放射成像用造影剂和造影组合物及利用此类药剂的放射成像方法.pdf

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X射线成像用造影剂，其组成为硼的卤代、尤其碘代或溴代衍生物，具有它用于X射线成像所需的特征。这种造影剂可借助放射技术用于使肉体部位成像，包括向该肉体部位输送成像有效量的、含硼药剂的生理上可接受的组合物。描述了各种示意性硼药剂，包括矢量化硼衍生物，如封闭于脂质体内、固定或键合于大分子或聚合物等上的硼衍生物。本发明的造影剂，配方和方法可用于广泛的放射成像用途，如排泄尿路造影术、心血管造影术、主动脉造影。

摘要
申请专利号：	CN92112857.6	申请日：	1992.11.27
公开号：	CN1074378A	公开日：	1993.07.21
当前法律状态：	撤回	有效性：	无权
法律详情：	\|\|\|公开
IPC分类号：	A61K49/04	主分类号：	A61K49/04
申请人：	盖尔贝特有限公司; 博龙生物品有限公司
发明人：	D·迈耶; B·F·施皮尔福格尔
地址：	法国欧奈苏布瓦
优先权：
专利代理机构：	中国专利代理(香港)有限公司	代理人：	刘元金;卢新华
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内容摘要

X射线成像用造影剂，其组成为硼的卤代、尤其碘代或溴代衍生物，具有它用于X射线成像所需的特征。这种造影剂可借助放射技术用于使肉体部位成像，包括向该肉体部位输送成像有效量的、含硼药剂的生理上可接受的组合物。描述了各种示意性硼药剂，包括矢量化硼衍生物，如封闭于脂质体内、固定或键合于大分子或聚合物等上的硼衍生物。本发明的造影剂，配方和方法可用于广泛的放射成像用途，如排泄尿路造影术、心血管造影术、主动脉造影术等。

