非水液体肠胃外醋氯芬酸配方.pdf

公开一种非水液体肠胃外可释放药物配方、以及更具体来说是包括选择性NSAID醋氯芬酸的非水液体肠胃外醋氯芬酸配方。还公开了准备醋氯芬酸配方的过程、剂量的治疗剂型和存储、以及治疗具有其中需要采用NSAID的治疗的疾病或障碍的对象的方法。通过转换醋氯芬酸所形成的双氯芬酸由非水增溶剂增溶，它们相对于这种转换实质上是不活动的。该成分具有用于抑制醋氯芬酸的沉淀的醋氯芬酸盐稳定剂。本发明所公开的成分在以室温以及以冷藏温度存储时是稳定的。本发明所公开的成分无论是现成使用还是需要在给药之前稀释，均可通过本文公开的不昂贵过程来制备。

权利要求书
1.  非水液体肠胃外醋氯芬酸配方，能够进行药物应用，包括采取以溶剂液体中的增溶和/或溶解形式的非水溶醋氯芬酸盐形式的醋氯芬酸成分，其中，所述溶剂液体包括：
a)非水增溶剂成分，有效地使醋氯芬酸以及双氯芬酸稳定，它通过把醋氯芬酸转换到其中来形成，所述非水增溶剂成分实质上相对于所述转换是不活动的；以及
b)醋氯芬酸盐稳定剂成分，有效地抑制醋氯芬酸游离酸的沉淀。

2.  如权利要求1所述的醋氯芬酸配方，其特征在于，所述配方存储在密封容器中、以30℃保存180天的周期时，表示为醋氯芬酸游离酸的醋氯芬酸构成所述配方的总量的至少大约98％。

3.  如权利要求1所述的醋氯芬酸配方，其特征在于，所述非水增溶剂成分和所述醋氯芬酸盐稳定剂成分是相同或者不同的。

4.  如权利要求1所述的醋氯芬酸配方，其特征在于，所述配方还包括一种或多种水杨酸衍生物作为稳定剂成分以及饮食限氧剂的其它可选醋氯芬酸盐稳定剂成分。

5.  如权利要求1所述的醋氯芬酸配方，其特征在于，所述配方还包括其它一种或多种非水增溶剂成分，它们有效地使所述醋氯芬酸以及所述双氯芬酸稳定，它通过把所述醋氯芬酸转换到其中来形成，所述其它非水增溶剂成分实质上相对于所述转换是不活动的。

6.  如权利要求1所述的醋氯芬酸配方，其特征在于，所述醋氯芬酸盐包括具有与所述双氯芬酸相似的消炎止痛属性的苯乙酸衍生物。

7.  如权利要求1所述的醋氯芬酸配方，其特征在于，表示为游离酸的所述醋氯芬酸以范围从所述配方的大约1mg/ml至大约400mg/ml、优选地从大约1mg/ml至大约300mg/ml以及更优选地从大约10mg/ml至大约50mg/ml的数量存在。

8.  如权利要求1至5中的任一项所述的醋氯芬酸配方，其特征在于，所述非水增溶剂成分从由聚乙二醇、聚乙二醇和可选乙醇组成的分组中选取。

9.  如权利要求1至5中的任一项所述的醋氯芬酸配方，其特征在于，所述非水增溶剂成分从由丙二醇和可选乙醇组成的分组中选取。

10.  如权利要求1至5中的任一项所述的醋氯芬酸配方，其特征在于，所述非水增溶剂成分从由丙二醇和聚乙二醇组成的分组中选取。

11.  如权利要求1至5中的任一项所述的醋氯芬酸配方，其特征在于，苄醇用作防腐剂。

12.  如权利要求8和10中的任一项所述的醋氯芬酸配方，其特征在于，根据通过混合所述非水增溶剂成分和所述醋氯芬酸盐稳定剂成分所形成的、如权利要求1所述的溶剂液体的重量，所述丙二醇的浓度高于7％。

13.  如权利要求8和10中的任一项所述的醋氯芬酸配方，其特征在于，根据通过混合所述非水增溶剂成分和所述醋氯芬酸盐稳定剂成分所形成的、如权利要求1所述的溶剂液体的重量，所述丙二醇的浓度属于从大约7％至大约70％的范围。

14.  如权利要求8、9和10中的任一项所述的醋氯芬酸配方，其特征在于，根据通过混合所述非水增溶剂成分和所述醋氯芬酸盐稳定剂成分所形成的、如权利要求1所述的溶剂液体的重量，所述聚乙二醇的浓度属于从大约35％至大约95％的范围，优选地高于30％，以及所述聚乙二醇具有范围从大约200至大约1000、以及优选地范围从大约300至800的平均分子量。

15.  如权利要求11所述的醋氯芬酸配方，其特征在于，根据如权利要求1所述的溶剂液体的重量，所述苄醇的浓度属于从大约0.1％至大约4％的范围。

16.  如权利要求4所述的醋氯芬酸配方，其特征在于，根据如权利要求1所述的醋氯芬酸盐的重量，所述水杨酸衍生物的浓度属于从大约1％至大约500％、优选地从大约50％至大约250％以及更优选地从大约75％至大约150％的范围。

17.  如权利要求8和9中的任一项所述的醋氯芬酸配方，其特征在于，根据通过混合所述非水增溶剂成分和所述醋氯芬酸盐稳定器成分所形成的、如权利要求1所述的溶剂液体的重量，所述可选乙醇的浓度属于从大约1％至大约30％的范围。

18.  如权利要求1、3和4中的任一项所述的醋氯芬酸配方，其特征在于，所述醋氯芬酸盐稳定剂成分包括用于限制所述醋氯芬酸配方对氧的有效暴露的限氧剂，所述限氧剂包括从由丁化羟基茴香醚、没食子酸丙酯和丁基化hydroxytoluence组成的分组中选取的一种或多种抗氧化剂，根据所述溶剂液体的重量，所述抗氧化剂的总量属于从大约0.001％至大约5％的范围。

19.  如权利要求1所述的醋氯芬酸配方，其特征在于，其药物有效剂量包括无需进一步稀释而用于肠胃外给药的适当浓度的所述醋氯芬酸盐。

20.  如权利要求19所述的醋氯芬酸配方，其特征在于，所有有效剂量的所需数量在从由小瓶以及安瓿、注射器、包装、小袋和自我注射器组成的分组中选取的密封容器中提供。

21.  如权利要求20所述的醋氯芬酸配方，其特征在于，所述密封容器的内部空间包括由所述醋氯芬酸配方占据的填充容积以及由惰性气体限制微气氛占据的顶部空间容积，所述微气氛主要包括从由惰性气体和氮组成的分组中选取的一种或多种惰性气体，使得所述填充容积与所述顶部空间容积的比率不小于1∶1。

22.  如权利要求21所述的醋氯芬酸配方，其特征在于，所述顶部空间容积中的所述惰性气体氮具有不超过大约5％的氮容积，以便取代所述顶部空间容积中的氧。

23.  如权利要求19所述的醋氯芬酸配方，其特征在于，所述醋氯芬酸盐以对应于单个单位剂量的数量存在，如权利要求20和21的任一项所述的密封容器优选地为玻璃安瓿。

24.  如权利要求19所述的醋氯芬酸配方，其特征在于，所述醋氯芬酸盐以对应于单个1至20单位剂量的任一个的数量存在。

25.  如权利要求19所述的醋氯芬酸配方，其特征在于，所述醋氯芬酸盐为醋氯芬酸钠，它无疑填充在惰性气体层之下。

26.  用于制备药物应用的非水液体肠胃外醋氯芬酸配方的过程，所述过程包括以下步骤：
(A)以特定顺序组合以及混合：
(a)采取非水溶醋氯芬酸盐的形式的醋氯芬酸成分，
(b)非水增溶剂成分，有效地使醋氯芬酸以及双氯芬酸稳定，它通过把醋氯芬酸转换到其中来形成，所述非水增溶剂成分实质上相对于所述转换是不活动的，
(c)诸如水杨酸衍生物之类的醋氯芬酸盐稳定剂成分以及包括限氧因数的可选醋氯芬酸盐稳定剂成分，
(d)可选乙醇成分，以及
(e)苄醇成分，
(B)在通过混合步骤(A)的(b)、(c)、(d)和(e)的成分所形成的溶剂液体中增溶和/或溶解醋氯芬酸盐，由此，在把所述非水液体肠胃外醋氯芬酸配方存储在密封容器、以30℃保存180天的周期时，根据所述配方中表示为所述醋氯芬酸游离酸的所述醋氯芬酸配方的重量，所述醋氯芬酸构成至少大约98％。

