给次最低危险水平的患者开方和/或给药。该相同的第二种制剂也可以由保健护理者依照下列方式开方和/或给药：两倍的第二种制剂剂量用于中等危险类别，三倍的第二种制剂剂量用于高危险类别，而四倍的第二种制剂剂量用于非常高危险类别。
本发明的另一个优选实施方案包括一种组合物，其包含剂量为至少约250mg的EFA、约0.4mg的叶酸、至少约10 IU的维生素E、至少约100mg的维生素C和至少约12.5mg的维生素B6。另一个优选实施方案包括一种组合物，其包含剂量为约250mg至约20g的含或不含ALA的EPA和DHA的混合物、约0.4mg至约0.25mg的叶酸、约10 IU至约2000 IU的维生素E，任选地包含约100mg至约2000mg的维生素C和约12.5mg至约500mg维生素B6。要注意，在较高量时，可能必需以多剂量单位提供EFA。例如，可以将粉末形式的EFA加入制剂油中以使EFA剂量最大，同时使剂型大小保持合理。还要注意，本文中所用的“约”意指“正负5％”。
本发明的组合物可以任选地包含至少一种其他B复合维生素以及维生素B6。对本发明目的有用的B复合维生素包括选自维生素B1(硫胺素)、维生素B2(核黄素)、维生素B12族(氰钴胺等)、烟酸(尼克酸和烟酰胺)、泛酸、生物素、胆碱以及它们的组合的那些。本发明的组合物中也可以补充本领域已知的其他维生素和/或矿物质。另外，本发明的组合物可以包括本领域熟知的人工甜味剂、芳香剂和/或调味剂。
任选地，本发明的组合物可以与钙、维生素D、天然或合成的维生素D类似物、1，25-32二羟胆钙化醇或它们的混合物组合提供。遗憾的是，鉴于这些组分的不同含水水平，EFA或其他组分或成分与钙在产品中可能不相溶。因此，EFA和钙组分可以通过在条包装(strip pack)中提供，该包装以与本发明的含钙组分分开的剂量单位提供本发明的含EFA组分。
本发明的组合物可以独立使用以促进和/或保持心血管健康或者与一种或多种用于治疗通常由于年老或健康状况恶化所导致的各种其他疾病的其他组合物组合使用。例如但不限于，本发明的组合物可以独立使用或与一种或多种用于心血管疾病例如但不限于心律失常、高血压以及静脉血栓形成，用于错误折叠疾病(misfoldingdisease)例如但不限于帕金森氏病、克-雅氏病、肾淀粉样变以及亨廷顿舞蹈病，用于影响软骨的退行性疾病，用于神经疾病例如但不限于阿耳茨海默氏病和痴呆，用于局部病症例如但不限于晒伤和局部吸收需要，用于影响行为的疾病例如但不限于抑郁症、躁狂症、精神分裂症、注意力缺陷病症、注意力缺陷多动病症、肥胖以及产后抑郁，用于生殖病症例如但不限于男性不育症、先兆子痫及低出生体重，用于炎症相关的疾病例如但不限于粘膜炎、动脉粥样硬化、炎症性肠病、囊性纤维化以及银屑病，用于自身免疫性疾病例如但不限于类风湿症、系统性红斑狼疮、肾小球硬化以及肺纤维化，以及用于眼科疾病例如但不限于黄斑变性和青光眼的治疗组合使用。本发明的组合物还可以与HMG CoA还原酶抑制剂不限于，抗炎剂例如但不限于非甾体抗炎药(NSAID)、环氧合酶-2药(COX-2)和硝酸酯类药，抑制素类药，抗血小板药，降高半胱氨酸药，以及贝特类不限于纤维酸、吉非贝齐、非诺贝特以及它们的衍生物组合使用。
本发明的组合物可以以设计用于以上所述各危险水平的泡罩包装形式市售。本发明的组合物可以以一种或多种剂量单位和一种或多种剂型形式的单剂量或多剂量提供。为方便起见，本发明的组合物也可以编色。
本发明的组合物的包装优选使用一次性的贮藏稳定的配药容器来实现，该容器通过增强对给药方案的依从性并有助于可能贮藏不相容物质给药而对人或其他动物提供最佳的治疗和/或营养支持。合适的包装包括多种类型的泡罩型包装。泡罩型包装的特点是具有多个单室，本文中称为“凹陷”。每个凹陷可以容纳一个剂量单位并且使该剂量单位与其他剂量单位隔离。以该方式，尽管在泡罩包装中各剂量单位和其他剂量单位紧密靠近，但是在各剂量单位中的生物活性物质将不与其他剂量单位中的生物活性物质相接触。该布置，特别是当将日期和时间指示加入所述凹陷时，使得易于同时给药贮藏不相容物质，其是提供最佳治疗支持的复杂给药方案所要求的。