权利要求书

1：由硼的卤代、尤其碘代或溴代衍生物组成的X射线成像用造影剂，所述造影剂表现出它用于X射线成像所需的特征。
2：由硼的卤代、尤其碘代或溴代有机衍生物组成的X射线成像用造影剂，所述造影剂表现出它用于X射线成像所需的特征。
3：由硼的卤代、尤其碘代或溴代衍生物组成的X射线成像用造影用造影剂，所述造影剂进一步表现出： -在水中的稳定性高得足以使之能耐受灭菌条件， -高摩尔卤素浓度、尤其碘或溴浓度，等于至少10%，较好等于至少30%，更好的是等于至少40%，但低于95%， -低渗摩尔浓度，在可用浓度即高于每升100克卤素、尤其碘或溴时，低于2000毫渗摩尔/千克H 2 O，较好低于800毫渗摩尔/千克H 2 O，和 -低毒性，对应于小鼠经静脉给药的LD 50 ，高于或等于每千克小鼠体重2克卤素、尤其碘或溴。
4：由硼的卤代、尤其碘代或溴代有机衍生物组成的X射线成像用造影剂，所述造影剂进一步表现出它用于X射线成像所需的特征，尤其： -在水中的稳定性高得足以使之能耐受灭菌条件， -高摩尔卤素浓度、尤其碘或溴浓度，等于至少10%，较好等于至少30%，更好的是等于至少40%，但低于95%， -低渗摩尔浓度，在可用浓度即高于每升100克卤素、尤其碘或溴时，低于2000毫渗摩尔/千克H 2 O，较好低于800毫渗摩尔/千克H 2 O，和 -低毒性，对应于小鼠经静脉给药的LD 50 ，高于或等于每千克小鼠体重2克卤素、尤其碘或溴。
5：由硼的卤代、尤其碘代或溴代有机衍生物组成的X射线成像用造影剂，其通式为：式中 n是3至14、较好是9至12中的一个整数， m是0至2中的一个整数， m+n＝5至14，较好9至12， y是1至14、较好1至12中的一个整数， x是0至4中的一个整数， M是诸如有机碱或无机碱的一价或多价阳离子， X是取代基，彼此相同或不同，选自： -卤原子（F，Cl，Br，I）， -C 1 -C 12 、较好C 1 -C 4 的烷基基团， -羟基，和C 1 -C 10 、较好是C 1 -C 6 的线型、分枝或环状羟烷基或多羟基烷基， -按照化学式（a）和（b）的酰胺基团， -化学式-NR 1 R 2 的胺类，式中R 1 和R 2 选自氢，C 1 至C 12 、较好C 1 至C 4 的烷基，C 1 至C 10 、较好是C 1 -C 6 的线型、分枝或环状羟烷基和多羟基烷基，尤其C 1 至C 6 的线型或分枝烷氧基基团，和C 1 至C 10 的多羟基烷氧烷基， -羧基， -SH基， -C 1 至C 6 的烷氧基，所述X取代基中至少一个代表溴原子或碘原子，以及化学式（Ⅰ）的衍生物与一个或若干个有机或无机的生理上可接受阳离子、两性离子种及非离子种构成的盐。
6：由硼的卤代、尤其碘代或溴代有机衍生物组成的X射线成像用造影剂，其通过为：式中 n是9至12中的一个整数， m是0至2中的一个整数， m+n＝9至12， y是1至12中的一个整数， x是0至4中的一个整数， M是有机碱或无机碱的一价或多价阳离子， X是取代基，彼此相同或不同，选自： -卤原子（F，Cl，Br，I）， -C 1 至C 12 、较好C 1 至C 4 的烷基， -羟基和C 1 至C 10 、较好C 1 至C 6 的线型、分枝或环状羟烷基或多羟基烷基， -按照化学式（a）和（b）的酰胺基，按照化学式（c）的胺基，按照碳硼烷（d）和（e）的化学式的基团，及按照化学式（f）的基团：（f）-C-Y，其中Y＝卤素或NR 1 R 2 ，式中R 1 和R 2 选自氢，C 1 至C 12 、较好C 1 至C 4 的烷基，C 1 至C 10 、较好是C 1 至C 6 的线型、分枝或环状羟烷基和多羟基烷基，尤其C 1 至C 6 的线型或分枝烷氧基基团，和C 1 至C 10 的多羟基烷氧烷基， -羧基， -SH基， -C 1 至C 6 的烷氧基，这些X取代基中至少一个代表溴原子或碘原子，以及化学式（Ⅰ）的衍生物与一个或数个有机或无机的生理上可接受阳离子、两性离子种及非离子种构成的盐。
7：按照权利要求5或6之一的化学式（Ⅰ）的造影剂，进一步具有它用于X射线成像所需的特征，即尤其是： -在水中的稳定性高得足以使之能耐受灭菌条件， -高摩尔卤素浓度、尤其碘或溴浓度，等于至少10%，较好等于至少30%，更好的是等于至少40%，但低于95%， -低渗摩尔浓度，在可用浓度即高于每升100克卤素、尤其碘或溴时，低于2000毫渗摩尔/千克H 2 O，较好低于800毫渗摩尔/千克H 2 O，和 -低毒性，对应于小鼠经静脉给药的LD 50 ，高于或等于每千克小鼠体重2克卤素、尤其碘或溴。
8：按照权利要求5至7之一的造影剂，对应于下列化学式之一：和B 10 H （2-y′） I 8 X y′ M x （Ⅰd）式中y、X、M和x与对化学式（Ⅰ）所指出的相同，且式中y′是0至2中的一个整数。
9：按照权利要求5至7之一的造影剂，选自其化学式确定如下的一组化合物： B 9 I 9 [-C-R 1 ] - 2 B 10 I 2- 10 B 10 I 8 Br 2- 2 B 10 I 8 H 2- 2 B 10 I 8 （NHCOCH 3 ） 2- 2 B 10 I 8 （CONH 2 ） 2- 2 B 10 I 8 （OCH 3 ） 2- 2 B 10 I 8 （CONHCH 2 CHOHCH 2 OH） 2- 2 B 10 I 8 [-NH-R 1 ] 2 B 12 I 2- 12 B 12 I 10 Br 2- 2 B 12 I 10 H 2- 2 B 12 I 10 （CONH 2 ） 2- 2 B 12 I 10 （OCH 3 ） 2- 2 B 12 I 10 （NHCOCH 3 ） 2- 2 B 24 H 21 I 3- 2 B 24 Br 7 H 3- 16 B 24 Br 10 H 3- 13 B 24 Br 14 H 4- 8 B 24 Br 18 H 4- 4 B 20 H 13 Br 2- 5 B 20 H 4 Br 13 OH 4- 式中R 1 和R 2 的定义同上。
10：按照权利要求5至9之一的造影剂，呈生理上可接受的盐形式，选自与胆影葡胺、赖氨酸、精氨酸、钠和钙生成的盐。
11：按照权利要求5至7之一的造影剂，其组成为对应于化学式B 12 I 2- 12 和B 10 I 2- 10 的多碘代阴离子N-甲基葡糖盐，即：
12：按照权利要求1至11之一的造影剂，固定在选自由蛋白、多胺基胺、脂蛋白、糖蛋白、聚糖和多肽组成的这一组的生物源或合成源大分子上。
13：对应于下列化学式之一的造影剂： [B 12 I 10 X 2 ] 2- [B 10 I 8 X 2 ] 2- [B 9 C 2 I 9 X 2 ] - [B 9 C 2 I 9 HX] - 式中至少一个X是可活化基团，选自由NH 2 、CO 2 H、SH、OH、烯丙基及其衍生物组成的这一组，所述造影剂固定在选自由蛋白、多烷基胺、脂蛋白、糖蛋白、聚糖和多肽组成的这一组的生物源或合成源大分子上。 14、使用按照权利要求1至13之一的造影剂的组合物，其组成为至少一种按照权利要求1至13之一的造影剂的水溶液或悬浮液，较好用双蒸馏水配制或者仍为粉末形式。 15、按照权利要求14的组合物，其组成为化学式（Ⅰ）的至少一种造影剂的水溶液，浓度为每升约0.05M至约1M，较好约0.2M至约0.5M。 16、含有一种矢量化造影剂的造影剂配方。 17、按照权利要求16的造影剂配方，其中该造影剂是通过将其封闭在一种脂质体中而矢量化的。 18、按照权利要求16的造影剂配方，其中该造影剂是通过将其固定或键合在一种大分子上或一种聚合物上而矢量化的。 19、利用放射成像手段使一个肉体部位成像的方法，包括向该肉体部位输送成像有效量的、含有一种能赋与射线不透性的硼化合物的生理上可接受的造影介质配方，然后用所述放射成像手段对该肉体部位造影。 20、按照权利要求19的方法，其中所述硼化合物选自由下列组成的一组：（a）包含有含碘环取代基和含硼环取代基的芳族化合物; （b）碘代碳硼烷; （c）有如下化学式的碘代硼盐及其衍生物：式中： M是一个一价或二价阳离子，较好是碱金属或碱土金属; X当M为二价时是1，当M为一价时是2; n是3至14，较好是10至12;和 y是1至14，较好是2至12; d）有如下化学式的聚偶磷氮硼化合物：式中： A 1 和A 2 可以相同也可以不同，且独立地选自氢、卤素和有机基团; R 1 和R 2 可以相同也可以不同，且独立地选自氢、卤素和有机基团（例如，烷基、卤烷基、芳基、芳烷基、链烯基、烷胺基、芳胺基等）;和 n是2至20，000; 先决条件是，R 1 和R 2 基团中至少一个含有至少一个碘原子和至少一个硼原子; （e）有如下化学式的环偶磷氮：式中： R 1 和R 2 同上，并遵守同样的先决条件;和 n是3至8;和（f）上述化学种的混合物。 21、按照权利要求19的方法，其中硼化合物包括选自由如下化学式的碘代硼盐及其衍生物组成的一组中的一种化合物：式中： M是一价或二价阳离子，较好是碱金属或碱土金属; x当M为二价时是1，当M为一价时是2; n是3至14，较好是10至12;和 y是1至14，较好是2至12; 22、按照权利要求21的方法，其中M选自由锂、钠、镁和铯组成的一组。 23、按照权利要求19的方法，其中硼化合物包括一种有如下化学式的聚偶磷氮硼化合物：式中： A 1 和A 2 可以相同也可以不同，且独立地选自氢、卤素和有机基团; R 1 和R 2 可以相同也可以不同，且独立地选自氢、卤素和有机基团;和 n是2至200; 先决条件是，R 1 和R 2 基团中至少一个含有至少一个碘原子和至少一个硼原子。 24、按照权利要求19的方法，其中硼化合物包括如下化学式的环偶磷氮：式中： R 1 和R 2 可以相同也可以不同，且独立地选自氢、卤素和有机基团;和 n是3至8; 先决条件是，R 1 和R 2 基团中至少一个含有至少一个碘原子和至少一个硼原子。 25、按照权利要求23的方法，其中R 1 和R 2 基团中至少一个含有能赋与水溶性的官能度。 26、按照权利要求24的方法，其中R 1 和R 2 基团中至少一个含有能赋与水溶性的官能度。 27、如下化学式的环偶磷氮：式中： R 1 和R 2 可以相同也可以不同，且独立地选自氢、卤素和有机基团;和 n是3至8; 先决条件是，R 1 和R 2 基团中至少一个含有至少一个碘原子和至少一个硼原子。 28、按照权利要求27的方法，其中n是3。 29、按照权利要求27的环偶磷氮，其中R 1 和R 2 基团中至少一个含有硼碘化物官能度。 30、按照权利要求27的环偶磷氮，其中R 1 和R 2 基团中至少一个含有至少一个能赋与水溶性的官能度。 31、如下化学式的聚偶磷氮：式中： A 1 和A 2 可以相同也可以不同，且独立地选自氢、卤素和有机基团; R 1 和R 2 可以相同也可以不同，且独立地选自氢、卤素和有机基团;和 n是2至20，000; 先决条件是，R 1 和R 2 基团中至少一个含有至少一个碘原子和至少一个硼原子。 32、按照权利要求31的聚偶磷氮，其中R 1 和R 2 基团中至少一个含有硼碘化物官能度。 33、按照权利要求31的聚偶磷氮，其中R 1 和R 2 基团中至少一个含有至少一个能赋与水溶性的官能度。 34、一种放射成像配方，含有选自由下列组成的一组中的一种硼化合物：（a）包含有含碘环取代基和含硼环取代基的芳族化合物; （b）碘代碳硼烷; （c）如下化学式的碘代硼盐及其衍生物：式中： M是一价或二价阳离子，较好是碱金属或碱土金属; X当M为二价时是1，当M为一价时是2; n是3至14，较好是10至12;和 y是1至14，较好是2至12; （d）如下化学式的聚偶磷氮硼化合物：式中： A 1 和A 2 可以相同也可以不同，且独立地选自氢、卤素和有机基团; R 1 和R 2 可以相同也可以不同，且独立地选自氢、卤素和有机基团（如烷基、卤烷基、芳基，芳烷基，链烯基，烷胺基，芳胺基等）;和 n是2至20，000; 先决条件是，R 1 和R 2 基团中至少一个含有至少一个碘原子和至少一个硼原子; （e）如下化学式的环偶磷氮：式中： R 1 和R 2 同上，并遵守同样的先决条件;和 n是3至8;和（f）以上化学种的混合物。 35、按照权利要求34的放射成像配方，其中硼化合物含有至少9个硼原子。