27.  如权利要求26所述的过程，其特征在于，步骤(A)的步骤(c)的所述醋氯芬酸盐稳定剂成分包括从由pH控制剂、抗氧化剂、丙二醇和聚乙二醇组成的分组中选取的一种或多种稳定药剂。

28.  如权利要求26所述的过程，其特征在于，所述非水增溶剂成分和所述醋氯芬酸盐稳定剂成分的至少一种是聚乙二醇。

29.  如权利要求27所述的过程，其特征在于，根据所述配方的重量，所述丙二醇的浓度大于7％。

30.  治疗具有需要采用NSAID进行治疗的疾病或障碍的对象的方法，所述方法包括肠胃外给予如权利要求1所述的治疗有效数量的所述非水液体肠胃外醋氯芬酸配方。

31.  如权利要求30所述的方法，其特征在于，所述障碍是COX-2居间的，以及所述治疗有效数量是大约每日1mg至大约每日300mg、优选地为每日大约10mg至每日大约250mg、更优选地为每日大约30mg至每日大约200mg，更优选地为每日大约50mg至每日大约150mg的每日剂量。

32.  非水液体肠胃外醋氯芬酸配方，能够进行药物应用，实质上如本文所述及所示那样。

33.  用于制备用于药物应用的非水液体肠胃外醋氯芬酸配方的过程，实质上如本文所述及所示那样。

34.  治疗具有需要采用NSAID进行治疗的疾病或障碍的对象的方法，如本文所述及所示那样。

说明书非水液体肠胃外醋氯芬酸配方
技术领域
一般来说，本发明涉及非水液体肠胃外可释药物配方，更具体来说，涉及包含选择性NSAID醋氯芬酸，非水液体肠胃外醋氯芬酸配方，以及更具体来说，涉及药学上可接受的醋氯芬酸盐。本发明还涉及准备醋氯芬酸配方的过程、剂量的治疗剂型和存储、以及治疗具有其中需要采用NSAID的治疗的疾病或障碍的对象的方法。
背景技术
非类固醇消炎药(NSAID)具有大范围，并且可用于非处方以及处方模式。NSAID的主要分组如下：
a.水杨酸基：阿斯匹林(乙酰水杨酸)、三柳胆镁、双氟尼酸和双水杨酯。
b.丙酸基：苯氧苯丙酸、氟比洛芬、异丁苯丙酸、酮基布洛芬、甲氧荼丙酸和奥沙普秦。
c.醋酸基：双氯芬酸、醋氯芬酸、消炎痛、舒林酸和托美汀。
d.烯醇酸基：美洛昔康和吡罗昔康。
e.芬那酸基：甲氯芬那和甲灭酸。
f.萘烯酮基：萘丁美酮。
g.Pyarno羧酸基：Etodalac。
h.吡咯基：Keterolac。
i.COX-2抑制剂基：Celecoxib、valdecoxib和rofecoxib。
一些不同的NSAID可用于一种或多种形式，例如片剂、注射剂和用于注射形式的干粉剂。本发明涉及“准备好使用醋氯芬酸的注射”。
与本发明相比，其它NSAID的缺点如下所述。
1)干粉可注射NSAID需要被冻干，并在使用之前复原。该过程既昂贵且麻烦。
2)注射形式比口服形式更为有利，因为口服NSAID的血清浓度由于药物的肠壁代谢而更小。
3)口服NSAID的血清浓度是不可预测的。
4)口服NSAID的给药频率更高。
5)双氯芬酸比醋氯芬酸具有更多副作用。
6)NSAID的注射、如吲哚美辛比醋氯芬酸具有更小可耐受性。
7)酮洛芬比醋氯芬酸更不稳定。
肠胃外药物配方在可用释药选择集合中成为非常重要的部分，特别是对于具有止痛作用的药物。包括皮下、肌肉和静脉注射的给药的肠胃外路线在特定情况下对于大量药物提供优于口服释放的众多好处。例如，药物的肠胃外给药通常在比口服给药可达到的更短时间内得到药物的治疗有效的血清浓度。对于把药物直接放入血流中的静脉注射，情况更是如此。肠胃外给药还可产生药物的更加可预测的血清浓度，因为消除了由于新陈代谢、粘合到食物及其它原因而引起的胃肠道的损失。由于类似原因，肠胃外给药往往允许剂量减小。肠胃外给药一般是紧急情况下释药的优选方法，并且在治疗不配合、失去知觉或者无法或不愿意接受口服药物治疗的对象时以及需要以更少时间进行快速减轻病症的情况中、特别是在急性和慢性痛苦疾病中也是有效的。
如果将制备肠胃外药物配方，则从患者便利和安全的观点优选的是，这样一种配方是现成使用的配方，即无需在使用之前立即稀释或混合的配方(与可复原配方相反)。从制造的观点来看，通过消除昂贵的冻干和/或其它类似的制造步骤，现成使用和稀释液体肠胃外配方也可能是有利的。
醋氯芬酸是苯乙酸衍生物，它抑制白细胞介素1β感应的前列腺素E2的产生，但在口服形式中具有很差的COX-I抑制剂作用。这个配方将其转换为双氯芬酸，在向对象给药之后，COX-I和COX-II抑制剂本身显示对于COX-1和COX-2的增强抑制活性。
由于双氯芬酸具有极差的胃肠(G1)可耐受性，所以它不是极适合于配方。相反，由于醋氯芬酸更好的G1可耐受性以及比双氯芬酸更小的副作用，醋氯芬酸由本发明人提出用于液体配方。
然而，由于以下事实而使得把醋氯芬酸制作为用于注射的现成使用溶液的尝试复杂化：在溶液中、尤其当存在某些赋形剂时，醋氯芬酸是不稳定的，并且遇到降解，它可能产生沉淀，从而使注射剂不适合使用。
对这个问题的一种可能的解决方案是提供干可复原醋氯芬酸配方，它在给药之前才与液体赋形剂混合，但是这对于更长周期也不稳定。但是，在许多情况中，特别有利的是提供液体配方、更具体来说是如上所述的现成使用配方。如果可制备醋氯芬酸或者其药学上可接受的盐的液体肠胃外可释放配方、具体来说是现成使用的、在室温下存储稳定的这样一种配方，则产生COX-2居间疾病和障碍的治疗的显著进步。对于特征在于或者伴随着疼痛的这类疾病或障碍、特别是希望迅速开始减轻疼痛的情况(例如在偏头痛和其它形式的剧痛中那样)，情况更是如此。
Lee，Beom-Jin等人的美国申请公开no.20040180961论述生物可利用口服醋氯芬酸剂型的成分和制备方法。成分包含不溶于水的醋氯芬酸、聚合基和表面活性剂。一般认为，根据本发明的口服制备在胃肠道中具有优良的可溶性，由此改进溶解速率、因而改进生物可利用性以及在胃肠道中的迅速散布和溶解属性。另外，当以远远小于传统制剂的数量口服给药时，口服制剂是治疗有效的，因而使肠胃障碍为最小。
G Pasero等人在其论文“风湿性关节炎的治疗中醋氯芬酸和双氯芬酸的功效及安全的多中心双盲对比研究”(Current Medical Research Opinion，(1995)，13，305)中详细论述了醋氯芬酸的有效性，如以下所述：
风湿性关节炎(RA)是关节间隔的慢性发炎疾病，它涉及关节增生和软骨破坏。非类固醇消炎药(NSAID)被认为是RA的首要症状治疗。由于大多数患者需要慢性NSAID治疗，所以重要的是让NSAID除了有效之外还有完全耐受性。实际上，严重胃肠并发症的威胁是长期NSAID治疗的主要关心事项。