用于配制改善患者依从性的药物的一次性药用包装以前已被公开。一种类型的配药包装将药物单独排列在平面板上的各凹陷中以形成泡罩型包装。该包装的一个实例可以参见Knudsen的美国专利4,295,567，该专利以其全部内容引入本文作为参考。Knudsen公开了一种配药容器，其盛有两个剂量单位，用于对症治疗呼吸道病症。
可以进一步将其中药物被单独排列在平面板上的各凹陷中的配药包装插入本领域中熟知的设计用于保护和/或进一步促进药物配制的容器中。该包装的实例可以参见Leonard等的美国专利4,378,849，该专利以其全部内容引入本文作为参考。Leonard等描述了一种用于储存并帮助配制日历导向的(calendar-oriented)药物的方法和装置。该装置由运载装置(carrier)构成，该运载装置含有多个成行排列的含药丸密封壳。数字和/或字母数字混合编制的标记物与密封壳相连，使得每个密封壳仅与日历月中的一天相关。不同行中的一个或多个密封壳也可以与同一日历日期相关。运载装置的反侧上的相应标记物帮助确定哪一个密封壳将被打开。该包装还提供药丸没有被患者服用的日历日的视觉可见指示，并且通过这种方式向开这些药的医生提供患者依从性的信息。该配药装置特别适合用于给予用于治疗更年期症状的日历导向的处方药。
本发明的组合物可使用本领域技术人员所熟知的及容易获得的技术来包装。可以使用各种类型的泡罩包装，而无限制。例如，可以使用的一种类型的泡罩包装是“push-through”包装。push-through包装具有带铝箔或铝箔层压板的盖的凹陷。铝箔是push-through包装上的盖的优选材料，因为所使用的材料的厚度要求相对较小的力使其破裂。结果，由于铝基本上没有弹性，所以穿透的力量是低的。push-through包装的底部可以由塑料制成，所述塑料例如不限于聚氯乙烯、聚酰胺、聚烯烃、聚酯和含有这些物质中至少一种以及如果期望还含有铝箔的成层或多层材料。其它类型的push-through包装可以以箔盖覆盖的底部为特征。箔盖可覆盖整个底面并且在每个凹陷区有用地提供弱线，或者可以用单个盖片覆盖每个凹陷。如果盖具有弱线，可以在弱线处破开盖来打开其。如果用单个盖片覆盖每个凹陷，每个盖片可以装有用于握持的突起物。该突起物使得通过拉开并使盖片与底部分离来使单个凹陷暴露。底部和盖可以由上述材料制成，因此塑料层压片也可用做盖材料。
合适的泡罩包装的底部可以是由塑料、塑料层压板、塑料/纸层压板、塑料/金属箔叠层板等模压、浇注、深拉或真空成型。非限制性的用于底部的合适的塑料品的实例是含有聚氯乙烯、聚酰胺、聚烯烃、聚酯、聚碳酸酯以及它们的组合的薄膜和薄膜层压板。底部还可以以抗气体和蒸汽的防渗层为特征。这些防渗层可以是嵌入塑料层压板中的金属箔例如铝箔，或者是嵌入两片塑料层之间的有用的陶瓷层或金属层。陶瓷层可以通过将金属、氧化物或氮化物、铝、硅和其他金属以及半金属真空蒸发并将这些物质沉积在塑料底部上而制成。这些方法被称为化学蒸气沉积法和物理蒸气沉积法或溅射法。陶瓷层可以含有氧化铝或氧化硅或可以是多种氧化物的混合物。陶瓷层还可以混有金属例如硅或铝。金属层可以通过将金属真空蒸发并将金属层例如但不限于铝层沉积在塑料基质上制成。塑料基质可以是塑料薄膜或由以上提及的塑料品制成的塑料底。一般而言，push-through包装的盖材料为铝箔或含铝箔的层压板。据建议使用具有低弹性和差的延展性的塑料代替铝薄，该塑料品可通过将大量填充材料加入塑料中来获得。这样的容器例如通过将金属和塑料品分开而使分拣废料更容易。塑料和塑料层压板也可用于带有剥离后盖材料的泡罩包装。