14：较好是9至12中的一个整数， m是0至2中的一个整数， m+n＝5至14，较好9至12， y是1至14、较好1至12中的一个整数， x是0至4中的一个整数， M是诸如有机碱或无机碱的一价或多价阳离子， X是取代基，彼此相同或不同，选自： -卤原子（F，Cl，Br，I）， -C 1 -C 12 、较好C 1 -C 4 的烷基基团， -羟基，和C 1 -C 10 、较好是C 1 -C 6 的线型、分枝或环状羟烷基或多羟基烷基， -按照化学式（a）和（b）的酰胺基团， -化学式-NR 1 R 2 的胺类，式中R 1 和R 2 选自氢，C 1 至C 12 、较好C 1 至C 4 的烷基，C 1 至C 10 、较好是C 1 -C 6 的线型、分枝或环状羟烷基和多羟基烷基，尤其C 1 至C 6 的线型或分枝烷氧基基团，和C 1 至C 10 的多羟基烷氧烷基， -羧基， -SH基， -C 1 至C 6 的烷氧基，所述X取代基中至少一个代表溴原子或碘原子，以及化学式（Ⅰ）的衍生物与一个或若干个有机或无机的生理上可接受阳离子、两性离子种及非离子种构成的盐。 6、由硼的卤代、尤其碘代或溴代有机衍生物组成的X射线成像用造影剂，其通过为：式中 n是9至12中的一个整数， m是0至2中的一个整数， m+n＝9至12， y是1至12中的一个整数， x是0至4中的一个整数， M是有机碱或无机碱的一价或多价阳离子， X是取代基，彼此相同或不同，选自： -卤原子（F，Cl，Br，I）， -C 1 至C 12 、较好C 1 至C 4 的烷基， -羟基和C 1 至C 10 、较好C 1 至C 6 的线型、分枝或环状羟烷基或多羟基烷基， -按照化学式（a）和（b）的酰胺基，按照化学式（c）的胺基，按照碳硼烷（d）和（e）的化学式的基团，及按照化学式（f）的基团：（f）-C-Y，其中Y＝卤素或NR 1 R 2 ，式中R 1 和R 2 选自氢，C 1 至C 12 、较好C 1 至C 4 的烷基，C 1 至C 10 、较好是C 1 至C 6 的线型、分枝或环状羟烷基和多羟基烷基，尤其C 1 至C 6 的线型或分枝烷氧基基团，和C 1 至C 10 的多羟基烷氧烷基， -羧基， -SH基， -C 1 至C 6 的烷氧基，这些X取代基中至少一个代表溴原子或碘原子，以及化学式（Ⅰ）的衍生物与一个或数个有机或无机的生理上可接受阳离子、两性离子种及非离子种构成的盐。 7、按照权利要求5或6之一的化学式（Ⅰ）的造影剂，进一步具有它用于X射线成像所需的特征，即尤其是： -在水中的稳定性高得足以使之能耐受灭菌条件， -高摩尔卤素浓度、尤其碘或溴浓度，等于至少10%，较好等于至少30%，更好的是等于至少40%，但低于95%， -低渗摩尔浓度，在可用浓度即高于每升100克卤素、尤其碘或溴时，低于2000毫渗摩尔/千克H 2 O，较好低于800毫渗摩尔/千克H 2 O，和 -低毒性，对应于小鼠经静脉给药的LD 50 ，高于或等于每千克小鼠体重2克卤素、尤其碘或溴。 8、按照权利要求5至7之一的造影剂，对应于下列化学式之一：和B 10 H （2-y′） I 8 X y′ M x （Ⅰd）式中y、X、M和x与对化学式（Ⅰ）所指出的相同，且式中y′是0至2中的一个整数。 9、按照权利要求5至7之一的造影剂，选自其化学式确定如下的一组化合物： B 9 I 9 [-C-R 1 ] - 2 B 10 I 2- 10 B 10 I 8 Br 2- 2 B 10 I 8 H 2- 2 B 10 I 8 （NHCOCH 3 ） 2- 2 B 10 I 8 （CONH 2 ） 2- 2 B 10 I 8 （OCH 3 ） 2- 2 B 10 I 8 （CONHCH 2 CHOHCH 2 OH） 2- 2 B 10 I 8 [-NH-R 1 ] 2 B 12 I 2- 12 B 12 I 10 Br 2- 2 B 12 I 10 H 2- 2 B 12 I 10 （CONH 2 ） 2- 2 B 12 I 10 （OCH 3 ） 2- 2 B 12 I 10 （NHCOCH 3 ） 2- 2 B 24 H 21 I 3- 2 B 24 Br 7 H 3- 16 B 24 Br 10 H 3- 13 B 24 Br 14 H 4- 8 B 24 Br 18 H 4- 4 B 20 H 13 Br 2- 5 B 20 H 4 Br 13 OH 4- 式中R 1 和R 2 的定义同上。 10、按照权利要求5至9之一的造影剂，呈生理上可接受的盐形式，选自与胆影葡胺、赖氨酸、精氨酸、钠和钙生成的盐。 11、按照权利要求5至7之一的造影剂，其组成为对应于化学式B 12 I 2- 12 和B 10 I 2- 10 的多碘代阴离子N-甲基葡糖盐，即： 12、按照权利要求1至11之一的造影剂，固定在选自由蛋白、多胺基胺、脂蛋白、糖蛋白、聚糖和多肽组成的这一组的生物源或合成源大分子上。 13、对应于下列化学式之一的造影剂： [B 12 I 10 X 2 ] 2- [B 10 I 8 X 2 ] 2- [B 9 C 2 I 9 X 2 ] - [B 9 C 2 I 9 HX] - 式中至少一个X是可活化基团，选自由NH 2 、CO 2 H、SH、OH、烯丙基及其衍生物组成的这一组，所述造影剂固定在选自由蛋白、多烷基胺、脂蛋白、糖蛋白、聚糖和多肽组成的这一组的生物源或合成源大分子上。 14、使用按照权利要求1至13之一的造影剂的组合物，其组成为至少一种按照权利要求1至13之一的造影剂的水溶液或悬浮液，较好用双蒸馏水配制或者仍为粉末形式。
15：按照权利要求14的组合物，其组成为化学式（Ⅰ）的至少一种造影剂的水溶液，浓度为每升约0.05M至约1M，较好约0.2M至约0.5M。
16：含有一种矢量化造影剂的造影剂配方。
17：按照权利要求16的造影剂配方，其中该造影剂是通过将其封闭在一种脂质体中而矢量化的。
18：按照权利要求16的造影剂配方，其中该造影剂是通过将其固定或键合在一种大分子上或一种聚合物上而矢量化的。
19：利用放射成像手段使一个肉体部位成像的方法，包括向该肉体部位输送成像有效量的、含有一种能赋与射线不透性的硼化合物的生理上可接受的造影介质配方，然后用所述放射成像手段对该肉体部位造影。
20：按照权利要求19的方法，其中所述硼化合物选自由下列组成的一组：（a）包含有含碘环取代基和含硼环取代基的芳族化合物; （b）碘代碳硼烷; （c）有如下化学式的碘代硼盐及其衍生物：式中： M是一个一价或二价阳离子，较好是碱金属或碱土金属; X当M为二价时是1，当M为一价时是2; n是3至14，较好是10至12;和 y是1至14，较好是2至12; d）有如下化学式的聚偶磷氮硼化合物：式中： A 1 和A 2 可以相同也可以不同，且独立地选自氢、卤素和有机基团; R 1 和R 2 可以相同也可以不同，且独立地选自氢、卤素和有机基团（例如，烷基、卤烷基、芳基、芳烷基、链烯基、烷胺基、芳胺基等）;和 n是2至20，000; 先决条件是，R 1 和R 2 基团中至少一个含有至少一个碘原子和至少一个硼原子; （e）有如下化学式的环偶磷氮：式中： R 1 和R 2 同上，并遵守同样的先决条件;和 n是3至8;和（f）上述化学种的混合物。
21：按照权利要求19的方法，其中硼化合物包括选自由如下化学式的碘代硼盐及其衍生物组成的一组中的一种化合物：式中： M是一价或二价阳离子，较好是碱金属或碱土金属; x当M为二价时是1，当M为一价时是2; n是3至14，较好是10至12;和 y是1至14，较好是2至12;
22：按照权利要求21的方法，其中M选自由锂、钠、镁和铯组成的一组。
23：按照权利要求19的方法，其中硼化合物包括一种有如下化学式的聚偶磷氮硼化合物：式中： A 1 和A 2 可以相同也可以不同，且独立地选自氢、卤素和有机基团; R 1 和R 2 可以相同也可以不同，且独立地选自氢、卤素和有机基团;和 n是2至200; 先决条件是，R 1 和R 2 基团中至少一个含有至少一个碘原子和至少一个硼原子。
24：按照权利要求19的方法，其中硼化合物包括如下化学式的环偶磷氮：式中： R 1 和R 2 可以相同也可以不同，且独立地选自氢、卤素和有机基团;和 n是3至8; 先决条件是，R 1 和R 2 基团中至少一个含有至少一个碘原子和至少一个硼原子。
25：按照权利要求23的方法，其中R 1 和R 2 基团中至少一个含有能赋与水溶性的官能度。
26：按照权利要求24的方法，其中R 1 和R 2 基团中至少一个含有能赋与水溶性的官能度。
27：如下化学式的环偶磷氮：式中： R 1 和R 2 可以相同也可以不同，且独立地选自氢、卤素和有机基团;和 n是3至8; 先决条件是，R 1 和R 2 基团中至少一个含有至少一个碘原子和至少一个硼原子。
28：按照权利要求27的方法，其中n是3。
29：按照权利要求27的环偶磷氮，其中R 1 和R 2 基团中至少一个含有硼碘化物官能度。
30：按照权利要求27的环偶磷氮，其中R 1 和R 2 基团中至少一个含有至少一个能赋与水溶性的官能度。
31：如下化学式的聚偶磷氮：式中： A 1 和A 2 可以相同也可以不同，且独立地选自氢、卤素和有机基团; R 1 和R 2 可以相同也可以不同，且独立地选自氢、卤素和有机基团;和 n是2至20，000; 先决条件是，R 1 和R 2 基团中至少一个含有至少一个碘原子和至少一个硼原子。
32：按照权利要求31的聚偶磷氮，其中R 1 和R 2 基团中至少一个含有硼碘化物官能度。
33：按照权利要求31的聚偶磷氮，其中R 1 和R 2 基团中至少一个含有至少一个能赋与水溶性的官能度。
34：一种放射成像配方，含有选自由下列组成的一组中的一种硼化合物：（a）包含有含碘环取代基和含硼环取代基的芳族化合物; （b）碘代碳硼烷; （c）如下化学式的碘代硼盐及其衍生物：式中： M是一价或二价阳离子，较好是碱金属或碱土金属; X当M为二价时是1，当M为一价时是2; n是3至14，较好是10至12;和 y是1至14，较好是2至12; （d）如下化学式的聚偶磷氮硼化合物：式中： A 1 和A 2 可以相同也可以不同，且独立地选自氢、卤素和有机基团; R 1 和R 2 可以相同也可以不同，且独立地选自氢、卤素和有机基团（如烷基、卤烷基、芳基，芳烷基，链烯基，烷胺基，芳胺基等）;和 n是2至20，000; 先决条件是，R 1 和R 2 基团中至少一个含有至少一个碘原子和至少一个硼原子; （e）如下化学式的环偶磷氮：式中： R 1 和R 2 同上，并遵守同样的先决条件;和 n是3至8;和（f）以上化学种的混合物。
35：按照权利要求34的放射成像配方，其中硼化合物含有至少9个硼原子。