醋氯芬酸是NSAID的苯乙酸类的新NSAID(2-[(2，6-二氯苯基)氨基]苯乙酸基乙酸)，它表现为在急性和慢性炎症的若干动物模型中呈现良好的止痛、退热和消炎功效。虽然保持与消炎痛和双氯芬酸相似的药效分布，但是与其它NSAID相比，醋氯芬酸表现为更好的胃耐量。在啮齿类中，醋氯芬酸的急性胃溃疡活性发现为分别比纳普罗森、双氯芬酸或消炎痛小2、4和7倍。实际上，醋氯芬酸的治疗指数据报导比双氯芬酸、临床使用中完善确立的NSAID大四倍。
短期临床研究证明了醋氯芬酸在拔牙和会阴切开术之后减轻疼痛方面以及在风湿性关节炎(RA)和骨关节炎的长期治疗方面的功效。此外，两种研究已经证明，在RA的长期治疗中，在较少退出方面，醋氯芬酸至少与酮洛芬同样有效并且有更好的耐受性。在关节病的某些对比研究中，存在让醋氯芬酸比双氯芬酸或酮洛芬有更好的耐受性的趋势，其中较少患者因胃不耐性而退出。
在RA中的醋氯芬酸和双氯芬酸的这种长期对比研究已经证实，醋氯芬酸的疗效在风湿性关节炎的治疗中比得上双氯芬酸、完善确立的NSAID。在研究中，两种药物均改善疼痛程度，如VAS和里奇指数所示。在基线上这两个变量在醋氯芬酸中显著大于双氯芬酸组中的事实表明，RA疾病在醋氯芬酸组中更为严重，以及这种药物的功效可能略微更大，因为在6个月之后在组之间没有差异。这种可能性由以下事实支持：在改善里奇指数和握力方面，醋氯芬酸倾向于比双氯芬酸更有效。在RA的前3个月研究中，对于里奇指数和晨僵，发现醋氯芬酸远比酮洛芬有效。
采用NSAID的长期治疗的主要缺点是胃肠障碍的风险。与简单止痛相比，NSAID包含引起上胃肠出血的更大风险，但是，该风险取决于剂量，并且在以前遇到出血情况的患者中最高。异丁苯丙酸和双氯芬酸近来表现为最常用的那些NSAID，它们具有引起上胃肠出血的最低风险。因此，具有与这两种药物相当或者比它们更好的胃肠耐受性的任何NSAID对于RA的长期治疗可能是完全接受的。临床前研究证明，醋氯芬酸不仅具有优良的治疗活性，而且还比双氯芬酸、苯基丁氮酮或消炎痛具有更有利的溃疡指数。此外，与酮洛芬的以前比较临床试验的结果表明，虽然在疗效方面相似，但醋氯芬酸表明更好的安全性和耐受性分布。在当前研究中，醋氯芬酸还被患者完全耐受，胃肠不耐性的出现在醋氯芬酸组中(13％)倾向于比双氯芬酸组(17％)中更低。这些发现不仅证实RA中以前的研究的结果证明药物的良好耐受性，它们还支持健康志愿者中的较早发现，从而表明醋氯芬酸在胃肠失血方面倾向于比双氯芬酸更大耐受性。
Gonzalez-Alvaro等人在其论文“醋氯芬酸，新的非类固醇消炎药，减少在人体中性白细胞上的某些粘附分子的表达和功能”(J Rheumatol.1996年4月23(4)：723-9)中论述了醋氯芬酸的作用，如以下所述：
醋氯芬酸引起L选择素表达的极大减少，并且还观察到CD43和ICAM-3表达的中等和轻微减少。相反，通过中性白细胞的其它粘附分子的表达未受影响(CD11a、CD31、CD44)或者略微增加(CD11b)。在非静态条件下执行的细胞粘着检验表明，醋氯芬酸明显减小对于内皮细胞的L选择素相关的中性白细胞粘附。采用抗CD43Mab引起的中性白细胞集合也由醋氯芬酸明显抑制。结论。醋氯芬酸主要在细胞粘附分子的表达上具有比所研究的其它NSAID更快且更有效的作用。这种新的NSAID有效地干预对内皮的中性白细胞粘着，并且这种作用表示在其消炎活性中的附加相干机制。
Grau M.等人在其论文“有效的新非类固醇消炎药剂醋氯芬酸的药效”(Arzneimittelforschung.1991年12月；41(12)：1265-76)中陈述了关于醋氯芬酸，如以下所述：
醋氯芬酸(2-[(2，6-二氯苯基)氨]苯乙酸基乙酸；CAS 89796-99-6)是表现显著消炎、止痛和退热属性的苯乙酸基的一种新的口服有效非类固醇消炎药剂。因此，醋氯芬酸在啮齿动物的急性和慢性炎症的若干模型中具有有效抑制活性，并且在其药效分布中与吲哚美辛和双氯芬酸相似，优于纳普罗森和苯基丁氮酮。另外，发现醋氯芬酸在预防和治疗上对于狗的钠尿酸盐感应的滑膜炎和老鼠的佐药感应的多关节炎具有极高活性。醋氯芬酸对于化学和机械刺激引起的止痛作用差不多等于或略微优于吲哚美辛和双氯芬酸。老鼠的干酵母粉注射感应的发烧还由醋氯芬酸明显抑制。相反，醋氯芬酸的急性胃溃疡活性大约为分别比纳普罗森、双氯芬酸或吲哚美辛小2、4和7倍。由于它的高消炎活性和胃损坏醋氯芬酸的较低可能性，与吲哚美辛、双氯芬酸、纳普罗森和苯基丁氮酮相比，醋氯芬酸呈现最有利的治疗比率。这些数据表明，醋氯芬酸可能是在临床实践中具有大的安全余量的有效消炎和止痛药剂。
Grau M.等人在其论文“作为新非类固醇消炎和止痛药的醋氯芬酸的药理分布”(Agents Actions Supplement 1991)中陈述了关于醋氯芬酸，如以下所述：
醋氯芬酸是在动物实验模型中具有显著消炎、治风湿、止痛和退热活性的一种新苯乙酸衍生物。在保持其效能的同时，醋氯芬酸表明更好的胃耐量，因而提供比其它高活性药剂、如消炎痛和双氯芬酸更高可能的安全性。
Schattenkirchner等人在其论文“比较具有急性下背痛的患者中的醋氯芬酸与双氯芬酸树脂盐酸的功效和耐受性的双盲多中心随机临床试验”(Clinical Rheumatology，2003年5月)中论述了醋氯芬酸，如以下所述：
最后，醋氯芬酸与双氯芬酸树脂盐酸相比的止痛功效的不低下在具有局部无并发症的急性腰骶疼痛的患者中证明。对于从基线的疼痛等级的减小，在统计显著性方面，还存在醋氯芬酸与双氯芬酸树脂盐酸相比的优越性的证明，但是这个差异没有被认为是临床相干的。从临床观点来看，结果还表明醋氯芬酸优于双氯芬酸树酯盐酸的更好安全性和耐受性分布的趋势。
因此，考虑到以上论述，认识到需要开发稳定注射形式的醋氯芬酸和制备相同注射剂的方法以及治疗具有需要采用NSAID进行非常紧急治疗的疾病或障碍的对象的方法，其中的非常紧急治疗通过以注射形式给予醋氯芬酸来提供。
发明内容
因此，下面描述本发明的目的和优点：
本发明的一个目的是以现成使用注射形式提供醋氯芬酸。
本发明的另一个目的是提供一种便于使用并且与干粉醋氯芬酸注射相比稳定更长时间的配方。
本发明的另一个目的是提供醋氯芬酸注射剂，使得在比口服NSAID更短时间中以更少剂量获得血清中的有效治疗浓度。
本发明的又一个目的是提供醋氯芬酸注射剂，使得血清浓度比口服NSAID可以更准确地预测，因为没有涉及药物的肠新陈代谢。
本发明的又一个目的是在不可能给予患者口服剂量时提供醋氯芬酸注射剂。
本发明的另外的目的是提供醋氯芬酸注射剂，从临床观点来看，它与双氯芬酸相比具有更好的安全性和耐受性分布。
本发明的又一个目的是提供醋氯芬酸注射剂，它具有比其它NSAID的一部分更安全、更快且更有效的作用。
本发明的又一个目的是提供醋氯芬酸注射剂，它具有比双氯芬酸、即最接近的NSAID注射剂更小的副作用。