本发明的组合物的包装优选特征为4-28个杯或盘形式的凹陷，但没有限制。凹陷被凸缘(shoulder)包围，所述凸缘一起形成相连的平板。将底部制备作例如于凹陷中含有内容物的条。该底条与盖材料，尤其是箔盖形式以及条形式的盖材料连在一起。盖箔完整地覆盖底部，并且通过密封或粘接在凸缘处与基底连接。盖箔可在整个面积上密封在凸缘上或与凸缘粘接或者选择用于此目的的特定密封工具或连接方式。该密封或连接可以只是部分的。接下来，这些被盖盖的底条可被切成所需大小。这可以使用冲压工具完成。同时，该泡罩包装可以被制成带有外轮廓线的形式。也可能在盖材料中或底部中提供弱线以使该泡罩包装被弯曲或产生盖片，以除去盖片和除去可能的内容物。
本发明的包装后组合物可以是一种或多种剂型，例如但不限于片剂、囊片剂、胶囊剂、凝胶胶囊剂、咀嚼片剂、糖锭和锭剂、营养棒或食品、软糖、可复水散剂或shake、粉剂、半固体囊剂等。任何片剂剂型可以是可咀嚼的或压制的。用于本发明目的的优选固体剂型是凝胶胶囊剂。然而，还可以将本发明的组合物加入食品或与液体混合的散剂中。
尽管可以使用任何固体剂型提供本发明的一种或多种组合物剂量，但优选的剂型包括单凝胶胶囊剂、双凝胶胶囊剂或一个凝胶胶囊剂和一个囊片剂或片剂。例如，一个胶囊可以含有约40％至约60％的EFA，而另一个胶囊含有剩余的EFA。其余的维生素和矿物质可以按需要分在该两个胶囊中。或者，剂量还可以在一个凝胶胶囊和一个片剂中提供。例如，EFA可以在凝胶胶囊中提供，而其余的组分可以在片剂中提供。关键是将足量的EFA给药患者。因此，在较高量的EFA时，患者可能必需服用多于一个剂量单位。
在所述组合物制剂以一个凝胶胶囊剂和一个片剂剂型提供的情况下，则本发明考虑将这些剂型每日给药几次，包括每日两次。在这种情况下，优选该凝胶胶囊含有EFA和维生素E，而该片剂含有其他维生素和矿物质。更优选其中早上给药的片剂与晚上给药的片剂含有不同量的维生素和矿物质的系统。
实践中，使用本发明的组合物，保健护理专业者要考虑患者病史，包括年龄、吸烟习惯、高血压、脂质异常、家族史、糖尿病以及CAD和/或CD的流行。专业者然后根据病史与可商业获得的危险因素评价模型表将患者分入或归类入上述的五种心血管危险水平中的一种中。然后给患者开出用于该危险水平的组合物制剂，通常在24小时期间内给药。在一些情况下，保健护理专业者实际上给患者服用增补剂。
本发明的组合物也可以开方用于治疗包括但不限于囊性纤维化在内的遗传病，包括但不限于动脉粥样硬化、硬化(cirrhosis)、粘膜炎、慢性胰腺炎、哮喘和炎症性肠病在内的炎症性疾病，或自然衰老或健康状况恶化疾病。
另外，本文中公开的组合物可以用于治疗自身免疫疾病，例如但不限于类风湿性关节炎、肾小球硬化、肺纤维化和系统性红斑狼疮。
在另一个可选的实施方案中，本文中公开的产品可给予更年期或绝经期妇女以保持或促进心血管健康。
在另一个可选的实施方案中，本发明的产品给予青少年以保持或促进心血管健康。
在本发明的另一个实施方案中，公开了一种通过将患者的心血管危险因素分入或归类入一危险水平来确定患者心血管危险水平起点，基于该水平开出适宜的组合物剂量处方，和在一个处方时间段内将患者转至称为终点的更有利的危险水平。优选危险水平的改善将为在约2至约6个月内一种危险水平，更优选在约3月内一种危险水平。
根据以上详述，本发明提供为一种或多种剂型的饮食或营养增补剂组合物，所述组合物用于提供有益于治疗或预防CAD和/或CD的有效量的ω-3脂肪酸。本发明考虑给药患者大剂量的ω-3脂肪酸，同时将ω-6脂肪酸最小化，以改善以上提到的患者的ω-6脂肪酸与ω-3脂肪酸的比例。优选使用本发明的组合物将患者的ω-6脂肪酸与ω-3脂肪酸比例降低约5％至约50％。
已详细描述本发明，本领域技术人员将理解在不偏离本发明的精神和范围的前体下可对本发明进行修改。因此，无意于将本发明的范围限于本文所述的特定实施方案。相反地，仅意欲由所附的权利要求决定本发明的范围。