说明书

    本发明多方面地涉及X射线成像用造影剂，一种利用放射成像技术使可造影肉体部位成像的方法（包括向该部位输送成像有效量的一种成像有效、生理上可接受的造影剂），及可用于此类成像的造影介质配方。

    在血管造影术、尿路造影术及妇科学等领域，以及在其它医学诊断和治疗领域，均采用放射成像药剂。这些药剂包括造影剂，它典型地以组合物或配方形式对患者或受治疗者给药，用于输送到身体待造影的肉体部位部分。在对身体给药之后，对待造影的肉体区域进行辐射（如X射线）暴露和荧光屏检查分析。

    例如，放射学药剂（以下有时称为“造影剂”、“造影介质”、“造影介质药剂”或“成像药剂”）借助于血管造影术注射器输送一冠状血管成形术的冠状部位，该注射器引导造影介质经由导管或其它通道器具到达适当的冠状腔。由于血管斑引起的狭窄类似地借助于输药导管把造影介质引导到血管腔进行造影，结合潜在地使用动脉血管成形技术（如气胀血管成形术或激光血管成形术），对血管斑进行处理，使该动脉腔解堵。在妇科诊断中，成像药剂可利用注射器或泵经子宫颈导入，随后对骨盆区进行放射造影。

    造影介质药剂包含一种能赋与其射线不透性的成分，它典型地是一种生理上可接受的碘基化合物，如有机键合的碘。市售碘基放射成像剂的实例包括Mallinckrodt公司（美国密苏里州圣路易斯城）以VASCORAY商标销售的碘基不透射线造影介质配方。

    技术上已知的X射线造影剂包括5-氨基间苯二甲酸的一系列卤代衍生物，尤其碘代衍生物，例如法国专利No.2053037中所述的卤代衍生物。

    虽然市售成像配方一般都具有有效的和可用的特征，但它们仍有一些局限性的和最佳适度以下的特征伴随着它们的使用。

    在所需部位造影之后，必须将造影介质从肉体系统中完全清除出去（冲洗，或以其它方式提取）。

    习用碘基成像配方的活性组分，往往具有较低浓度或“负荷”的、与其有关的碘，结果是需要较高剂量的造影介质。

    此外，很多放射成像配方中所采用的活性组分往往难溶于该配方的载体介质。

    再有，很多商用X射线造影剂具有所不希望的毒性、渗摩尔浓度、粘度和费用特征。

    因此，要是提供一种具有如下特征的优异放射成像药剂，便会是本门技术的一种进步：（1）生理上可接受，（2）安全、高效（果）和相称的效率，例如以相对低剂量使用，（3）含有一种水溶性的活性组分，从而可以用水作为该药剂配方的溶剂介质，（4）依靠肉体系统的正常功能排泄出，和（5）能制成以低渗摩尔浓度和低粘度为特征的（含水）配方。

    与本发明的造影剂、放射造影方法和造影介质配方有关的技术包括上述法国专利2053037和以下所描述的技术。

    A.Y.Akimova等人美国专利4，847，065公开了含碘的不透射线有机酸，详见该专利第3栏第15-21行。

    R.E.Krall美国专利4，713，235公开了一些有机碘剂，尤其是碘代羧酸，作为女性绝育用丙烯酸酯基栓塞组合物中的不透射线剂。在该专利第3栏第20行至第4栏第22行讨论了这些碘药剂。

    如上所述，一种诊断用不透射线配方可从Mallinckrodt公司（美国密苏里州圣路易斯城）以VASCORAY商标买到。这种造影介质配方是一种含有有机键合碘的磷酸盐缓冲溶液。

    市售诊断用不透射线介质多方面地用于主动脉造影术、心血管造影术和排泄的尿路造影术。

    一方面，本发明涉及一种由硼的卤代、尤其碘代或溴代衍生物构成的、具有使其适合用于X射线成像的特征的造影剂。

    这样的造影剂可以（例如）包含一种硼的卤代衍生物，如硼的有机卤代衍生物，其特征为：

    在水中的稳定性高得足以使其能耐受灭菌条件;

    高摩尔卤素浓度，尤其碘或溴浓度，等于至少10%，较好等于至少30%，更好的是等于至少40%，但低于95%;

    低渗摩尔浓度，在有用浓度即高于每升100克卤素，尤其碘或溴时，低于2000毫渗摩尔/千克H₂O，较好低于800毫摩尔/千克H₂O，和低毒性，对应于小鼠经静脉内给药的LD₅₀（半数致死剂量）高于或等于每千克小鼠受试对象体重2克卤素，尤其碘或溴。

    还有另一方面，本发明涉及一种肉体部位放射造影方法，包括向该部位输送成像有效量的一种含有可赋与射线不透性的硼化合物的、生理上可接受的造影介质配方，随后用放射成像法对该肉体部位造影。

    这里所用的“生理上可接受”这一术语系指在使用该造影剂的肉体系统中，就其给药、接触和作用而言，该造影介质是可适当生物相容的。“成像有效”这一术语系指对于使用辐射源和造影方法如X射线源和荧光屏检查造影法的放射成像有效验。

    这里所用的“硼化合物”这一术语，旨在被广义地解释以涵盖各种各样的硼衍生物，且包括（ⅰ）化合物本身，（ⅱ）离子型（阴离子型、阳离子型、两性离子型）或非离子型部分，和/或（ⅲ）含有至少一个硼原子作为其成分的配位化合物。

    相应地，“卤代硼化合物”是一种硼化合物，该硼化合物中的卤原子或离子是其成分。卤素或卤代部分可以适当地包含氟、氯、溴和/或碘，且较好的是，卤代硼化合物含有碘或溴。

    可潜在地用于本发明的广泛实施的、有益的含卤素硼化合物包括含卤素聚硼烷化学种，含卤素的离子型和非离子型部分，和/或这类聚硼烷化学种与离子型和非离子型部分的衍生物。适用的含卤素硼化合物可以从聚硼烷获得（见Chemical  Reviews  92，2，177-362，1992）。

    具体地说，本发明中用作造影剂的硼化合物包括硼的卤代尤其碘代或溴代有机衍生物，其化学式为：



    式中

    n是3至14、较好是9至12中地一个整数，

    m是0至2中的一个整数，

    m+n＝5至14，较好是9至12，

    y是1至14、较好是1至12中的一个整数，

    x是0至4中的一个整数，

    M是一种有机碱或无机碱的一价或多价阳离子，

    x是一些彼此相同或不同的取代基，选自：

    -卤原子（F，Cl，Br，I），

    -C₁-C₁₂、较好是C₁-C₄的烷基基团，

    -羟基，和C₁-C₁₂、较好是C₁-C₆的线型、分枝或环状羟烷基和多羟基烷基，

    -按照化学式（a）和（b）的酰胺基团，按照化学式（c）的胺基团，按照碳硼烷（d）和（e）的化学式的基团，和按照化学式（f）的基团：





    （f）-C-Y，式中Y＝卤素或NR₁R₂，

    式中R₁和R₂选自氢，C₁-C₁₂、较好是C₁-C₄的烷基基团，C₁-C₁₀、较好是C₁-C₆的线型、分枝或环状羟烷基和多羟基烷基，线型或分枝的、尤其C₁-C₆的烷氧基基团，和C₁-C₁₀的线型或分枝多羟基烷氧基基团，

    -羧基，

    -SH基团

    -C₁-C₆的烷氧基基团，

    X取代基中至少一个代表溴或碘原子，以及化学式（Ⅰ）的衍生物与一个或多个有机或无机的、生理上可接受的阳离子构成的盐。

    按照本发明、其中至少一个X基团对应于化学式（d）和（e）的化合物，一般用“碳硼烷”这一术语称谓，它包括邻位、间位和对位异构体。

    或者，所采用的卤代硼化合物可以含有一种聚偶磷氮（polyphosphazene）或其它无机聚合物作为主链结构，含卤素的部分以侧基形式键合或以其它方式缔合到主链结构上。较好的是，这样的聚合含卤素硼化合物含有能赋与该聚合物水溶性的官能团，最好的是，这种聚合物含有能赋与其水溶性以及水解特征的官能度，因而这种聚合物可在体内降解（例如）成生理上可接受的、容易被肉体系统生物同化和/或从肉体系统中排泄出去的水解反应产物。

    另一方面，本发明涉及各种其它具体的新型硼化合物，如下文详细公开的，可应用于本发明的造影介质中，例如在一种造影介质配方中作为活性（赋与射线不透性）组分。

    进一步的方面，这种新型诊断用成像组合物包括各种“矢量化”形式的造影剂，其中该造影剂与一种可生物兼容的“载体”实体有关，例如它可含有一种密封剂如脂质体，或一种固定或结合了该造影剂的大分子或聚合物。以下专门详细地描述适用的矢量化药征。