本发明的另一个目的是提供无需在使用之前立即稀释或混合或者复原的NSAID液体肠胃外配方。
本发明的另一个目的是提供在室温下存储稳定的NSAID现成使用的液体肠胃外配方。
本发明的另外的目的是开发用于制备液体肠胃外NSAID配方的过程，它将避免使用昂贵的冻干和/或其它类似制造步骤。
本发明的又一个目的是提供治疗具有需要采用NSAID进行非常紧急治疗的疾病或障碍的对象的方法。
具体实施方式
根据本发明的最优选实施例，本发明提供能够药物应用的非水液体肠胃外醋氯芬酸配方。本发明包括采取以溶剂液体中的增溶和/或溶解形式的非水溶醋氯芬酸盐形式的醋氯芬酸成分，其中的溶剂液体包括：
a.非水增溶剂成分，有效地使醋氯芬酸以及双氯芬酸稳定，它通过把醋氯芬酸转换到其中来形成，非水增溶成分实质上相对于这种转换是不活动的；以及
b.醋氯芬酸盐稳定剂成分，有效地抑制醋氯芬酸游离酸的沉淀。非水增溶剂成分和醋氯芬酸盐稳定剂成分是相同或者不同的。
当醋氯芬酸配方存储在密封容器中、以30℃保存180天的周期时，根据醋氯芬酸游离酸的重量，醋氯芬酸至少构成配方总量的98％。
醋氯芬酸配方或者包括其它一种或多种水杨酸衍生物和非水增溶剂成分，其它非水稳定剂成分实质上是不活动的。
本发明的醋氯芬酸盐包括具有与双氯芬酸相似的消炎止痛属性的苯乙酸衍生物。
在本发明的醋氯芬酸配方中，表示为游离酸的醋氯芬酸以范围从配方的大约1mg/ml至大约400mg/ml、优选地从大约1mg/ml至大约300mg/ml以及更优选地从大约10mg/ml至大约50mg/ml的数量存在。
醋氯芬酸盐稳定剂成分包括用于限制醋氯芬酸配方对氧的有效暴露的限氧剂，其中，限氧剂包括从由丁化羟基茴香醚、没食子酸丙酯和丁基化羟氢甲苯组成的分组中选取的一种或多种抗氧化剂。根据溶剂液体的重量，抗氧化剂的总量处于从大约0.001％至大约5％的范围之内。限氧剂还包括与醋氯芬酸配方接触的惰性气体限制微气氛。
本发明的水杨酸衍生物成分帮助稳定注射剂并改进效率。该成分处于醋氯芬酸的1％至500％、优选地为醋氯芬酸的50％至250％以及更优选地为醋氯芬酸的75％至150％的范围之内。
这个醋氯芬酸配方的非水增溶剂成分从由丙二醇、聚乙二醇和可选乙醇或者其中任何两种或其中全部三种组成的分组中选取。
当丙二醇用于本发明时，根据通过混合非水增溶剂成分和醋氯芬酸盐稳定剂成分所形成的溶剂液体的重量，丙二醇的浓度高于7％。或者，浓度处于大约7％至大约70％的范围之内。
当采用聚乙二醇时，根据溶剂液体的重量，其浓度的范围从大约35％至大约95％，优选地为高于30％。聚乙二醇具有范围从大约200至大约1000、优选地从大约300至大约800的平均分子量。
当采用可选乙醇时，根据溶剂液体的重量，其浓度的范围从大约1％至大约30％。
当苄醇用作防腐剂时，其浓度处于大约0.1％至大约4％的范围之内。
本发明的成分可以适合于肠胃外释放的醋氯芬酸浓度提供而无需给药之前立即混合和/或稀释(即“现成使用”)，但这类成分在以室温和冷藏温度存储时仍然异常稳定。本发明的成分无论是现成使用还是需要在给药之前进行稀释，均可通过消除了对于昂贵且费时的冻干步骤的需要的过程来制备。本发明的其它特征部分是非常明显的，以及部分在下文中提出。
根据本发明的另一个实施例，本发明提供用于制备药物应用的非水液体肠胃外醋氯芬酸配方的过程，该过程包括以下步骤：
(A)以特定顺序组合以及混合：
a.采取非水溶醋氯芬酸盐的形式的醋氯芬酸成分，
b.非水增溶剂成分，有效地使醋氯芬酸以及双氯芬酸稳定，它通过把醋氯芬酸转换到其中来形成，非水增溶剂成分实质上相对于这种转换是不活动的，
c.诸如水杨酸衍生物之类的醋氯芬酸盐稳定剂成分以及包括限氧因数的可选醋氯芬酸盐稳定剂成分，
d.可选乙醇成分，
e.苄醇成分。
(B)在通过混合以上(b)、(c)、(d)和(e)的成分所形成的溶剂液体中增溶和/或溶解醋氯芬酸盐，由此，在把非水液体肠胃外醋氯芬酸配方存储在密封容器、以30℃保存180天的周期时，根据配方中表示为醋氯芬酸游离酸的醋氯芬酸配方的总量的重量，醋氯芬酸构成至少大约98％。
或者，在这个过程中，上述步骤(c)的醋氯芬酸盐稳定剂成分包括从由pH控制剂、抗氧化剂、丙二醇和聚乙二醇组成的分组中选取的一种或多种稳定药剂。非水增溶剂成分和醋氯芬酸盐稳定剂成分的至少一种是丙二醇。根据醋氯芬酸配方的重量，丙二醇的浓度大于7％。
用于这个过程发明的不同成分满足与本发明的最优选实施例的描述中所描述的相同条件。
根据本发明的又一个实施例，提供非水液体肠胃外醋氯芬酸配方的药物有效剂量，其中，醋氯芬酸盐以肠胃外给药的适当浓度存在而无需进一步稀释。剂量的所需数量在从由小瓶以及安瓿、注射器、包装、小袋和自我注射器组成的分组中选取的密封容器中提供。密封容器的内部空间包括由醋氯芬酸配方占据的填充容积以及由惰性气体限制微气氛占据的顶部空间容积，该微气氛主要包括从由惰性气体和氮组成的分组中选取的一种或多种惰性气体，使得填充容积与顶部空间容积的比率不小于1∶1。
当采用氮时，顶部空间容积具有不超过大约5％的氮容积，以便取代顶部空间容积中的氧。
当密封容器优选地为玻璃安瓿时，醋氯芬酸盐以对应于单一单位剂量的数量存在于密封容器中。或者，密封容器中的醋氯芬酸盐的数量对应于1至20个单位剂量。
醋氯芬酸盐优选地为醋氯芬酸钠，它无疑填充在惰性气体层之下。
根据本发明的另一个实施例，本发明提供治疗具有需要采用NSAID进行治疗的疾病或障碍的对象的方法，该方法包括肠胃外给予治疗有效数量的非水液体肠胃外醋氯芬酸配方。
本发明的成分的治疗用途：
本发明的成分在治疗和预防COX-2居间的极为广泛的障碍方面是有效的，其中包括但不限于其特征在于发炎、疼痛和/或发烧的障碍。这类成分作为消炎药剂例如在治疗关节炎方面极为有效，其中带有具有远比传统NSAID的成分更小有害副作用的附加好处。具体来说，通过与传统NSAID的成分进行比较，本发明的成分降低了胃肠毒性和胃肠刺激的可能性，其中包括上胃肠溃疡和出血。
所考虑的成分对于治疗各种关节炎障碍是有效的，其中包括但不限于风湿性关节炎、脊柱关节疾患particularly ankylating spondalosis、骨关节炎、系统性红斑狼疮和幼年关节炎。
这类成分在治疗由哮喘、支气管炎、经痛、早产、腱炎、粘液囊炎、过敏神经炎、巨细胞病毒感染、包括HIV感应细胞凋亡在内的细胞凋亡、腰痛、诸如牛皮癣、湿疹、痤疮、烧伤、皮炎和包括晒伤在内的紫外线损伤之类的皮肤相关疾病以及包括诸如白内障手术或屈光手术之类的眼科手术之后的术后发炎所引起的疼痛和发炎方面是有效的。