    本发明的其它方面包括如以下更充分描述的、各种具体成像化合物的制造方法。

    本发明基于令人惊奇的意外发现，即有用的造影介质药剂可以基于硼化合物，包括此前已知的硼化合物，如含碘硼氢化物化合物和衍生物，以及以下更充分描述的新型硼化合物。

    那些可以在本发明的广泛实施中有益地用作造影介质活性组分的硼化合物中，有用于普通X射线成像用途的碳基药剂（这些普通药剂典型地是卤代如碘代的苯衍生物）的硼同系物，以及碘代碳硼烷。

    按照本发明，较好的一类造影剂包括硼的卤代尤其碘代或溴代有机衍生物，其化学式为：



    式中

    n是3至14、较好是9至12中的一个整数，

    m是0至2中的一个整数，

    m+n＝5至14，较好是9至12，

    y是1至14、较好是1至12中的一个整数，

    x是0至4中的一个整数，

    M是一种有机碱或无机碱的一价或多价阳离子，

    X是一些彼此相同或不同的取代基，选自：

    -卤原子（F，Cl，Br，I），

    -C₁-C₁₂、较好是C₁-C₄的烷基基团，

    -羟基，和C₁-C₁₀、较好是C₁-C₆的线型、分枝或环状羟烷基和多羟基烷基，

    -按照化学式（a）和（b）的酰胺基团，按照化学式（c）的胺基团，按照碳硼烷（d）和（e）的化学式的基团，和按照化学式（f）的基团：



    （f）-C-Y，式中Y＝卤素或NR₁R₂，

    式中R₁和R₂选自氢，C₁-C₁₂、较好是C₁-C₄的烷基基团，C₁-C₁₀、较好是C₁-C₆的线型、分枝或环状羟烷基和多羟基烷基，线型或分枝的、尤其C₁-C₆的烷氧基基团，和C₁-C₁₀的线型或分枝多羟基烷氧基基团，

    -羧基，

    -SH基团

    -C₁-C₆的烷氧基基团，

    X取代基中至少一个代表溴或碘原子，以及化学式（Ⅰ）的衍生物与一个或多个有机或无机的、生理上可接受的阳离子构成的盐。

    另一类可在本发明实施中潜在用作造影剂的硼化合物包括硼氢化物的卤代（碘代）盐，尤其是如下化学式的碘代硼盐：



    式中：

    M是一个一价或二价阳离子，较好是碱金属或碱土金属;

    X当M为二价时是1，当M为一价时是2;

    n是3至14，较好是10至12;和

    y是1至14，较好是2至12，

    及其衍生物，包括其离子种和非离子种，尤其阴离子种。

    另一类可能的造影剂包括聚偶磷氮硼化合物，其中包括有如下化学式的聚偶磷氮：



    式中：

    A₁和A₂是独立选自氢、卤素和有机基团的端基，较好具有可与该聚偶磷氮兼容且不损害其对放射成像用途的效果的适当有机成分，A₁和A₂可以相同或不同，而且可以（例如）含有烷基或其它烃基;

    R₁和R₂可以相同或不同，且独立地选自氢、卤素和有机基团（如烷基，卤烷基，芳基，芳烷基，链烯基，烷胺基，芳胺基等）;和

    n是2-20，000;

    先决条件是，R₁和R₂基团中至少一个含有至少一个卤原子和至少一个硼原子，如，卤原子和硼原子可以作为该聚合物的一个磷原子上或该聚合物的不止一个磷原子（重复单元）上的R₁和/或R₂取代基存在，并具有适用的不透射线特征。

    化学式为



    的环偶磷氮也可有益地用作实施本发明的造影剂，

    式中：

    R₁和R₂同上，且化合物服从与上述相同的先决条件和射线不透性标准，和

    n是3至8。

    较好的是，在上述的环偶磷氮和聚偶磷氮硼化合物中，R₁和R₂基团中至少一个含有能赋与聚偶磷氮或环偶磷氮以水溶性的官能度（如-NH（CH₃）基团），情况可能正是如此。

    在上述中要理解的是，这些偶磷氮化合物的相继-P＝N-重复单元/部分中的R₁和R₂基团可以彼此相同，也可以彼此不同。例如，这种偶磷氮化合物的第一重复单元或部分中的R₁基团可以与这种偶磷氮化合物的下一个及其它重复单元/部分中的R₁基团相同或不同。此外，与该化合物中每个磷原子连接的R₁和R₂基团可以独立地彼此不同，或者替代地，其中每一个都独立地相对于另一个做出选择的各个R₁和R₂基团在各自的磷原子上均可相同。

    按照本发明，含有硼的卤代，较好是碘代或溴代衍生物，如此种类型的一种有机衍生物的造影剂，在其用于X射线成像方面具有下列特征：

    -在水中的稳定性高得足以使之能耐受灭菌条件，

    -高摩尔卤素浓度，尤其碘或溴浓度，等于至少10%，较好等于至少30%，更好的是等于40%，但低于95%，

    -低渗摩尔浓度，在有用浓度即每升高于100克卤素尤其碘或溴时，低于2000毫渗摩尔/千克H₂O，较好低于800毫渗摩尔/千克H₂O，和

    -低毒性，对应于小鼠经静脉给药的LD₅₀为每千克小鼠体重高于或等于2克卤素尤其碘或溴。

    在以上讨论的化学式（Ⅰ）的衍生物中，较好是具有如下化学式的那些衍生物：









    式中y、x、M和X与对化学式（Ⅰ）所指出的相同，式中y′是0至2中的一个整数。

    也可以采用B₁₂和B₁₀盐的二聚体衍生物（见Wiersema，R.J.等人，Inorg.Chem.，Oct.1969，pp.2074-2079;和Chamberland，B.L.等人，Inorg.Chem.，3（10），Oct.1964，pp.1450-1456）。

    按照本发明尤其有益的造影剂包括以下所列出的那些：

    B₉I₉[-C-R₁]^-₂



    B₁₀I^{2-₁₀

    B₁₀I₈Br^{2-₂

    B₁₀I₈H^{2-₂

    B₁₀I₈（NHCOCH₃）^{2-₂

    B₁₀I₈（CONH₂）^{2-₂

    B₁₀I₈（OCH₃）^{2-₂

    B₁₀I₈（CONHCH₂CHOHCH₂OH）^{2-₂

    B₁₀I₈[-NH-R₁]₂



    B₁₀I₁₀[-C-R₁]₂



    B₁₂I^{2-₁₂

    B₁₂I₁₀Br^{2-₂

    B₁₂I₁₀H^{2-₂

    B₁₂I₁₀（CONH₂）^{2-₂

    B₁₂I₁₀（OCH₃）^{2-₂

    B₁₂I₁₀（NHCOCH₃）^{2-₂



    B₂₄H₂₁I^{3-₂

    B₂₄Br₇H^{3-₁₆

    B₂₄Br₁₀H^{3-₁₃

    B₂₄Br₁₄H^{4-₈

    B₂₄Br₁₈H^{4-₄

    B₂₀H₁₃Br^{2-₅

    B₂₀H₄Br₁₃OH^4-

    其中R₁和R₂的定义同上。

    按照本发明的造影剂生理上可接受的盐包括对应于化学式B₁₂I^{2-₁₂和B₁₀I^{2-₁₀的多碘代阴离子的胆影葡胺（Mgl）盐、赖氨酸（Lys）盐、精氨酸（Arg）盐、钠盐、钾盐、铵盐、钙盐和N-甲基葡糖胺盐，即：



    本发明也包括化学式（Ⅰ）的衍生物的异构体，尤其是位置异构体，光学活性形式或外消旋形式的立体异构体。

    上述某些化合物，尤其上述确定的两种多碘代阴离子，已知为化学产品并公开于出版物“Inorg.Chem.”3，pp.159，167（1964）;所有这些化合物都可以用这一出版物中或下文所列出的出版物中公开的工艺制备。

    更具体地说，化学式（Ⅰ）的酰胺：

    B₁₀I₈-（CONH₂）^{2-₂，2Mgl

    B₁₂I₁₀-（CONH₂）^{2-₂，2Mgl



    B₁₀I₈-[CONH-CH₂CHOHCH₂OH]^{2-₂，2Mgl

    B₁₂I₁₀-[CONH-CH₂CHOHCH₂OH]^{2-₂，2Mgl

    可以用JACS，Vol.86，pp.115-116（1964）和JACS，Vol.89，pp.4842-4850（1967）中所公开的工艺制备。

    化学式（Ⅰ）的烷氧基衍生物：



    可以用JACS，Vol.86，pp.3973-3983（1964）中公开的工艺制备。

    具有如下化学式的酰胺衍生物：



    可以用JACS，Vol.88，pp.935-939（1966）中公开的工艺制备。

    这些卤代技术，尤其用于制备按照本发明的造影剂的碘代，是在碘和/或ICl存在下，用“Inorg.Chem.”，Vol.3，pp.159-167（1964）中公开的工艺制备的。

    按照本发明较好的造影剂表现出与其化学结构相联系的且由于其结果而使之特别适合于X射线成像用途的具体特征，尤其是高稳定性和不透射线的卤原子的浓度，当与X射线成像领域中普通用作造影剂的多碘代化合物的卤原子浓度比较时，这个浓度特别高。

    以上所述的各种化合物可以任何适用的非盐形式以及以生理上可接受的盐形式给药，用于X射线成像用途。

    本发明的造影介质药剂可用于任何适用的配方中。一种有用的造影介质配方典型地包括活性组分（即不透射线的硼化合物）及其一种或多种生理上可接受的载体，和任选地任何其它治疗组分或所希望的组分。载体必须在与该配方的其余组分相容且对其受体无不适当危害这个意义上是生理上可接受的。这种活性药剂组分是以能有效实现所希望的射线不透性和放射成像效果的数量，并以适合于此目的的数量提供的。

    因此，按照本发明的一种X射线成像组合物可以包括至少一种上述造影剂，呈不溶液或悬浮液形式，较好存在于双蒸馏水中;另外，这种组合物也可以呈粉末形式。

    例如，本发明的放射成像造影介质配方可以包括一种供经血管给药的无菌水溶液，作为用于排泄尿路造影术、心血管造影术或主动脉造影术或者用于其它造影介质用途的诊断型射线不透介质。

    这种造影介质配方可有益地包括一般在含有造影剂的医药组合物中使用的助剂，例如，能使该无菌水溶液与该造影介质配方所给药的肉体系统接受部位等渗的盐和缓冲剂。有用的助剂组分可以包括磷酸钙二钠、磷酸氢二钠、氯化钠、三（羟甲基）氨基甲烷盐酸盐、（三羟甲基）氨基甲烷的胺，肝素，柠檬酸钠和乙二胺四乙酸钙钠。理想的是，以溶液总体积为准，该配方的至少15%（体积）是从本发明的硼化合物衍生的化学键合碘，按这样的体积计算，较好是至少40%，最好是至少50%碘。

    在化学式（Ⅰ）的造影剂不溶液的情况下，浓度较好是每升约0.05M至约1M，更好是约0.2M至约0.5M。

    因此，除了硼化合物外，本发明的造影介质药剂配方可以包括盐、缓冲剂、稀释剂、粘合剂、消毒剂、表面活性剂、增稠剂、防腐剂（包括抗氧剂）等。

    含有硼化合物的造影介质配方对所要造影的肉体部位给药，可用任何一种适用的方式并以任何有药效的手段和方法进行。例如，造影剂配方经血管给药可以用一根一端连到血管部位并与其处于流体引导关系的导管进行。导管另一端可以连到一个适用的血管造影术注射器，例如一个Coeur  150毫升血管造影术注射器，可购自Coeur  Laboratories公司（美国北卡罗来纳州罗利市），如同用于购自Medrad公司（美国宾夕法尼亚州匹兹堡）的Medrad  Mark  V血管造影术注射器中一样。

    在这种配方对肉体部位给药时，造影介质配方的剂量可以达到与所要进行的成像功能一致的任何适用水平。例如，一种含有约40%从其中的硼化合物衍生的化学键合碘的配方，可有益地用于尿路造影术、心血管造影术和/或主动脉造影术用途，成年人经静脉的剂量为25-50毫升该配方，注射时间为15-120秒、更好的是30-90秒，从而在注射后立即得到最高血液值，并在约5-15分钟后与细胞外腔隙达到平衡。

    在X射线成像应用中，含有按照本发明的X射线造影剂、尤其对应于化学式（Ⅰ）的那些造影剂的组合物，可用的有用给药剂量为约10-约250毫升含约100-给500克卤素/升、较好含约200-约400克卤素/升的水溶液。

    假如X射线造影剂配方呈水溶液形式，则其给药方式可以是经肠的或不经肠的，尤其是经口的、经直肠的、经静脉的、经关节的、经动脉的、经蛛网膜下的以及经支气管的、经淋巴的和经子宫的。

    在该X射线造影剂配方是一种水悬浮液或一种含于生理上可接受盖仑配方中的粉末的情况下，组合物可以经肠、经口、经直肠或经支气管给药。

    在按照本发明的X射线造影剂配方呈胶体悬浮液形式的情况下，它适当含有呈不溶颗粒形式的硼的碘代衍生物，粒度低于1微米，较好低于400毫微米，悬浮于生理上相容的溶剂、较好是水介质如水中，进行血管段、肝和淋巴节的X射线成像。例如，B₁₀I^{2-₁₀的一种不溶盐可以呈300毫微米平均直径的该盐颗粒的水悬浮液形式，以能在体内提供必要的生物有效性的盐浓度使用。

    按照本发明、含有上述造影剂的组合物提供特别有益的渗摩尔浓度;例如，只要使用先有技术的三碘代化合物，用一种浓度约0.9M的溶液可得到一般用于X射线成像的35克碘/100毫升的剂量，而使用基于一种按照化学式（Ⅰ）的造影剂、摩尔浓度小3-4倍的溶液，就证明是足够的。

    以下列出的是少数几个按照本发明呈水溶液形式的X射线造影剂配方实例：

    a）B₁₀I^{2-₁₀34.5克（0.25M）

    N-甲基葡糖胺  9.75克（0.5M）

    可注射制剂用水  足量制剂100毫升

    b）B₁₀I^{2-₁₀34.5克（0.25M）

    NaOH  1克（0.25M）

    N-甲基葡糖胺  4.88克（0.25M）

    可注射制剂用水  足量制剂100毫升

    c）B₁₀I₁₀（OCH₃）^{2-₂36.5克（0.25M）

    N-甲基葡糖胺  9.75克（0.50M）

    可注射制剂用水  足量制剂100毫升

    d）B₁₂I^{2-₁₂33.08克（0.2M）

    N-甲基葡糖胺  7.8克（0.4M）

    可注射制剂用水  足量制剂100毫升

    上述溶液的pH可适当调节到约6.5和约7.5之间的值。

    在某些特定用途中，在一给定病理学、尤其在一特定器官水平上的诊断方面，使用称为造影剂“矢量化”的方法可能是有益的，例如，它可通过把造影剂封闭在脂质体中，或通过把它固定或键合在大分子、聚合物、中心体（如微珠）或者其它“锚地”或“载体”部分上而获得。

    适合用于这样一种作用方面的大分子可能源于生物或者合成，尤其选自蛋白、多烷基胺、脂质蛋白、糖蛋白、聚糖和多肽;例如，作为所谈类型的大分子，可使用淀粉、羟乙基淀粉、阿拉伯半乳聚糖、葡聚糖、多熔素、白蛋白、多克隆和单克隆抗体、及称为“dendrimers”的星形聚合物（较好是，这种类型的聚合物的重均分子量范围为约1000-约100，000道尔顿）。

    在那些要被固定到生物或合成大分子上的特别适用的基团中，可以指出对应于下列化学式的基团：









    式中至少一个X是可活化基团，它（ⅰ）选自由NH₂、CO₂H、SH、OH、烯丙基（-CH＝CH-CH₃）和它们的衍生物组成的这一组，和（ⅱ）能在一个大分子上固定。这种固定是通过应用那些经典地用来进行非碘代硼衍生物在蛋白或聚糖上偶合的方法进行的。

    在这一方面，可参阅下列出版物：

    -“Jorunal  of  Immunological  Methods”，Vol.126，1990，pp.95-102，

    -“Appl.Radiat.Isot.”，Vol.38，1987，pp.503-506，

    -“Proc.Int.Symp.Neutron  Capture  Ther.1ST”，1983，pp.237-244。

    只要涉及聚糖、尤其葡聚糖和羟乙基淀粉，就可以使用一般活化方法;在这一方面，可参阅出版物“Advanced  Drug  Delivery”，Review  3，1989，pp.103-154。例如，用NaIO活化的葡聚糖可在氰基硼氢化钠存在下与至少有一个X基团等于NH的碘代硼衍生物反应。

    残留的醛用硼氢化钠还原，由此得到的聚合物利用渗析法纯化。

    其诊断可被这样一种矢量化方法所促进的病理学尤其是肿瘤病理学、肝病理学和血液体积分布异常。

    要认识到的是，前述组合物、剂量和给药参数仅作适当的示意性说明，这些组合物、剂量和给药技术在本发明的广泛实施中，可在有关技术的技巧范围内有很大差异。

    以下描述硼氢化物化合物和盐类的合成，其中包括含有可潜在地用于本发明的广泛实施的碘药剂化合物的卤代衍生物。

    从1960年代初期就已经知道，B₁₂H^{2-₁₂的盐是热稳定的，能耐受酸、碱和弱氧化剂的降解，达到硼氢化物化学中特有的程度。然而，B₁₂H^{2-₁₂阴离子能与各种试剂反应产生取代衍生物，包括卤素衍生物，它们比得上或超过B₁₂H^{2-₁₂的热稳定性和化学稳定性，而且可潜在有益地用于本发明的实施。