这类成分在治疗诸如偏头痛、动脉外膜炎、甲状腺炎、再生障碍性贫血、霍奇金氏病、硬皮病、风湿热、1型糖尿病、包括重症肌无力在内的肌神经接点疾病、包括多发性硬化在内的白质疾病、结节病、肾病综合症、白塞综合症、多肌炎、齿龈炎、肾炎、超敏性、包括脑水肿、心肌缺血等在内的损伤之后出现的肿胀的这类疾病的疼痛和发炎中是有效的。
这类成分在治疗由以下各项引起的疼痛和发炎中是有效的：眼部障碍，非限制性地包括诸如眼内炎、巩膜外层炎、视网膜炎、iriditis、睫状体炎、脉络膜炎、角膜炎、结膜炎和睑炎之类的炎症障碍，例如视网膜脉络膜炎、虹膜睫状体炎、虹膜睫状体脉络膜炎(又称作葡萄膜炎)、角膜结膜炎、睑结膜炎等的眼睛的一个以上部位的炎症障碍；其它COX-2居间的视网膜病；眼睛畏光；眼睛的任何组织的剧烈损伤，包括手术后损伤，例如在白内障或角膜移植手术之后；手术后眼部发炎；手术进行中瞳孔缩小；眼睛、例如视网膜新血管化，包括手术或感染之后的；黄斑变性；囊样黄斑水肿；晶状体后纤维素增生；新生血管性青光眼；以及眼部疼痛。
这类成分在治疗由例如与病毒感染和囊肿性纤维化关联的肺部发炎以及在例如与骨质疏松症关联的骨吸收中引起的疼痛中是有效的。
这类成分对于治疗诸如包括阿尔茨海默病、神经变性以及产生于中风、局部缺血和损伤的中枢神经系统损坏在内的皮质痴呆之类的某些中枢神经系统障碍引起的疼痛和发炎是有效的。当前上下文中的术语“治疗”包括痴呆的部分或全部抑制，其中包括阿尔茨海默病、血管性痴呆、多梗塞痴呆、早老年性痴呆、酒毒性痴呆和老年性痴呆。
这类成分在治疗过敏性鼻炎、呼吸窘迫综合症、内毒素休克综合症和肝病引起的疼痛和发炎中是有效的。
这类成分在治疗非限制性地包括术后疼痛、牙痛、肌肉疼痛和产生于癌症的疼痛在内的疼痛中是有效的。例如，这类成分对于减轻各种疾病中的疼痛、发烧和发炎是有效的，其中包括风湿热、流行性感冒和包括感冒的其它病毒感染、下背和颈痛、痛经、头痛、牙痛、扭伤和过度疲劳、肌炎、神经痛、滑膜炎、包括风湿性关节炎的关节炎，关节变性病(骨关节炎)、痛风和关节强硬性脊椎炎、粘液囊炎、bums和手术及牙处置。
这类成分对于治疗和预防炎症相关心血管障碍、包括血管病、冠心病、动脉瘤、血管排斥、动脉硬化、包括心脏移植动脉硬化症在内的动脉硬化症、心肌梗塞、栓塞、中风、包括静脉血栓在内的血栓症、包括不稳定型心绞痛在内的心绞痛、冠状斑块炎症、包括衣原体诱发炎症在内的细菌诱发炎症、病毒诱发炎症以及与例如包括冠状动脉搭桥手术在内的血管移植之类的手术程序、包括血管成形术、支架置入、动脉内膜切除术在内的血管再生程序或者涉及动脉、血管和毛细管的其它扩散程序关联的炎症是有效的。
这类成分在治疗对象的例如抑制肿瘤血管形成的血管形成相关障碍引起的疼痛和炎症中是有效的。这类成分在治疗下列各项中是有效的：瘤形成，包括转移瘤；眼科疾病，例如角膜移植片排斥、眼部新血管化、视网膜新血管化，包括损伤或感染、糖尿病视网膜病变、黄斑变性、晶状体后纤维素增生和新生血管性青光眼之后的新血管化；溃疡疾病，例如胃溃疡；病理但良性的疾病，例如血管瘤，包括幼儿血管瘤、骨的鼻咽和无血管坏死的血管纤维瘤；以及女性生殖系统的障碍，例如子宫内膜异位。
这类成分在预防和治疗下列各项引起的疼痛和炎症中是有效的：良性瘤和恶性瘤和瘤形成，包括癌症，例如直肠癌、脑癌、骨癌，上皮细胞衍生瘤形成(上皮癌)，例如基底细胞癌、腺癌、胃肠癌、如唇癌、嘴癌、食管癌、小肠癌、胃癌、结肠癌、肝癌、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌、宫颈癌、肺癌、乳癌、皮肤癌，例如扁平细胞和基细胞癌、前列腺癌、肾细胞癌以及影响整个身体上的上皮细胞的其它已知癌症。本发明的成分被认为对其极为有效的瘤形成是胃肠癌、Barrett食管、肝癌、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、宫颈癌、肺癌、乳癌和皮肤癌。这类成分还可用来治疗伴随放射疗法发生的纤维症。这类成分可用来治疗具有包括带家族腺瘤息肉病(FAP)在内的腺瘤性息肉的对象。另外，这类成分可用于防止息肉在处于FAP风险的对象中形成。
这类成分通过抑制可收缩前列腺素类的合成来抑制前列腺素类诱发平滑肌收缩，因而可在治疗由痛经、早产、哮喘和cosinophil相关障碍引起的疼痛中有用。它们还可用于减少特别是绝经后的妇女中的骨质疏松(即骨质疏松症的治疗)以及用于治疗青光眼引起的疼痛。
本发明的成分的优选用途是用于治疗风湿性关节炎和骨关节炎，一般用于疼痛管理(特别是口腔手术后疼痛、普通手术后疼痛、矫形手术后疼痛以及骨关节炎的急性红肿)，用于预防和治疗头痛。
除了可用于人体治疗之外，本发明的成分还用于宠物、外来动物、家畜等、特别是哺乳动物的兽医治疗。更具体来说，本发明的成分用于治疗马、狗和猫中的COX-2居间障碍。
本发明还针对治疗需要采用COX-2抑制药物进行治疗的疾病或障碍的治疗方法，该方法包括本发明的成分对需要的对象进行肠胃外给药。预防、减轻或改善疾病或障碍的给药方案优选地对应于每日一次、每日两次治疗，但是可根据各种因素进行修改。它们包括对象的类型、年龄、重量、性别、饮食和医疗条件以及障碍的性质和严重性。因此，实际采用的给药方案可能广泛变化，因而可从本文阐述的优选给药方案中推导。
初始治疗可采用本文所述的给药方案开始。治疗一般根据需要在数周或者数月或数年的周期继续进行，直到疾病或障碍得到控制或消除。可通过本领域众所周知的方法的任一种常规监测经受采用本发明的成分的治疗的对象，以便确定治疗的有效性。
来自这种监测的数据的连续分析允许在治疗期间修改治疗方案，使得在任何时间点上给予最佳有效剂量，并且使得可确定治疗的持续时间。这样，治疗方案和给药安排可在治疗过程中合理修改，使得给予呈现满意功效的最低数量的成分，并且使得给药仅在成功治疗疾病或障碍所需时才连续进行。本文中的术语“肠胃外给药”包含通过与经由胃肠道、例如进入或透过对象的皮肤不同的方式注射成分，并且包括肌肉给药。用于药物的肠胃外注射的任何已知的装置可用来实现这种给药。
本文中的术语“有效剂量”表示被认为对于医疗目的(例如预防疾病或治疗)是有效的并且将根据许多因素改变的剂量。这类非限制性因素包括给药的路线和频率以及医疗目的。
本文中的术语“单位”剂量表示适合在单个给药事件中释放的醋氯芬酸的数量。
因此，根据本发明的一个实施例，提供一种方法，用于治疗人类对象中的COX-2居间障碍，其中包括如本文所述的以等于双氯芬酸的治疗有效剂量的醋氯芬酸剂量向对象肠胃外给予成分。
优选地，以大约1mg至大约300mg的日常剂量给予醋氯芬酸盐。更优选的每日剂量为大约10mg至大约250mg，更优选地为大约30mg至大约200mg，以及更优选地为大约50mg至大约150mg，例如大约100mg或者大约150mg醋氯芬酸。