    二十面体的B₁₂框架为整个新一代造影介质药剂提供了基础。母体部分B₁₂H^{2-₁₂的性质将在以下作简要叙述，然后描述以其为基础的各种卤代（碘代）化学种。

    B₁₂H^{2-₁₂的盐类

    a）热稳定性

    例如，Cs₂B₁₂H₁₂可在抽控密封石英管中加热到810℃且原样加以回收。它在空气中也有很高的热稳定性。

    b）水解稳定性

    B₁₂H^{2-₁₂盐即使在95℃也不与浓氢氧化钠水溶液反应。B₁₂H^{2-₁₂在95℃对3N HCl是稳定的。

    c）溶解性

    B₁₂H^{2-₁₂极易溶于水的盐是与铵、锂、钠和碱土金属等阳离子生成的。

    d）毒性

    Na₂B₁₂H₁₂经口对大鼠给药的近似致死剂量大于7.5克/千克体重。这近似等于氯化钠的经口毒性。已将巨大剂量的一种密切相关的衍生物Na₂B₁₀H₁₀对人体给药而无严重影响，并从尿样中回收了阴离子。这样的生物惰性归因于其化学稳定性。

    e）结构

    B₁₂H^{2-₁₂阴离子中的12个硼原子具有二十面体对称，每个硼原子都有一个外多面体氢键。

    B₁₂H^{2-₁₂离子的体积大致等于一个旋转的苯基所扫过的体积。

    f）费用

    B₁₂H^{2-₁₂盐可以非常大量地制造，成本合理。

    B₁₂H^{2-₁₂的卤代衍生物

    已制备出B₁₂H^{2-₁₂的部分或全部氯代、溴代和碘代的衍生物（参阅Knoth，W.H.等人，Inorg.Chem.，3，159（1964））。

    B₁₂I^{2-₁₂的盐类

    a）热稳定性

    含有约93%碘的B₁₂I^{2-₁₂二价阴离子在85℃的20%NaOH水溶液中或150℃的H₂SO₄中不发生降解。因此，对它的盐类很容易进行灭菌。这种显著的稳定性表明，这种阴离子很可能有非常小的毒性，也意味着基本上不离解而给出游离I^-。

    b）水解稳定性

    显示出良好的水解稳定性特征。

    c）溶解性

    Na₂B₁₂I₁₂在水中有格外高的溶解度。

    d）制备

    B₁₂H^{2-₁₂碘代盐的制备（Knoth，W.H.等人，文献同上），可以通过按照如下方程进行I₂的反应，把头两个碘原子放到这个二十面体笼子上：

    这个反应在室温下用10分钟完成。可以使用1，1，2，2-四氯乙烷或CCl₄等溶剂。即使在这个阶段，B₁₂H₁₀I^{2-₂中碘的百分率也很高（57.7%）。

    其余碘原子可通过Na₂B₁₂H₁₀I₂与ICl反应加上去：



    以下表Ⅰ列出一些B₁₂H^{2-₁₂盐和碘代衍生物的分子量数据和后者中的%碘含量。

    表Ⅰ

    B₁₂H^{2-₁₂盐和碘代B₁₂盐的分子量和%碘含量

    氢化物盐  分子量  碘代盐  分子量  %碘含量

    Li₂B₁₂H₁₂155.6 Li₂B₁₂I₁₂1654 92.1

    Na₂B₁₂H₁₂187.7 Na₂B₁₂I₁₂1700 89.6

    MgB₁₂I₁₂1678 90.8

    Cs₂B₁₂H₁₂407.5 Cs₂B₁₂I₁₂1919 79.4

    Na₂B₁₂F₄I₈1268 80.1

    Na₂B₁₂H₄I₈1196 84.5

    Na₂B₁₂H₁₀I₂440 57.7

    e）粘度

    技术上已知的X射线造影剂配方以高粘度为特征，典型地在37℃和32碘/100厘米³溶液时为5-20mpasc.s（毫帕斯卡·秒）。

    f）渗摩尔浓度考虑

    基于多碘代苯衍生物的X射线造影剂习惯上配制得能注射100厘米³含32克碘（整个产品为60克）的无菌溶液。这代表水溶解度为约1M。

    对于Na₂B₁₂I₁₂（89.6%I），要获得32克I/100厘米³溶液只需35.7克Na₂B₁₂I₁₂。所生成的溶液为0.21M Na₂B₁₂I₁₂。

    由于渗摩尔浓度正比于溶解颗粒数，所以0.21M Na₂B₁₂I₁₂溶液将（理想地）表现为一种0.63M非离子型造影剂溶液。因此，尽管Na₂B₁₂I₁₂是一种离子型化合物，但因其格外高的碘百分率，含所需量碘（32克I/100厘米³）的溶液的渗摩尔浓度仍会（理想地）小于近似1M非离子型有机碘代溶液。例如，一种0.24M（B₁₂I^{2-₁₂2Na⁺）溶液具有680毫渗摩尔·千克的渗摩尔浓度特征。

    渗摩尔浓度低于这种钠盐的B₁₂I^{2-₁₂溶液可（例如）利用MgB₁₂I₁₂配制。可采用让Na₂B₁₂I₁₂通过一根酸式离子交换柱来产生共轭酸（H₃O⁺）₂B₁₂I₁₂·XH₂O，然后与MgO或MgCO₃反应给出MgB₁₂I₁₂：

    MgCO₃+（H₃O⁺）₂B₁₂I₁₂→MgB₁₂I₁₂+2H₂O+CO₂

    0.21M MgB₁₂I₁₂（90.8%I）溶液含有32克I/100厘米³，并（在渗摩尔浓度方式上）表现为一种0.42M非离子型化合物溶液。

    比较而言，32克I/100厘米，0.42M Iotrol（分子量1，626，46.8%I）溶液的渗摩尔浓度为300;因此，0.21M MgB₁₂I₁₂溶液（0.42M微粒）具有与Iotrol大致相同的理想渗摩尔浓度。

    g）合成

    Li₂B₁₂H₁₂和Na₂B₁₂H₁₂可以从LiBH₄或NaBH₄以几乎定量的产率制备。从1千克Na₂B₁₂H₁₂制备Na₂B₁₂I₁₂的理论产率是1×1700/187.7＝9.06千克。

    Na₂B₁₂I₁₂的实验室制备只涉及（向Na₂B₁₂H₁₂溶液中）添加I，随后添加ICl，或基本上为一步反应。

    h）粘度考虑

    利用约0.2M B₁₂I^{2-₁₂溶液，容易得到32克I/100厘米³溶液;粘度意外地低。

    i）水中稳定性

    B₁₂I^{2-₁₂的盐类便于进行灭菌。B₁₂I^{2-₁₂在150℃的HSO中或在85℃的20%NaOH水溶液中不发生降解。

    衍生物生成

    关于B₁₂H^{2-₁₂（和B₁₀H^{2-₁₀）的衍生作用有广泛的文献报道，其简要介绍见“The Chemistry of Boron and Its Compounds”，Earl L.Muetterties，Ed.，Chapter 6，BoronHydrides，by M.F.Hawthorne，John Wiley & Sons，Inc.，New York（1967），其公开内容列为本文参考文献。

    衍生物合成的一种通用方法是在B₁₂H^{2-₁₂上的直接取代，然后对由此生成的化学种进行改性（包括卤代）。B₁₂H^{2-₁₂的衍生物化学的一个引人注目的特征是，这种取代会引起净电荷的变化，使得有可能制备具有不同电荷的（碘代）多面体硼化合物。因此，诸如净-1电荷的阴离子、中性化学种、非离子型化学种甚至阳离子，均可制备。

    取代的B₁₂H^{2-₁₂化学种及其同系物（碘代衍生物）的实例名单列于以下表Ⅱ中。

    表Ⅱ

    取代的B₁₂H^{2-₁₂化学种及有关的碘代（或溴代）衍生物

    取代的B₁₂H₁₂^2-碘代(或溴代)衍生物

    B₁₂H₁₁OH^2-B₁₂I₁₁OH^2-

    B₁₂H₁₀(OH)₂^2-B₁₂I₁₀(OH)₂^2-

    B₁₂H₁₀(COOH)₂^2-B₁₂I₁₀(COOH)₂^2-

    B₁₂H₁₀(CO)₂B₁₂I₁₀(CO)₂

    B₁₀H₈(CO)₂B₁₀I₈(CO)₂

    B₁₂H₁₀(N₂)₂B₁₂I₁₀(N₂)₂

    B₁₂H₁₀[N(CH₃)₂CH₂Cl]^2-B₁₂I₁₀[N(CH₃)₂CH₂Cl]^2-

    B₁₂H₁₀(NH₃)₂B₁₂I₁₀(NH₃)₂

    以上表Ⅱ中列举的实例说明了类别广泛的潜在卤代多面体硼化学种。多数都有优异的水解稳定性和氧化稳定性，及高卤素含量。

    一个例示的造影介质药剂配方可（诸如）含有B₁₂I₁₀（NH₃）₂。这种非离子型衍生物含有接近于89%I，而且是水溶性的。其制备路线很多。上表中其它较好的药剂化学种包括B₁₂I₁₀（CH₂NH₃）₂和B₁₂I₁₀（CH₂OH）^{2-₂。

    这些卤代多面体硼化合物的分子二聚体可合成得能产生比正常毛细管穿通还大的不透射线颗粒。在使用含有这类硼化合物的造影介质配方时，这限制了硼化合物向血管内空间的分布。

    环偶磷氮基和聚偶磷氮基造影剂

    环偶磷氮基和聚偶磷氮构成一类可用作“主链”或“框架”化学结构的化合物，在这些结构上可连接目前使用的造影介质药剂的活性部分以及以上讨论的硼化学种的活性部分。

    环偶磷氮如（Cl₂PN）₃是以P原子和N原子交替排列为基础的：



    更具体地说，通常用于广泛实施本发明的环偶磷氮有如下化学式：



    式中：

    R₁和R₂可以相同也可以不同，且独立地选自氢、卤素和有机基团（如烷基、卤烷基、芳基、芳烷基、链烯基、烷胺基、芳胺基等）;且

    n是3至8;

    先决条件是，R₁和R₂基团中至少一个含有至少一个碘原子和至少一个硼原子，且该化合物具有不透射线的特征。

    聚偶磷氮含有一条P-N主链，且具有如下化学式：



    式中：

    A₁和A₂是端基，可具有任何适用的有机成分，可与该聚偶磷氮相容且不减弱其用于放射成像用途的药效;A₁和A₂可以相同也可以不同，且可（例如）含有烷基或其它烃基基团;

    R₁和R₂可以相同也可以不同，且独立地选自氢、卤素和有机基团（如烷基、卤烷基、芳基、芳烷基、链烯基、烷胺基、芳胺基等）;且

    n是2至20，000;

    先决条件是，R₁和R₂基团中至少一个含有至少一个碘原子和至少一个硼原子，且它具有不透射线的特征。

    化合物（Cl₂PN）是一种从五氯化磷和氯化铵制备的白色结晶物质。P-Cl键是高度活泼的，容易与亲核试剂如醇盐、酚盐、胺等反应给出完全取代的衍生物。

    （Cl₂PN）₃化合物可有益地用来构造“非离子型”造影介质药剂。例如，三碘代苯化学种可用来使（Cl₂PN）₃环部分地衍生，然后再用适当基团衍生，以赋与其水溶性：



    式中X＝H，水溶性是由该化合物的磷原子上的MeNH基团赋与的。

    代替上述卤代苯，卤代硼化合物可有益地用来合成按照本发明的硼基造影介质药剂。例如，可以构造如下所示的具有高水溶性和高碘含量的这一类化学种：



    式中X是一个适当的连接或桥部分，如一个氨基或醇盐连接基部分。

    聚偶磷氮的合成可按如下所示进行：



    这些反应中起始原料的活泼氯原子可以用亲核试剂如胺、醇盐、酚盐等取代。

    对按照本发明的造影介质药剂的选择特别有意义的是用三碘代苯酚盐或碘代B₁₂化学种部分取代Cl-的合成方法。然后，其余的氯可用能赋与水溶性的取代基如MeNH-、甘油等取代。

    上述的水溶性聚偶磷氮聚合物理想地含有能产生可降解聚合物的可水解基团。例如，可通过P-N键连接一种氨基酸如甘氨酸。P-N键合的氨基酸水解给出一个P-OH键。氢化偶磷氮对水解是不稳定的，分解成无害的磷酸盐和氨，从而使所要合成的高度碘代的聚合物造影介质药剂具有最终侵蚀并从体内排出的能力。

    本发明的特征和优点被以下实例进一步说明。

    实例X

    向一种用磷酸氢二钠缓冲剂缓冲的无菌水溶液中添加35.7克Na₂B₁₂I₁₂，提供100毫升溶液。0.24M的（B₁₂I^{2-₁₂，2Na⁺）水溶液的特征是，在这个碘浓度于37℃为1.5毫帕斯卡·秒（mpasc·s）的意外低浓度，680毫渗摩尔·千克水的低渗摩尔浓度，和灭菌后不释放碘的高稳定性。在约60秒的时间内将50毫升溶液经静脉给药，使用一支Coeur 150毫升血管造影术注射器（Coeur Laboratories公司，美国北卡罗莱纳州罗利），用路厄锁定偶合连接到一根导管，导管的另一端用静脉分流术连接到血管给药部位。给药是用一台Mark V血管造影术强力注射机（Medrad公司，美国宾夕法尼亚州匹兹堡）进行的，注射器适当定位于这种自动注射机装置的注射机外套上。注射后立即达到最大血液值。在此后的5-10分钟内血液浓度迅速下降。经过大约10分钟与细胞外腔隙达成平衡。该血管部位利用X射线束照射这样的部位进行造影，X射线发生器包括一个X射线管和一个起限束装置作用的准直仪。X射线束的光子能量为20keV（千电子伏特）以上。

    产生该血管部位的放射照像影像，并用来确定该血管腔是否已发发生栓塞，以及血管成形术是否是一种适当的治疗干预。

    这种造影介质配方通过肾小球过滤迅速原样不变地排出。

    实例Y

    用含有B₁₂I₁₀（NH₃）₂的造影介质配方重复实例X的步骤，并验证这类药剂化合物的药效。

    实例Z

    用各种环偶磷氮和聚偶磷氮重复实例X的步骤，其中从直接或间接（通过氨基或醇盐二价连接基团）键合到该药剂的磷原子上的硼碘化物悬垂官能度推算，含至少40%碘，并验证这一类药剂化合物的药效。

    实施本发明的最佳方式

    本发明较好用一种具有下列特征的硼的卤代衍生物实施：（ⅰ）在水中的稳定性高得足以使之能耐受灭菌条件，（ⅱ）摩尔卤素浓度为至少40%但低于95%，（ⅲ）在高于100克卤素的浓度时渗摩尔浓度低于800毫渗摩尔/千克H₂O，和（ⅳ）低LD₅₀小鼠毒性，至少等于2克卤素/千克小鼠体重。

    一类高度优先的造影剂是以上提到的化学式（Ⅰ）的那一类硼衍生物，包括化学式（Ⅰ）的这样一些衍生物的盐，例如，如以上所述的胆影葡胺、赖氨酸、精氨酸、钠、钙、N-甲基葡糖胺等盐类。

    这些造影剂配方适当地含有水溶液，其中当造影剂具有化学式（Ⅰ）时，造影剂的浓度是约0.2M～约0.5M/升，其中造影剂配方的溶剂介质较好是双蒸馏水，且其中该配方含有习用类型医药组合物助剂，例如氯化钠、三（羟甲基）氨基甲烷氢氯化物、三（羟甲基）氨基甲烷的胺、肝素、柠檬酸钠和乙二胺四乙酸钙钠。

    在用于X射线成像时，这样的水溶液较好以约10至约250毫升含有约200至约400克卤素/升的水溶液这一范围的剂量给药。给药可以是经肠或非经肠的，较好是经口、经直肠、经静脉、经关节、经动脉、蛛网膜下、支气管、淋巴或经子宫的。

    在另一种较好的给药形式中，本发明的X射线造影剂可以呈亚微米级粉末形式，所含颗粒的平均粒径较好小于400毫微米，悬浮于一种生理上兼容的溶剂中成为胶体悬浮液。

    目前较好的、按照本发明的X射线造影剂配方包括以上确定的、pH约6.5-约7.5的N-甲基葡糖胺配方（a）-（d）。

    在矢量化形式中，X射线造影剂较好是封闭在脂质体内或与生物分子如蛋白、脂蛋白、糖蛋白、聚糖、多肽、葡聚糖、多聚赖氨酸、白蛋白、单克隆和多克隆抗体、及树枝状聚合物等缔合。

    工业适用性

    本发明的X射线成像造影剂有益地用于以生理疾病的诊断和治疗为目的、肉体部位放射成像和造影用的生物相容成像组合物中。些成像组合物是适当地不透射线的，因此，当对一个身体部分或其它肉体部位给药时，使得能对所属身体区域进行辐射（X射线）和荧光屏检查分析。在本发明的广阔范围内的放射成像应用包括排泄尿路造影术、心血管造影术和主动脉造影术。具体实例包括冠状血管成形术确定，其中将造影剂配方引进冠状腔内，和妇科学成像，其中造影剂配方经子宫颈引进，用于骨盆区放射造影。

    因此，本发明的X射线造影剂、组合物和方法，可广泛用于动物如哺乳动物受试者、尤其人体的造影、诊断和治疗。}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}