本成分可用于采用镇静和其它止痛的组合治疗，包括麻醉性止痛剂、Mu受体拮抗剂、Kappa受体拮抗剂、非麻醉性(即不致瘾)拮抗剂、一元胺摄取抑制剂、腺苷调节剂、大麻酯衍生物、P物质拮抗剂、具有剂量调节的neurokiin-1受体拮抗剂。
优选的组合疗法包括采用具有从下列各项中选取的一种或多种化合物的本发明的成分：阿西美辛，ξacetamidocaproic酸，醋胺酚，醋氨沙罗，退热冰，acetylsalicylsalicylic酸，S-adenosyhnethionine，阿氯芬酸，阿芬太尼，烯丙罗定，阿明洛芬，阿洛泼林，阿法罗定，铝bis(acetylsalicylate)，氨基苯酰基苯乙酸，氨基chlorthenoxazin，3-氨基-4-羟基丁酸，2-氨基-4-皮考啉，aminopropylon，氨基比林，阿米曲林，水杨酸铵，ampiroxicam，amtolmetin guacil，阿尼利定，安替比林，安替比林水杨酸盐，安拉非宁，apazone，阿斯匹林，balsalazide，苄达酸，benorylate，苯恶洛芬，benzpiperylon，苄达明，benzylmnorphine，黄连素，bermoprofen，苯腈米特，α红没药醇，bromfenac，p-N乙酰溴苯胺，5-bromosalicylic酸乙酸盐，bromosaligenin，布西丁，布氯酸，布可隆，丁苯羟酸，bumadizon，丁丙诺啡，布他西丁，butibufen，布托啡诺，钙乙酰水杨酸盐，氨甲酰氮草，carbiphene，carbiphene，卡沙仑，氯代丁醇，chlorthenoxzazin，胆碱水杨酸盐，辛可芬，桂美辛，西拉马多，环氯茚酸，氯美辛，氯尼他秦，氯尼克辛，clopirac，丁香，可待因，可待因甲基溴，可待因磷酸盐，可待因硫酸盐，克罗丙胺，crotethamide，desomorphine，dexoxadrol，dextromoramide，dezocine，地恩丙胺，双氯芬酸，双苯米唑，联苯吡胺，双氟尼酸，双氢可待因，二氢可待因酮烯醇乙酸盐，双氢吗啡，二羟铝乙酰水杨酸，地美沙多，美沙醇，二甲噻丁，吗苯丁酯，地匹哌酮，地匹乙酯，eptazocine，etanercept，etersalate，乙柳酰胺，依索庚嗪，ethoxazene，ethylmethythlambutene，ethylmorphine，乙妥多来，依托非那酯，依托尼秦，丁子香酚，联苯乙酸，芬布芬，芬克洛酸，芬多沙，非诺洛芬，芬太奴，芬替酸，fepradinol，非泼拉酮，氟喹氨苯酯，氟灭酸，氟诺洛芬，氟苯乙砜，氟吡汀，氟丙喹宗，氟比洛芬，fosfosal，龙胆酸，格拉非宁，葡美辛，水杨酸乙二醇酯，愈创烯，氢可酮，hydromorphone，羟哌替啶，ibufenac，异丁苯丙酸，异丁普生，咪唑水杨酸盐，消炎痛，吲哚洛芬，infliximab，白介素-10，三苯唑酸，isoladol，异美沙酮，异尼克辛，伊索克酸，伊索昔康，凯托米酮，酮洛芬，ketorolac，p-lactophenetide，lefetamine，利富吩，lexipafant，洛芬太尼，lonazolac，lomoxicam，loxoprofen，赖氨酸乙酰水杨酸，镁乙酰水杨酸，甲氯灭酸，甲灭酸，甲基哌啶，meptazinol，mesalamine，美他佐辛，美沙酮，methotrimeprazine，甲嗪酸，metofoline，麦托朋，莫非保松，mofezolac，吗拉宗，吗啡，nabumetone，纳布啡，1-萘基水杨酸盐，纳普罗森，纳可蓝，奈福泮，尼可吗啡，尼芬那宗，尼氟灭酸，尼美舒利，5’-硝-2’-propoxyacetanilide，去甲左啡醇，去甲美沙酮，去甲吗啡，诺匹哌酮，olsalazine，鸦片，奥沙西罗，oxametacine，oxaprozim，羟可酮，羟吗啡酮，羟基保泰松，阿片全碱，paranyline，帕沙米特，戊唑辛，哌立索唑，乙酰对氨苯乙醚，苯哌利定，非诺吡酮，苯基乙酰水杨酸，苯基丁氮酮，水杨酸苯酯，phenyramidol，吡酮洛芬，匹米诺定，哌保松，哌立酮，吡拉唑酸，哌腈米特，吡罗昔康，吡洛芬，普拉洛芬，proglumetacin，普罗庚嗪，二甲哌替啶，propacetamol，哌丙吡胺，丙氧芬，异丙安替比林，普罗喹宗，丙替嗪酸，ramifenazone，remifentanil，利马唑甲硫酸盐，salacetamnide，水扬酸，水杨酰胺，水杨酰胺o-乙酸，salicylsulfuric酸，双水杨酯，沙维林，simetride，水杨酸钠，舒芬太尼，sulfasalazine，舒林酸，过氧化物歧化酶，舒洛芬，琥保松，他尼氟酯，tenidap，替诺昔康，特罗氨酯，特船君，thiazolinobutazone，噻洛芬酸，噻拉米特，替利定，替诺立定，托灭酸，托美汀，曲马多，tropesin，维米醇，xenbucin，ximoprofen，zaltoprofen，ziconotide和佐美酸(参见Merck Index，第13版(2001年)，治疗类别和生物活性指数，其中列示标记为“止痛”、“消炎”和“退热”)。
根据本发明的以上详细描述，本领域的技术人员非常清楚，本发明基本上包括以下各项：
1.非水液体肠胃外醋氯芬酸配方，能够进行药物应用，包括采取以溶剂液体中的增溶和/或溶解形式的非水溶醋氯芬酸盐形式的醋氯芬酸成分，其中，所述溶剂液体包括：
a)非水增溶剂成分，有效地使醋氯芬酸以及双氯芬酸稳定，它通过把醋氯芬酸转换到其中来形成，所述非水增溶剂成分实质上相对于所述转换是不活动的；以及
b)醋氯芬酸盐稳定剂成分，有效地抑制醋氯芬酸游离酸的沉淀。
2.如条款1所述的醋氯芬酸配方，其特征在于，所述配方存储在密封容器中、以30℃保存180天的周期时，表示为醋氯芬酸游离酸的醋氯芬酸构成所述配方的总量的至少大约98％。
3.如条款1所述的醋氯芬酸配方，其特征在于，所述非水增溶剂成分和所述醋氯芬酸盐稳定剂成分是相同或者不同的。
4.如条款1所述的醋氯芬酸配方，其特征在于，所述配方还包括一种或多种水杨酸衍生物作为稳定剂成分以及饮食限氧剂的其它可选醋氯芬酸盐稳定剂成分。
5.如条款1所述的醋氯芬酸配方，其特征在于，所述配方还包括其它一种或多种非水增溶剂成分，它们有效地使所述醋氯芬酸以及所述双氯芬酸稳定，它通过把所述醋氯芬酸转换到其中来形成，所述其它非水增溶剂成分实质上相对于所述转换是不活动的。
6.如条款1所述的醋氯芬酸配方，其特征在于，所述醋氯芬酸盐包括具有与所述双氯芬酸相似的消炎止痛属性的苯乙酸衍生物。
7.如条款1所述的醋氯芬酸配方，其特征在于，表示为游离酸的所述醋氯芬酸以范围从所述配方的大约1mg/ml至大约400mg/ml、优选地从大约1mg/ml至大约300mg/ml以及更优选地从大约10mg/ml至大约50mg/ml的数量存在。
8.如条款1至5中的任一项所述的醋氯芬酸配方，其特征在于，所述非水增溶剂成分从由聚乙二醇、聚乙二醇和可选乙醇组成的分组中选取。
9.如条款1至5中的任一项所述的醋氯芬酸配方，其特征在于，所述非水增溶剂成分从由丙二醇和可选乙醇组成的分组中选取。
10.如条款1至5中的任一项所述的醋氯芬酸配方，其特征在于，所述非水增溶剂成分从由丙二醇和聚乙二醇组成的分组中选取。
11.如权利要求1至5中的任一项所述的醋氯芬酸配方，其特征在于，苄醇用作防腐剂。
12.如条款8和10中的任一项所述的醋氯芬酸配方，其特征在于，根据通过混合所述非水增溶剂成分和所述醋氯芬酸盐稳定剂成分所形成的、如权利要求1所述的溶剂液体的重量，所述丙二醇的浓度高于7％。
13.如条款8和10中的任一项所述的醋氯芬酸配方，其特征在于，根据通过混合所述非水增溶剂成分和所述醋氯芬酸盐稳定剂成分所形成的、如权利要求1所述的溶剂液体的重量，所述丙二醇的浓度属于从大约7％至大约70％的范围。
14.如条款8、9和10中的任一项所述的醋氯芬酸配方，其特征在于，根据通过混合所述非水增溶剂成分和所述醋氯芬酸盐稳定剂成分所形成的、如权利要求1所述的溶剂液体的重量，所述聚乙二醇的浓度属于从大约35％至大约95％的范围，优选地高于30％，以及所述聚乙二醇具有范围从大约200至大约1000、以及优选地范围从大约300至800的平均分子量。
15.如条款11所述的醋氯芬酸配方，其特征在于，根据如条款1所述的溶剂液体的重量，所述苄醇的浓度属于从大约0.1％至大约4％的范围。
16.如条款4所述的醋氯芬酸配方，其特征在于，根据如条款1所述的醋氯芬酸盐的重量，所述水杨酸衍生物的浓度属于从大约1％至大约500％、优选地从大约50％至大约250％以及更优选地从大约75％至大约150％的范围。
17.如条款8和9中的任一项所述的醋氯芬酸配方，其特征在于，根据通过混合所述非水增溶剂成分和所述醋氯芬酸盐稳定器成分所形成的、如权利要求1所述的溶剂液体的重量，所述可选乙醇的浓度属于从大约1％至大约30％的范围。
18.如条款1、3和4中的任一项所述的醋氯芬酸配方，其特征在于，所述醋氯芬酸盐稳定剂成分包括用于限制所述醋氯芬酸配方对氧的有效暴露的限氧剂，所述限氧剂包括从由丁化羟基茴香醚、没食子酸丙酯和丁基化hydroxytoluence组成的分组中选取的一种或多种抗氧化剂，根据所述溶剂液体的重量，所述抗氧化剂的总量属于从大约0.001％至大约5％的范围。
19.如条款1所述的醋氯芬酸配方，其特征在于，其药物有效剂量包括无需进一步稀释而用于肠胃外给药的适当浓度的所述醋氯芬酸盐。
20.如条款19所述的醋氯芬酸配方，其特征在于，所有有效剂量的所需数量在从由小瓶以及安瓿、注射器、包装、小袋和自我注射器组成的分组中选取的密封容器中提供。
21.如条款20所述的醋氯芬酸配方，其特征在于，所述密封容器的内部空间包括由所述醋氯芬酸配方占据的填充容积以及由惰性气体限制微气氛占据的顶部空间容积，所述微气氛主要包括从由惰性气体和氮组成的分组中选取的一种或多种惰性气体，使得所述填充容积与所述顶部空间容积的比率不小于1∶1。
22.如权利要求21所述的醋氯芬酸配方，其特征在于，所述顶部空间容积中的所述惰性气体氮具有不超过大约5％的氮容积，以便取代所述顶部空间容积中的氧。
23.如条款19所述的醋氯芬酸配方，其特征在于，所述醋氯芬酸盐以对应于单个单位剂量的数量存在，如条款20和21的任一项所述的密封容器优选地为玻璃安瓿。
24.如条款19所述的醋氯芬酸配方，其特征在于，所述醋氯芬酸盐以对应于单个1至20单位剂量的任一个的数量存在。
25.如条款19所述的醋氯芬酸配方，其特征在于，所述醋氯芬酸盐为醋氯芬酸钠，它无疑填充在惰性气体层之下。
26.用于制备药物应用的非水液体肠胃外醋氯芬酸配方的过程，所述过程包括以下步骤：
(A)以特定顺序组合以及混合：
(a)采取非水溶醋氯芬酸盐的形式的醋氯芬酸成分，
(b)非水增溶剂成分，有效地使醋氯芬酸以及双氯芬酸稳定，它通过把醋氯芬酸转换到其中来形成，所述非水增溶剂成分实质上相对于所述转换是不活动的，
(c)诸如水杨酸衍生物之类的醋氯芬酸盐稳定剂成分以及包括限氧因数的可选醋氯芬酸盐稳定剂成分，
(d)可选乙醇成分，以及
(e)苄醇成分，
(B)在通过混合步骤(A)的(b)、(c)、(d)和(e)的成分所形成的溶剂液体中增溶和/或溶解醋氯芬酸盐，由此，在把所述非水液体肠胃外醋氯芬酸配方存储在密封容器、以30℃保存180天的周期时，根据所述配方中表示为所述醋氯芬酸游离酸的所述醋氯芬酸配方的重量，所述醋氯芬酸构成至少大约98％。
27.如条款26所述的过程，其特征在于，步骤(A)的步骤(c)的所述醋氯芬酸盐稳定剂成分包括从由pH控制剂、抗氧化剂、丙二醇和聚乙二醇组成的分组中选取的一种或多种稳定药剂。
28.如条款26所述的过程，其特征在于，所述非水增溶剂成分和所述醋氯芬酸盐稳定剂成分的至少一种是聚乙二醇。
29.如条款27所述的过程，其特征在于，根据所述配方的重量，所述丙二醇的浓度大于7％。
30.治疗具有需要采用NSAID进行治疗的疾病或障碍的对象的方法，所述方法包括肠胃外给予如条款1所述的治疗有效数量的所述非水液体肠胃外醋氯芬酸配方。
31.如条款30所述的方法，其特征在于，所述障碍是COX-2居间的，以及所述治疗有效数量是大约每日1mg至大约每日300mg、优选地为每日大约10mg至每日大约250mg、更优选地为每日大约30mg至每日大约200mg、更优选地为每日大约50mg至每日大约150mg的每日剂量。
虽然以上描述包含许多具体细节，但它们不应当被理解为限制本发明的范围，而只是作为对其优选实施例的阐述。其它许多变更是可行的。因此，本发明的范围应当不是由所述实施例来确定，耐量由所附权利要求书及其合法等效物来确定。
权利要求书
(按照条约第19条的修改)
1.非水液体肠胃外醋氯芬酸配方，能够进行药物应用，包括采取以溶剂液体中的增溶和/或溶解形式的非水溶醋氯芬酸盐形式的醋氯芬酸成分，其中，所述溶剂液体包括：
a)非水增溶剂成分，有效地使醋氯芬酸以及双氯芬酸稳定，它通过把醋氯芬酸转换到其中来形成，所述非水增溶剂成分实质上相对于所述转换是不活动的；以及
b)醋氯芬酸盐稳定剂成分，有效地抑制醋氯芬酸游离酸的沉淀。
2.如权利要求1所述的醋氯芬酸配方，其特征在于，所述配方存储在密封容器中、以30℃保存180天的周期时，表示为醋氯芬酸游离酸的醋氯芬酸构成所述配方的总量的至少大约98％。
3.如权利要求1所述的醋氯芬酸配方，其特征在于，所述非水增溶剂成分和所述醋氯芬酸盐稳定剂成分是相同或者不同的。
4.如权利要求1所述的醋氯芬酸配方，其特征在于，所述配方还包括一种或多种水杨酸衍生物作为稳定剂成分以及饮食限氧剂的其它可选醋氯芬酸盐稳定剂成分。
5.如权利要求1所述的醋氯芬酸配方，其特征在于，所述配方还包括其它一种或多种非水增溶剂成分，它们有效地使所述醋氯芬酸以及所述双氯芬酸稳定，它通过把所述醋氯芬酸转换到其中来形成，所述其它非水增溶剂成分实质上相对于所述转换是不活动的。
6.如权利要求1所述的醋氯芬酸配方，其特征在于，所述醋氯芬酸盐包括具有与所述双氯芬酸相似的消炎止痛属性的苯乙酸衍生物。
7.如权利要求1所述的醋氯芬酸配方，其特征在于，表示为游离酸的所述醋氯芬酸以范围从所述配方的大约1mg/ml至大约400mg/ml、优选地从大约1mg/ml至大约300mg/ml以及更优选地从大约10mg/ml至大约50mg/ml的数量存在。
8.如权利要求1至5中的任一项所述的醋氯芬酸配方，其特征在于，所述非水增溶剂成分从由丙二醇、聚乙二醇和可选乙醇组成的分组中选取。
9.如权利要求1至5中的任一项所述的醋氯芬酸配方，其特征在于，所述非水增溶剂成分从由聚乙二醇和可选乙醇组成的分组中选取。
10.如权利要求1至5中的任一项所述的醋氯芬酸配方，其特征在于，所述非水增溶剂成分从由丙二醇和聚乙二醇组成的分组中选取。
11.如权利要求1至5中的任一项所述的醋氯芬酸配方，其特征在于，苄醇用作防腐剂。
12.如权利要求8和10中的任一项所述的醋氯芬酸配方，其特征在于，根据通过混合所述非水增溶剂成分和所述醋氯芬酸盐稳定剂成分所形成的、如权利要求1所述的溶剂液体的重量，所述丙二醇的浓度高于7％。
13.如权利要求8和10中的任一项所述的醋氯芬酸配方，其特征在于，根据如权利要求1所述的溶剂液体的重量，所述丙二醇的浓度属于从大约7％至大约70％的范围。
14.如权利要求8、9和10中的任一项所述的醋氯芬酸配方，其特征在于，根据通过混合所述非水增溶剂成分和所述醋氯芬酸盐稳定剂成分所形成的、如权利要求1所述的溶剂液体的重量，所述聚乙二醇的浓度属于从大约35％至大约95％的范围，优选地高于30％，以及所述聚乙二醇具有范围从大约200至大约1000、以及优选地范围从大约300至800的平均分子量。
15.如权利要求11所述的醋氯芬酸配方，其特征在于，根据如权利要求1所述的溶剂液体的重量，所述苄醇的浓度属于从大约0.1％至大约4％的范围。
16.如权利要求4所述的醋氯芬酸配方，其特征在于，根据如权利要求1所述的醋氯芬酸盐的重量，所述水杨酸衍生物的浓度属于从大约1％至大约500％、优选地从大约50％至大约250％以及更优选地从大约75％至大约150％的范围。
17.如权利要求8和9中的任一项所述的醋氯芬酸配方，其特征在于，根据通过混合所述非水增溶剂成分和所述醋氯芬酸盐稳定器成分所形成的、如权利要求1所述的溶剂液体的重量，所述可选乙醇的浓度属于从大约1％至大约30％的范围。
18.如权利要求1、3和4中的任一项所述的醋氯芬酸配方，其特征在于，所述醋氯芬酸盐稳定剂成分包括用于限制所述醋氯芬酸配方对氧的有效暴露的限氧剂，所述限氧剂包括从由丁化羟基茴香醚、没食子酸丙酯和丁基化hydroxytoluence组成的分组中选取的一种或多种抗氧化剂，根据所述溶剂液体的重量，所述抗氧化剂的总量属于从大约0.001％至大约5％的范围。
19.如权利要求1所述的醋氯芬酸配方，其特征在于，其药物有效剂量包括无需进一步稀释而用于肠胃外给药的适当浓度的所述醋氯芬酸盐。
20.如权利要求19所述的醋氯芬酸配方，其特征在于，所有有效剂量的所需数量在从由小瓶以及安瓿、注射器、包装、小袋和自我注射器组成的分组中选取的密封容器中提供。
21.如权利要求20所述的醋氯芬酸配方，其特征在于，所述密封容器的内部空间包括由所述醋氯芬酸配方占据的填充容积以及由惰性气体限制微气氛占据的顶部空间容积，所述微气氛主要包括从由惰性气体和氮组成的分组中选取的一种或多种惰性气体，使得所述填充容积与所述顶部空间容积的比率不小于1∶1。
22.如权利要求21所述的醋氯芬酸配方，其特征在于，所述顶部空间容积中的所述惰性气体氮具有不超过大约5％的氮容积，以便取代所述顶部空间容积中的氧。
23.如权利要求19所述的醋氯芬酸配方，其特征在于，所述醋氯芬酸盐以对应于单个单位剂量的数量存在，如权利要求20和21的任一项所述的密封容器优选地为玻璃安瓿。
24.如权利要求19所述的醋氯芬酸配方，其特征在于，所述醋氯芬酸盐以对应于单个1至20单位剂量的任一个的数量存在。
25.如权利要求19所述的醋氯芬酸配方，其特征在于，所述醋氯芬酸盐为醋氯芬酸钠，它无疑填充在惰性气体层之下。
26.用于制备药物应用的非水液体肠胃外醋氯芬酸配方的过程，所述过程包括以下步骤：
(A)以特定顺序组合以及混合：
(a)采取非水溶醋氯芬酸盐的形式的醋氯芬酸成分，
(b)非水增溶剂成分，有效地使醋氯芬酸以及双氯芬酸稳定，它通过把醋氯芬酸转换到其中来形成，所述非水增溶剂成分实质上相对于所述转换是不活动的，
(c)诸如水杨酸衍生物之类的醋氯芬酸盐稳定剂成分以及包括限氧因数的可选醋氯芬酸盐稳定剂成分，
(d)可选乙醇成分，以及
(e)苄醇成分，
(B)在通过混合步骤(A)的(b)、(c)、(d)和(e)的成分所形成的溶剂液体中增溶和/或溶解醋氯芬酸盐，由此，在把所述非水液体肠胃外醋氯芬酸配方存储在密封容器、以30℃保存180天的周期时，根据所述配方中表示为所述醋氯芬酸游离酸的所述醋氯芬酸配方的重量，所述醋氯芬酸构成至少大约98％。
27.如权利要求26所述的过程，其特征在于，步骤(A)的步骤(c)的所述醋氯芬酸盐稳定剂成分包括从由pH控制剂、抗氧化剂、丙二醇和聚乙二醇组成的分组中选取的一种或多种稳定药剂。
28.如权利要求26所述的过程，其特征在于，所述非水增溶剂成分和所述醋氯芬酸盐稳定剂成分的至少一种是聚乙二醇。
29.如权利要求27所述的过程，其特征在于，根据所述配方的重量，所述丙二醇的浓度大于7％。
30.治疗具有需要采用NSAID进行治疗的疾病或障碍的对象的方法，所述方法包括肠胃外给予如权利要求1所述的治疗有效数量的所述非水液体肠胃外醋氯芬酸配方。
31.如权利要求30所述的方法，其特征在于，所述障碍是COX-2居间的，以及所述治疗有效数量是大约每日1mg至大约每日300mg、优选地为每日大约10mg至每日大约250mg、更优选地为每日大约30mg至每日大约200mg，更优选地为每日大约50mg至每日大约150mg的每日剂量。
32.非水液体肠胃外醋氯芬酸配方，能够进行药物应用，实质上如本文所述及所示那样。
33.用于制备用于药物应用的非水液体肠胃外醋氯芬酸配方的过程，实质上如本文所述及所示那样。
34.治疗具有需要采用NSAID进行治疗的疾病或障碍的对象的方法，如本文所述及所示那样。